金屬離子在骨溶解中作用的研究進(jìn)展*

陳金財(cái)(綜述)，姬廣林(審校)

(贛南醫(yī)學(xué)院　1.2014級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院骨科，江西　贛州　341000)

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金屬離子在骨溶解中作用的研究進(jìn)展*

陳金財(cái)1(綜述)，姬廣林2(審校)

(贛南醫(yī)學(xué)院1.2014級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院骨科，江西贛州341000)

目前骨溶解和無(wú)菌性松動(dòng)仍然是假體植入失敗的主要原因。金屬離子是骨溶解的主要發(fā)起者之一，它們使關(guān)鍵的炎性細(xì)胞因子濃度增加，刺激破骨細(xì)胞，促成了骨溶解和無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生。本文主要對(duì)金屬離子在骨溶解中扮演炎癥發(fā)起者的作用作一綜述。

金屬離子;骨溶解;關(guān)節(jié)置換

過(guò)去30年間，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)取得了巨大的進(jìn)步，能更好的恢復(fù)患者自主活動(dòng)，緩解疼痛，提高了數(shù)百萬(wàn)人的生活質(zhì)量[1]。目前，大多數(shù)人工關(guān)節(jié)置換用于治療骨性關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死等[2]。伴隨著越來(lái)越多的人接受關(guān)節(jié)置換，關(guān)節(jié)翻修的人數(shù)也大幅增加，在幾種常見的導(dǎo)致關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的病因中，骨溶解是最常見的，占75%；另外，感染占7%，復(fù)發(fā)性脫位占6%，假體周圍骨折占5%，手術(shù)操作失敗占3%[3]。因此，了解骨溶解及其病理生理對(duì)于治療人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)是非常重要的。

未來(lái)治療人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的方案包括改善植入物的設(shè)計(jì)，用藥物靶向性抑制磨損顆粒以及金屬離子誘導(dǎo)的生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以此來(lái)降低骨溶解的發(fā)生，進(jìn)而延長(zhǎng)假體的使用年限[4]。這些治療方案的目的是減少手術(shù)翻修率，然而，這些治療理念并不完美，他們沒有成功預(yù)防骨溶解[4]。對(duì)其進(jìn)一步深入的研究已迫在眉睫。

1　磨損顆粒的產(chǎn)生及毒性

磨損顆粒是由機(jī)械的剪切力以及關(guān)節(jié)面之間的摩擦，最終磨損了植入的假體產(chǎn)生的[5]。關(guān)節(jié)腔中磨損顆粒產(chǎn)生的量是多個(gè)變量共同作用的結(jié)果。有研究報(bào)道稱，髖臼角度的增加，有助于關(guān)節(jié)腔中產(chǎn)生更多的磨損顆粒以及在關(guān)節(jié)腔中循環(huán)的金屬成分[5]。然而，也有一些報(bào)道稱髖臼傾斜的角度與金屬磨屑和離子的釋放沒有多大關(guān)系[6]。隨著時(shí)間的推移，關(guān)節(jié)腔中產(chǎn)生的磨損顆粒不能被免疫系統(tǒng)清除，刺激巨噬細(xì)胞及破骨細(xì)胞，最終引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起關(guān)節(jié)松動(dòng)[7]。目前被報(bào)道的引起骨溶解的磨損顆粒包括骨水泥，金屬，聚乙烯，陶瓷關(guān)節(jié)面，內(nèi)固定材料以及表面涂層[8]。

在金屬顆粒諸多性狀中，如不同成分，濃度，形狀，大小等，顆粒的大小似乎有更大的生物學(xué)效應(yīng)[9]。特別是當(dāng)每個(gè)細(xì)胞中磨損顆粒濃度為10～100 μm3時(shí)，其活性是最強(qiáng)的；此外，90%的顆粒大小小于10 μm的細(xì)胞毒性較小，從而更容易被巨噬細(xì)胞吞噬，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)導(dǎo)致骨溶解和骨吸收；不被吞噬的磨損顆粒是沒有能力刺激巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子的，因此臨床相關(guān)的磨損顆粒的大小為0.1～10 μm[9]。

