乙型肝炎相關(guān)性肝癌風(fēng)險預(yù)測模型

黃夕夏 顧而立 王虹

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·綜 述·

乙型肝炎相關(guān)性肝癌風(fēng)險預(yù)測模型

黃夕夏 顧而立 王虹

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]。有53%的肝細(xì)胞癌患者與乙型肝炎病毒感染有密切關(guān)系[2]。晚期HCC的預(yù)后通常較差，所以早期檢測HCC具有重要意義。對HCC發(fā)生率高的人群進(jìn)行監(jiān)測可使得病人可在早期階段進(jìn)行更優(yōu)化的治療，如射頻消融、肝切除、栓塞、移植等，有利于改善患者的預(yù)后[3]。在以往研究發(fā)現(xiàn)許多HBV感染發(fā)展成HCC的高危因素，包括：高齡，男性，肝硬化，糖尿病，肥胖，血清ALT升高，HBeAg陽性、高HBV DNA水平、基因C型和病毒突變等[4]。學(xué)者利用這些高危因素進(jìn)行多因素整合建立模型用于預(yù)測HCC的發(fā)生。一方面有利于提高肝細(xì)胞癌的早期診斷，另一方面，針對高危人群進(jìn)行監(jiān)測，有利于降低成本效益，促進(jìn)醫(yī)療資源的合理分配。本文現(xiàn)就已開發(fā)的預(yù)測模型的建立方法并簡要分析各項指標(biāo)加入模型的利弊作如下綜述。

一、乙型肝炎相關(guān)性肝癌預(yù)測模型

(一)IPM風(fēng)險指數(shù)模型 Han等[3]構(gòu)建的這個數(shù)學(xué)模型,是通過對4 339例慢性肝病患者進(jìn)行長達(dá)9年的隨訪完成的?；颊甙ǜ斡不⒉《拘愿窝?、酒精性肝炎等，其中肝硬化503例，乙型肝炎1 354例，丙型肝炎208例。計算公式：Risk index(RI)=,A=-0.62543+(1.7219*肝硬化)+(1.3145*年齡>40歲)+(1.2631*HCV感染)+(0.8257*AFP>20 ng/mL)+(0.7754*HBV感染)+(0.7339*慢性肝炎)+(0.5840*嗜酒)+(0.3*男性)+(0.2830*ALT>40 IU/L)+(0.221*未明確的飲酒史)，HCC發(fā)生風(fēng)險P=RI/(RI+1)。并根據(jù)風(fēng)險不同分為三組，HCC發(fā)生風(fēng)險<5%低危組、5%～15%中危組、>15%高危組。另用一個833例慢性肝病的隊列，對公式進(jìn)行驗證。當(dāng)隨訪進(jìn)行到第36個月時，共44例患者發(fā)生HCC，其中低危組324例中，2例發(fā)生HCC(占該組患者的0.62%)。中危組413例中，20例發(fā)生HCC(占該組患者的4.8%)。高危組96例中，29例發(fā)生HCC(占該組患者的22.9%)。發(fā)生HCC的患者中，有65.9%在早期階段診斷(<3 cm)，這意味著這個篩查模型有利于患者早期診斷并由此得以接受更好的治療，一定程度上改善預(yù)后。該模型是最早建立的HCC預(yù)測模型，通過計算可直接得出HCC發(fā)生概率，較為直觀?？紤]的危險因素雖然全面，但是缺乏針對性，更適用于一般人群HCC發(fā)病的預(yù)測。