2　離子釋放機(jī)理

不銹鋼、鈷-鉻-鉬，純鈦，鈦合金(TiAl6V4)，鈦-鎳是經(jīng)常使用的生物材料，因?yàn)槠渚哂懈吣透g性和持久性。金屬有很高的耐腐蝕性與他們表面氧化膜有關(guān)。這層表面的氧化膜是重要的離子釋放抑制劑。當(dāng)離子被釋放時(shí)，它們必須遵循電化學(xué)規(guī)律進(jìn)行。該規(guī)律規(guī)定當(dāng)離子被釋放時(shí)，整個(gè)過(guò)程中必須有一個(gè)相等的電子轉(zhuǎn)移量。此外，為了離子的釋放，表面的氧化膜必須被破壞。大量回顧性的研究已經(jīng)通過(guò)記錄表面氧化膜組成的改變，證實(shí)了這種破壞確實(shí)存在。其他的假體周圍的電解質(zhì)或生物分子也可能影響離子的釋放，因?yàn)樗麄冇心芰y帶電子。在金屬假體的周圍環(huán)境中氨基酸，蛋白質(zhì)，溶解氧，無(wú)機(jī)離子，以及細(xì)胞都有助于加速金屬離子的釋放。人體內(nèi)pH值的變化，也是一個(gè)潛在的離子釋放加速器。在那些離子進(jìn)入人體更頻繁的地方，金屬離子被釋放也相對(duì)容易。整個(gè)過(guò)程中表面的氧化膜起到阻礙其釋放出來(lái)的作用[10]。

表面氧化膜破壞后，通過(guò)陽(yáng)極溶解和過(guò)敏反應(yīng)，允許離子釋放到周圍的環(huán)境中。陽(yáng)極溶解是金屬離子釋放和金屬離子返回假體的一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，金屬離子的釋放和返回同時(shí)發(fā)生。對(duì)于最終發(fā)生的金屬離子的釋放，整個(gè)過(guò)程中金屬離子的釋放必須比返回更快的進(jìn)行。這些生物材料的電勢(shì)變化通常很小，因此，金屬離子的釋放通常是比較緩慢的。在過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞粘附在金屬假體表面直接識(shí)別金屬假體為一種異物，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)[10]。

3　金屬離子與免疫反應(yīng)

3.1炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)磨損顆粒和金屬離子引起的免疫反應(yīng)尚未完全闡明。目前被大家認(rèn)可的骨溶解仍然是開始于關(guān)節(jié)表面的機(jī)械磨損。因磨損而產(chǎn)生磨損顆粒被巨噬細(xì)胞吞噬，從而通過(guò)不同的機(jī)制刺激破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收[11]。這些刺激破骨細(xì)胞的機(jī)制包括趨化因子和細(xì)胞因子的釋放，誘導(dǎo)蛋白酶的表達(dá)增加，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)表達(dá)增加，成骨細(xì)胞的抑制或者凋亡，RANK配體過(guò)度表達(dá)以及其他一些機(jī)制[9，12-16]。

巨噬細(xì)胞釋放的主要趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1a(MIP-1a)、趨化因子配體-18(CCL-18)等，這些趨化因子將破骨細(xì)胞和假體周圍組織聯(lián)系在一起[12，17]。巨噬細(xì)胞釋放的主要細(xì)胞因子包括前列腺素E2(PGE2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等，它們引起受體激活因子-κB配體(NF-κB)或NF-κB 受體激活因子(RANK)配體的釋放[12，18-19]。金屬離子對(duì)這些炎癥因子起著不同的調(diào)節(jié)作用，例如，Nikki等[20]發(fā)現(xiàn)金屬離子鎳(Ni)、銅(Cu)、鉻(Cr)、鐵(Fe)能增強(qiáng)IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，以及提高RANK配體的DNA結(jié)合活性。RANK配體結(jié)合到位于破骨細(xì)胞的RANK受體上，而引起骨吸收[21]。金屬離子鈦(Ti)，鈷(Co)，鉻(Cr)也被證明能刺激IL-1β、TNF-α和IL-6的釋放[22]。此外，TNF-α被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)起者，因?yàn)門NF-α能刺激RANK配體導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活[23]。在相同濃度下，鉬暴露產(chǎn)生炎癥反應(yīng)最弱，鉻產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)最強(qiáng)，其次是鈷和鎳(Cr>Co>Ni>Mo)[14]。

3.2鈦誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)常見的髖關(guān)節(jié)假體的鈦合金包括鈦合金(TiAl6V4)，鈦318，和鈦350[24]，而鈦假體釋放的離子大多數(shù)是鈦(IV)[25]。已經(jīng)觀察到這些鈦離子促進(jìn)鈦特定的 T細(xì)胞分化成IL-4分泌Th2細(xì)胞，而樹突細(xì)胞暴露于鈦離子中增強(qiáng)了鈦特定的 T淋巴細(xì)胞增殖[15]。樹突狀細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分[25]，鈦暴露于這些細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞因子IL-12顯著增加；細(xì)胞因子IL-10,、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b1(TGF-b1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b2(TGF-b2)的產(chǎn)生大大降低；細(xì)胞因子IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b3(TGF-b3)的產(chǎn)生不受影響，重要的是，IL-12刺激Th1反應(yīng)，同時(shí)IL-10抑制Th1反應(yīng)，因此樹突狀細(xì)胞暴露于鈦離子中，會(huì)增強(qiáng)Th1免疫反應(yīng)[15]。

大量的鈦(Ti)顆粒還能降低細(xì)胞活力[26]。巨噬細(xì)胞吞噬鈦磨損顆粒釋放的高水平的前列腺素2(PGE2)，長(zhǎng)期暴露高濃度的前列腺素中有利于骨吸收，而且PGE2能正反饋?zhàn)饔糜诒旧恚棺约旱暮看蟠笤黾?，同時(shí)還能增加RANK配體的成骨細(xì)胞的產(chǎn)量[21]。

此外，隨著不同的金屬離子釋放進(jìn)入全身循環(huán)，他們可以結(jié)合血清蛋白形成半抗原或半抗原復(fù)合物。這些半抗原或半抗原復(fù)合物由T淋巴細(xì)胞作為抗原識(shí)別，并且能引起過(guò)敏反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞和輔助細(xì)胞通過(guò)抗原提呈細(xì)胞(APC)和Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)與這些抗原相互接觸。導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子被分泌出來(lái)，招募并激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。以這樣的方式分泌的細(xì)胞因子包括IL-3、IL-6、IL-1α/ B、INF-γ、TNF-α/B、單核細(xì)胞趨化激活因子(MCAF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，其中GM-CSF能刺激粒細(xì)胞的造血作用，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子可防止炎癥細(xì)胞離開炎癥區(qū)域。隨著金屬離子釋放量的增加，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的含量也隨之增加[16，27]。一旦被激活，巨噬細(xì)胞將進(jìn)一步促進(jìn)MHC Ⅱ類分子的活化和釋放IL-1激活更多的輔助性T細(xì)胞[15]。引起上述反應(yīng)最常見的金屬是鎳、鈷和鉻[27-28]。

3.3鉻、鉬和鐵誘導(dǎo)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)目前用于手術(shù)的金屬假體主要是純鈦、鈦合金(Ti-Al-V)、不銹鋼(SS316L)和鈷-鉻-鉬(Co-Cr-Mo)合金[29]。Co-Cr-Mo合金，由于其耐磨性是為數(shù)不多的材料用于金屬-金屬髖關(guān)節(jié)假體。然而，金屬-金屬假體是離子釋放的主要來(lái)源，這些離子已被證明存在局部和全身循環(huán)[30]。研究顯示[31]，假體松動(dòng)的患者與那些假體穩(wěn)定的患者相比，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上他們的全身血液循環(huán)中擁有更多的離子，通常血液中鉻和鈷離子的濃度分別是0.5 μg·L-1和0.8 μg·L-1，如果患者置換了鉻鈷合金髖關(guān)節(jié)，血液中鉻和鈷離子的濃度也會(huì)隨之上升。因此，血清鉻和鈷的水平已被證明是評(píng)價(jià)一個(gè)關(guān)節(jié)假體磨損的可靠指標(biāo)[31]。

這些金屬離子不僅造成超敏反應(yīng)，氧化應(yīng)激，也刺激促炎癥細(xì)胞因子的分泌，而這些促炎癥細(xì)胞因子最終導(dǎo)致金屬假體的骨溶解。catelas等[30]也發(fā)現(xiàn)Co和Cr離子是以時(shí)間依賴性誘導(dǎo)TNF-α分泌的。Caciedo等[14]發(fā)現(xiàn)金屬離子Co2+、Cr3+、 Mo5+都是以濃度依賴的方式誘導(dǎo)炎癥因子IL-1β分泌的。大量的離子釋放造成TNF-α分泌量與離子分泌量劇增；但是，只有鉻離子被證明誘導(dǎo)TNF-α分泌具有時(shí)間依耐性[30]。Shrivastava等[32]認(rèn)為隨著Co和Cr離子誘導(dǎo)TNF-α和PGE2釋放，巨噬細(xì)胞被孵化逐漸發(fā)育成熟。然而，炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-6并沒有隨著Co和Cr離子濃度的增加而增加，這和caciedo等的骨溶解和骨吸收是巨噬細(xì)胞吞噬了Co和Cr離子的最終結(jié)果的觀點(diǎn)不同。最后，Niki等也報(bào)道了除了鉻和鈷以外的鐵離子，也以劑量依賴性的方式促進(jìn)炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌。這些炎癥因子通過(guò)激活破骨細(xì)胞，引發(fā)骨溶解[20]。