(二)GAG-HCC 這個模型的建立來自于香港的一項研究[5]，選取820例慢性乙型肝炎的患者進(jìn)行分析。該研究考慮了人口學(xué)、病毒學(xué)特征及CHB疾病因素，從中選取5個重要的獨立因素加權(quán)相加。構(gòu)建出GAG-HCC模型，是"Guide with Age,Gender,HBV DNA,core promoter mutations and cirrhosis"的簡稱。初始公式為F0=16*性別(男性=1，女性=0)+年齡(歲)+3*HBV DNA水平(log10拷貝/mL)+19*核心啟動子突變(突變=1，野生型=0)+30*肝硬化(有=1，無=0)。通過5～10年的隊列研究的數(shù)據(jù)，獲得5年預(yù)測和10年預(yù)測的受試者工作曲線下面積(AUROC)可高達(dá)0.88 (95%CI0.82～0.93) 和0.89 (95%CI0.85～0.93)。但考慮到核心啟動子突變在常規(guī)檢查中難以實現(xiàn)，所以修改出另外一個公式。F1=14*性別(男性=1，女性=0)+年齡(歲)+3*HBV DNA水平(log10拷貝/mL)+33*肝硬化(有=1，無=0)。對于5年預(yù)測和10年預(yù)測，AUROC亦可達(dá)到0.87 (95%CI0.82～0.93) 和 0.88 (95%CI0.82～0.92)，僅輕微下降。在F0公式中，如果分?jǐn)?shù)≥101時，認(rèn)為患者發(fā)生HCC的風(fēng)險增加。當(dāng)F0分?jǐn)?shù)≥148或分?jǐn)?shù)≥136時，患者有≥50%的機(jī)會發(fā)展為HCC，故可根據(jù)該分?jǐn)?shù)線劃分高危人群。研究還提出了PreS是一個相當(dāng)重要的病毒學(xué)因素,可能加強(qiáng)風(fēng)險評估模型的效力，在日后的研究中希望加入這項指標(biāo)。

(三)以REACH-B為代表的REAVEL-HBV隊列相關(guān)風(fēng)險模型 REVEAL-HBV是從2006年開始追蹤的隊列研究，該研究針對血清HBV DNA濃度和末期肝臟疾病和死亡風(fēng)險進(jìn)行全面且完整的研究。收集1991至1992年起參與研究的3653名HBsAg陽性攜帶者的血清，并追蹤其肝癌發(fā)生狀況[6]。該隊列是一個觀察自然轉(zhuǎn)歸的隊列，均未進(jìn)行抗病毒治療。截止2006年，該隊列平均追蹤11.4年，共164例發(fā)生HCC[7]。Yang等利用REVEAL-HBV隊列，通過不同的角度不同的推導(dǎo)方式，層層深入挖掘數(shù)據(jù)，逐步設(shè)計出多個可供臨床使用的風(fēng)險預(yù)測模型。

1. Yang等2010年的模型[8]利用REVEAL隊列研究出來的初步模型設(shè)計，是REACH-B的早期設(shè)計。選取REVEAL隊列中3 653例慢性乙型肝炎患者，2/3歸入推導(dǎo)組(2 435例)，剩下1/3納入驗證組(1 218例)。選用過去被證明為獨立預(yù)測因子的指標(biāo)建立模型，包括：年齡、性別、肝癌家族史、酒精攝入、血清ALT水平、HBeAg血清學(xué)狀態(tài)、血清HBV DNA水平和HBV分型。一共建立了3個模型，模型1僅包括：年齡、性別、肝癌家族史、酒精攝入、血清ALT水平、HBeAg血清學(xué)狀態(tài)。模型2包括模型1全部內(nèi)容+血清HBV DNA水平，模型3在模型2的基礎(chǔ)上加入HBV基因分型。分別計算各模型5年和10年的AUROC，結(jié)果回歸模型為82.1%到88.5%，諾模圖從82.1%和86.65%?？梢詮囊陨峡闯鰺o論是所建立的預(yù)測模型還是諾模圖對于肝細(xì)胞癌的預(yù)測都有良好的判斷價值。所有被觀測的肝癌風(fēng)險和平均預(yù)測風(fēng)險之間的相關(guān)系數(shù)均大于0.9，提示預(yù)測模型具有良好的預(yù)測能力。Yang等認(rèn)為，模型1適用于不能檢測HBV DNA和基因分型的情況下，且其預(yù)測效能并不遜于模型2和模型3。

2. REACH-B 這項研究[9]利用REVAL-HBV隊列中3584例慢性乙型肝炎患者，將其中臨床上診斷肝硬化的患者排除進(jìn)行模型推導(dǎo)。驗證組由三個不同的隊列組成，包括香港大學(xué)(UHK；n=820)、香港中文大學(xué)(CUHK；n=426)、延世大學(xué)醫(yī)院(YUH；n=259)。為了實現(xiàn)評分系統(tǒng)簡單易用、無創(chuàng)檢測和常規(guī)檢查的特點，選取5個指標(biāo)作為評分項目。他們分別是：性別、年齡、血清ALT濃度、HBV DNA水平和HBeAg。該量表3年、5年和10年AUROC分別為 0.811、0.796，0.769。將驗證組分成肝硬化組和非肝硬化組分別驗證該量表的顯著性，發(fā)現(xiàn)非肝硬化組的AUROC，無論是3年、5年還是10年都較肝硬化組要好。非肝硬化組的相關(guān)系數(shù)，3年、5年和10年均大于0.9。這是一個僅僅用于驗證慢性乙型肝炎的患者發(fā)生HCC風(fēng)險的模型，不能用于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者。Jung等[10]對幾種風(fēng)險模型進(jìn)行外部驗證時提出mREACH-B,利用肝硬度值代替血清HBV DNA水平，發(fā)現(xiàn)mREACH-B的預(yù)測能力強(qiáng)于CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和LSM-HCC，3年/5年AUROC分別為0.828/0.806、0.698/0.700、0.751/0.757、0.717/0.699和0.777/0.759。

3. 整合宿主和病毒檢測的風(fēng)險模型 這是利用REAVEL-HBV 2012年做的預(yù)測模型[11]，將3340例受試者按2∶1的比例分入推導(dǎo)組和驗證組。模型包括：年齡、性別、血清ALT水平、HCC家族史、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平、HBsAg狀態(tài)和基因分型。推導(dǎo)組的5年、10年、15年AUROC分別是0.89,0.85和0.86，而驗證組0.84,0.86和0.87。風(fēng)險評分<9分為低危組, 9～12分為中危組,≥13分為高危組。HCC累計發(fā)生率分別是2.6%、10.6%和60.1%，具有顯著差異。

4. 血清學(xué)建立風(fēng)險模型 該模型是加入了血清學(xué)生物標(biāo)志物構(gòu)建的預(yù)測模型[12]。研究納入1 822例慢性HBV攜帶者，排除抗HCV陽性的患者。它提出了一個長期預(yù)測因子和短期預(yù)測因子的概念。當(dāng)HCC的發(fā)生臨近時，有用的預(yù)測因子將從長期向短期轉(zhuǎn)變。長期的預(yù)測因子包括如HBeAg血清和HBV DNA水平，短期的就包括各種血清學(xué)指標(biāo)，如ALT、GGT、AAR 、血清白蛋白、AFP和α1球蛋白。根據(jù)這一理念設(shè)計出了3個模型，模型1包括性別、ALT是否≥28、HBeAg 和HBV DNA水平，模型2則在模型1的基礎(chǔ)上加入以上短期預(yù)測因子但去除長期預(yù)測因子HBeAg 和HBV DNA水平，模型3包括模型1和2的全部內(nèi)容。模型I、模型II、模型III的AUROCs分別是0.83、0.89、0.91，3個模型低中高危分組預(yù)測皆有較為明顯的意義。但是這個研究的不足之處在于，僅僅只進(jìn)行了模型推導(dǎo)而沒有進(jìn)行驗證。

(四)CU-HCC是來自香港威爾士醫(yī)院的一項前瞻性研究[4]，提供的一個簡化的風(fēng)險評估模型。通過對1 005例患者進(jìn)行隨訪研究，提取出五個獨立風(fēng)險預(yù)測因子并用其構(gòu)建評分模型，它們包括：(1)年齡大于50歲；(2)蛋白低于35 g/L；(3)膽紅素>18 mol/L；(4)HBV DNA升高；(5)B超發(fā)現(xiàn)肝硬化。另用424例的隊列進(jìn)行驗證。根據(jù)評分結(jié)果，分成低風(fēng)險組<5分，中等風(fēng)險組5～19分，高風(fēng)險組≥20分。這三個風(fēng)險組結(jié)果發(fā)生HCC的數(shù)量無論在推導(dǎo)組還是驗證組都有有顯著差異。當(dāng)以5分為cut-off值，5年和10年的AUROC分別是0.76和0.78，敏感度分別是78.3%和81.0%，特異度72.8%和75.7%。結(jié)果不那么令人滿意，但是其陰性預(yù)測值高達(dá)98.3%和97.8%，說明該積分系統(tǒng)有更高的排除診斷價值。

(五)LSM-HCC Wong等[13]認(rèn)為CU-HCC中將超聲評估肝硬化可能存在遺漏早期肝硬化的局限，導(dǎo)致預(yù)測是否存在肝硬化的判斷時遺漏早期肝硬化的重大誤差。于是，將肝彈力圖替代超聲作為評估肝硬化的指標(biāo)提高模型的預(yù)測能力。將1 555例慢性乙型肝炎的患者，隨機(jī)分成1 035例的推導(dǎo)組和520例的驗證組。當(dāng)用COX模型分析進(jìn)行多因素分析時，發(fā)現(xiàn)當(dāng)超聲替換成LSM后，膽紅素水平缺乏統(tǒng)計學(xué)意義。所以LSM-HCC僅僅只包含4項：(1)年齡>50歲；(2)白蛋白<35 g/L；(3)HBV DNA升高>200 000 IU/mL；(4)瞬時彈性技術(shù)測量肝硬度值。該研究的驗證組一方面檢驗LSM-HCC的預(yù)測效能，一方面還與CU-HCC以及單LSM進(jìn)行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LSM-HCC 3年和5年AUROC為0.89和0.83。顯著優(yōu)于CU-HCC的0.83和0.75。單用LSM進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測，3年AUROC為0.79，5年為0.73。這一結(jié)果與LSM-HCC相比是有統(tǒng)計學(xué)意義的(P=0.05和0.008)，但和CU-HCC相比沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.77和0.38)。將患者按評分的高低分為3組，1～10分,11～20分，21～30分成低中高危3組，分入的組別越高危，患者總體的HCC發(fā)生率越高，故證明LSM-HCC和HCC發(fā)生率是存在劑量反應(yīng)關(guān)系的。與CU-HCC還存在一個不同點，HBV DNA定量的截點值不同，該研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過抗病毒治療HBV DNA的值會被降低到較為低的水平，中度升高的HBV DNA水平不能在預(yù)測中起到突出的作用。所以，該模型將HBV DNA節(jié)點選為>200 000 IU/mL。

(六)瞬時彈性成像技術(shù)構(gòu)建新模型 一項來自韓國的研究[14]將瞬時彈性成像技術(shù)運用到模型預(yù)測中。這項研究納入1 250例慢性乙型肝炎的患者，最后符合條件者為1 100例。這1 100例患者完全用于模型的推導(dǎo)，再采用Bootstrap方法進(jìn)行驗證。得出公式=1-(A=指數(shù)函數(shù)[0.05306*age+1.106*男性+0.04858*肝硬化值+0.50969*DNA≥20 000 IU/L])。其受試者工作曲線下面積可達(dá)0.806，通過Bootstrap方法進(jìn)行1 000次抽樣驗證平均值也有0.802，校正曲線相關(guān)系數(shù)有0.905。Kim等認(rèn)為肝硬化作為HCC一項重要獨立預(yù)測因素應(yīng)當(dāng)被納入預(yù)測模型的建立中，但是傳統(tǒng)的診斷肝硬化的方法如穿刺、B超受到各種各樣的限制。但瞬時彈性成像技術(shù)對于判斷肝硬化及其程度有明顯優(yōu)勢，并且是無創(chuàng)檢查，所以加入該檢測方法有益于提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。事實上，他們也試圖去證明這一點，當(dāng)他們將LSV移除該公式的時候，模型的3年預(yù)測AUROC從0.806下降到0.713。同時他們也指出瞬時彈性成像技術(shù)難以在基層醫(yī)院普及，費用高昂，該模型在實行早期篩查方面有一定難度。

(七)PAGE-B 是通過1 815例 DY患有慢性乙型肝炎的高加索人進(jìn)行推導(dǎo)驗證的風(fēng)險預(yù)測模型[15]。這是一個多中心的臨床研究，所選患者經(jīng)過恩替卡韋、替諾福韋治療≥12個月。推導(dǎo)組人數(shù)為1 325例，驗證組490例。模型主要內(nèi)容相對簡單，僅僅利用年齡、性別和血小板計數(shù)便可進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)梅种怠?時5年內(nèi)沒有發(fā)生HCC的風(fēng)險，但當(dāng)?shù)梅帧?0時，特別是≥18時患有HCC的風(fēng)險增高并且需要嚴(yán)密的檢測。當(dāng)評分>10分時，在推導(dǎo)組和驗證組的敏感度均達(dá)到百分之百，但特異度較低(推導(dǎo)組41.2%，10.3%)，可能此預(yù)測模型的排出意義更大。值得注意的是，該研究利用Harrell’s c-index對模型預(yù)測的能力進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入肝硬化因素進(jìn)入模型后，其預(yù)測精確度沒有明顯變化，從0.82上升至0.84。并且肝硬化的診斷受制于進(jìn)行檢測的醫(yī)生水平、肝穿刺等有創(chuàng)操作。該模型排除肝硬化這個因素反而成為其一大優(yōu)勢。此外，該模型推導(dǎo)人群為接受抗病毒治療的人群，不同于以往的研究對象多為未經(jīng)治療的自然隊列。該模型可能對于抗病毒治療的人群風(fēng)險評估更有效力。

二、其他HCC風(fēng)險模型

(一)日本中年原發(fā)性肝癌預(yù)測模型[16]隨訪17 654例40～69歲的日本中年。利用年齡、性別、飲酒量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病、咖啡攝入量、HBV感染和HCV感染等指標(biāo)建立了一個簡易的評分模型。該模型一致性指數(shù)0.94，經(jīng)過校準(zhǔn)分析，總體觀察值/期望值=1.03%。當(dāng)評分>17分時，HCC的風(fēng)險可超過90%，當(dāng)評分小于4時，HCC的風(fēng)險不足0.1%。(分值范圍：-1至19分)。但該模型缺乏驗證組成為了一個很大的弊病，ColognePhD[17]發(fā)表關(guān)于該研究的評論指出了這一點。

(二)Wen等[18]制作的用于預(yù)測一般人群發(fā)生肝癌的評分模型 納入42 584例受試者進(jìn)行的前瞻性研究，模型包括幾個模塊：性別、年齡、個人史(吸煙史、飲酒史、體育鍛煉、糖尿病)、血清肝酶水平(AST水平、A LT水平)、AFP水平、病毒感染(是否存在HBV和是否存在HCV感染)。分別建立5個不同的預(yù)測模型，模型1：性別+年齡+個人史，模型2：性別+年齡+血清肝酶水平，模型3：性別+年齡+個人史+肝酶，模型4：模型3+AFP+是否HBV感染，模型5：模型4+是否HCV感染。AUROCs分別是0.793、0.912、0.913、0.927和0.933。

(三)Hung等2015年建立的風(fēng)險評估模型 這是一個來自臺灣的研究[19]，搜集了匯集了3個隊列，年齡分布在20～80歲的12 377例臺灣人。將2/3的受試者分入推導(dǎo)組，剩下1/3納入驗證組。該隊列研究并不是專門針對HBV相關(guān)性肝癌設(shè)計，而是為了預(yù)測整體人群肝癌的發(fā)生風(fēng)險設(shè)計的。在研究過程中為了更好的比較加入不同的預(yù)測因素后，模型的預(yù)測能力的變化設(shè)計出了4種模型進(jìn)行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入HBsAg和Anti-HCV因素的模型3和模型4的預(yù)測能力明顯高于模型1和模型2。但考慮到模型3和模型4受到HBV和HCV影響太大，不適合未感染的人群肝癌風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測，所以優(yōu)選模型2作為預(yù)測整體人群的預(yù)測模型。模型2的主要內(nèi)容包括：年齡、性別、ALT≥25、慢性肝臟疾病病史、一級親屬發(fā)生HCC的家族史以及吸煙史。其模型3加入HBsAg是否為陽性。將此表用于預(yù)測HBV相關(guān)性肝癌預(yù)測仍有可行性，HBV患者均存在HBsAg，模型2的內(nèi)容在該人群中仍有區(qū)分度，但需要改變危險分組的截點值。

(四) ADRESS[20]建立該評分的目的主要是為了預(yù)測肝硬化發(fā)展為HCC的風(fēng)險。研究選取美國34 932例肝硬化的患者，17 124例納入推導(dǎo)組，17 808例歸入驗證組。并用隊列HALT-C(長期抗HCV治療的肝硬化)進(jìn)行外部驗證。ADRESS-HCC 評分= ([年齡]+[糖尿病]+[種族]+[病因]+[性別]+[嚴(yán)重程度])。研究結(jié)果，模型組和推導(dǎo)組的一致性指數(shù)(C指數(shù))分別是0.705和0.691。利用評分對HALT-C進(jìn)行分層，比較低危組和中高危組，ADRESS評分的敏感度和特異度分別為93.1% 和26.2%。由于這評分的一致性指數(shù)中等，所以該模型不能用于劃定人群是否需要進(jìn)行HCC風(fēng)險監(jiān)測。

三、模型的外部驗證及應(yīng)用

(一)部分模型的外部驗證 GRACE LAI-HUNG WONG等[21]對CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B進(jìn)行的了外部驗證，受試者工作曲線下面積分別是0.80,0.76和0.71。研究認(rèn)為這些預(yù)測模型的效能較為理想。另一項研究得出相反結(jié)論，Papatheodoridis等[22]將以上三個評分系統(tǒng)用于到高加索人種上，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測性較低，一致性指數(shù)分別是0.62,0.76和0.61。認(rèn)為通過亞洲人種建立出的預(yù)測模型不能很好地運用于高加索人，后根據(jù)其患者數(shù)據(jù)再次進(jìn)行建模，得出PAGE-B。Abu-Amara等[23]的隊列研究包含了高加索人、黑人和亞洲人，比較CU-HCC,REACH-B, NGM1-HCC, NGM2-HCC and GAG-HCC模型的預(yù)測能力，其AUROCs均>0.7，其中CU-HCC和GAG-HCC最優(yōu)(AUROCs分別是0.86、0.87)。與Papatheodoridis等結(jié)論相反的是，在亞洲人種和非亞洲人種(包括高加索人)AUROCs分別是0.84 和 0.91(P<0.11)。

(二)模型的應(yīng)用 Arends等[24]運用CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B去評價恩替卡韋治療是否降低HBV患者HCC的發(fā)生風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)在恩替卡韋治療1年后得分下降。Kim等[25]在評價長期富馬酸替諾福韋對HCC發(fā)生率的影響時，應(yīng)用了REACH-B評分模型，發(fā)現(xiàn)長期的富馬酸替諾福韋與無肝硬化的乙型肝炎患者的HCC發(fā)病率降低有關(guān)。

風(fēng)險預(yù)測模型是整合多個危險因素建立的數(shù)學(xué)模型，選取參數(shù)都為臨床上易獲得的指標(biāo)，具有簡單易用的特點。其臨床意義深遠(yuǎn)，具有良好的應(yīng)用價值。首先，根據(jù)風(fēng)險評估的得分，可區(qū)分出高風(fēng)險人群。針對高風(fēng)險人群進(jìn)行密切監(jiān)測，一方面有利于肝癌的早期診斷。另一方面有利于成本效益的提高，醫(yī)療資源的合理分配。其次，風(fēng)險評分?jǐn)?shù)據(jù)是一個直接的指標(biāo)，可以用于告知病人其HCC發(fā)病風(fēng)險，更有力地說服病人進(jìn)行隨訪。最后，為臨床醫(yī)生判斷抗病毒治療是否有效提供可計量證據(jù)，為改善治療方案提供研究參數(shù)。另外，一般HCC預(yù)測模型對于預(yù)測HBV相關(guān)性HCC仍有一定的應(yīng)用價值。一般模型的建立，基于擴(kuò)大使用范圍的考慮，會建造多模型進(jìn)行比對分析。其中部分模型考慮到HBV或HCV患者的特殊性，如Hung等[19]構(gòu)建的模型2。希望日后的研究可用HBV隊列對該模型的預(yù)測效能進(jìn)行驗證。

目前風(fēng)險預(yù)測模型仍沒有得到廣泛應(yīng)用，其存在以下幾個方面的問題：首先，大部分模型的敏感性雖高，但其特異性較低，可能更具有排除價值。即分?jǐn)?shù)低的人群可以降低隨訪頻率或減少隨訪內(nèi)容。但反過來，分?jǐn)?shù)高的人群是否需要提高隨訪頻率和增加隨訪內(nèi)容就不得而知。第二，模型選用參數(shù)仍然存在爭議，每個模型所側(cè)重的優(yōu)勢不同其所選指標(biāo)有所不同。如大部分模型加入肝硬化指標(biāo)作為其預(yù)測的參數(shù)，但PAGE-B排除肝硬化指標(biāo)，原因有一下幾個方面：(1)肝硬化的診斷受限于B超醫(yī)生的臨床經(jīng)驗且為有創(chuàng)操作。(2)在加入肝硬化作為指標(biāo)和沒有加入肝硬化指標(biāo)的模型，其預(yù)測效能并未得到明顯的提高(0.82到0.84)[15]。第三，部分模型中運用的指標(biāo)不易獲得，基層醫(yī)院難以實現(xiàn)。如LSM-HCC為了追求預(yù)測精度加入瞬時彈性成像技術(shù)。雖然其精度提高，該技術(shù)在國內(nèi)并未推廣，所以其簡單易用性大大降低。第四，亞洲很多HBV患者在接受抗病毒治療后，HBV DNA水平和ALT水平均被抑制，風(fēng)險模型評分非常低，但是仍符合AASLD指南推薦的高危人群，是否需要對他們的監(jiān)測頻率進(jìn)行調(diào)整。最后，這些風(fēng)險模型仍然缺乏大數(shù)據(jù)的外部驗證，需要更多的不同的樣本點進(jìn)行評估[26]。外部驗證的缺乏使得風(fēng)險模型的效能及試用范圍存在很多爭議，在Arends[24]和Kim[25]等的研究中均提及風(fēng)險評估模型的敏感性和特異性均不高，試驗得出的結(jié)論仍需探討。

表1 模型隊信息

表2 模型內(nèi)容及特點

續(xù)表

預(yù)測模型預(yù)測因子指標(biāo)個數(shù)指標(biāo)內(nèi)容危險分層遠(yuǎn)期預(yù)測值模型特點TW模型1:3;模型2:6;模型3:7;模型4:8model1:性別、年齡、ALT水平;model2:性別、年齡、ALT水平、CLD病史、以及親屬肝細(xì)胞癌病史、吸煙;model3:性別、年齡、ALT水平、CLD病史、以及親屬肝細(xì)胞癌病史、吸煙、HBsAg;model4:性別、年齡、ALT水平、CLD病史、以及親屬肝細(xì)胞癌病史、吸煙、HBsAg陽性orAnti-HCV陽性缺如5年,10年適用于一般臺灣人,部分模型仍可用于HBV-HCC預(yù)測ADREE-HCC6年齡、糖尿病、種族、病因、性別、嚴(yán)重程度未給出具體5年1、利用HALT-CCohort隊列中426例發(fā)生肝硬化的患者進(jìn)行外部驗證。2、更適用于肝硬化的患者進(jìn)行HCC風(fēng)險評估。

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(本文編輯：張苗)

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2016-06-22)