4　成骨細(xì)胞的抑制作用

金屬離子不僅被證明刺激炎性因子的釋放，最終激活破骨細(xì)胞，還能抑制成骨細(xì)胞功能[33]。Dalal[34]的研究觀察到鈷和鉻離子的釋放，增加了由巨噬細(xì)胞分泌的促炎性因子的釋放。這些研究還表明，這些金屬離子的釋放，具有抑制成骨細(xì)胞的作用。然而，對(duì)成骨細(xì)胞的毒性最強(qiáng)的金屬依次為是釩，錳，鐵，鎳。對(duì)成骨細(xì)胞毒性最小的依次為是鈷和鉻[35]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者認(rèn)為，Co2+、Cr3+金屬離子能明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡,且在24 h凋亡率最高[36]。因此，金屬離子抑制成骨的作用也被認(rèn)為是假體植入失敗的原因[37]。

5　炎癥小體的激活

Caicedo等的研究還發(fā)現(xiàn)Co-Cr-Mo合金假體釋放的金屬磨屑，能激活炎癥小體，這些炎癥小體在骨髓細(xì)胞中表達(dá)，是先天免疫反應(yīng)的一部分。炎癥小體最終促進(jìn)炎癥因子IL-1β，TNF-α和IL-6的分泌，但巨噬細(xì)胞等髓樣細(xì)胞必須首先被金屬磨損顆粒或離子激活，才能激活caspase-1，這樣建立的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)將激活促炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放，破骨細(xì)胞的激活，最終導(dǎo)致骨吸收；沒有激活caspase-1就沒有IL-1β的釋放，這將導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性降低，最終甚至使鈷、鉻、鉬溶解失去活性[14]。

6　骨保護(hù)素

骨代謝不僅受RANK配體調(diào)節(jié)，而且還受骨保護(hù)素(OPG)的調(diào)節(jié)，OPG與RANK受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到RANK配體上，是RANK配體先天的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。RANK配體誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化和骨吸收；因此，OPG會(huì)阻礙破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收[38]。骨吸收其他負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子包括IL-4、IL-10、IL-12、IL-18、IL-13、IFN-γ和IFN-b[39]。然而，已發(fā)現(xiàn)TNF通過(guò)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞刺激RANK配體的產(chǎn)生[9，38-39]。此外，TNF通過(guò)誘導(dǎo)前列腺素、IL-1、IL-6和IL-17的上調(diào)表達(dá)，間接增加巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)和RANK配體的表達(dá)[9，38-39]。成骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞也分泌M-CSF進(jìn)一步誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化[39]。TNF與RANK配體被證明是骨溶解關(guān)鍵的引發(fā)者，已經(jīng)提出抗TNF藥物和RANK受體-RANK配體調(diào)節(jié)劑如OPG是治療骨溶解潛在的藥物[38]。

7　結(jié)　語(yǔ)

本文著重闡明了理解骨溶解途徑導(dǎo)致骨吸收和假體松動(dòng)的重要性。主要從細(xì)胞因子，趨化因子和多種細(xì)胞信號(hào)介紹了骨溶解的機(jī)制。分析了以鈦金屬離子為主的過(guò)敏反應(yīng)，重點(diǎn)講述了T淋巴細(xì)胞對(duì)外科金屬植入物產(chǎn)生的特異性抗原抗體反應(yīng)。此外，本文還研究了金屬離子對(duì)成骨細(xì)胞的抑制作用，使炎癥小體活化的機(jī)制以及骨保護(hù)素在骨溶解中的作用。通過(guò)闡明金屬離子與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在骨重建與骨吸收之間關(guān)系，知道了金屬離子的產(chǎn)生增加了關(guān)鍵炎性因子的釋放，并且最終刺激破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨溶解。因此，可以證明金屬離子是骨溶解中炎癥的引發(fā)者之一。

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Research Progress on the Role of Metal Ions in Osteolysis

CHENJin-cai1，JIGuang-lin2

(1.GannanMedicalUniversity;2.Dept.oforthopedics,FirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalUniversity,GanzhouJiangxi341000)

Currently, osteolysis and aseptic loosening are major causes of implant failure. As one of the main factors causing osteolysis, metal ions increase the level of key inflammatory cytokine, stimulate the osteoclast, and thus promote the progress of osteolysis and aseptic loosening. Here, we reviewed the role of metal ions as the inflammatory source in osteolysis.

Metallic ions；Osteolysis；Joint replacement

江西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(編號(hào)：GJJ13683)

姬廣林，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail：ganyiguke@163.com

Q954.65+8

A

1001-5779(2016)03-0477-05

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.03.053

2016-04-29)(責(zé)任編輯：敖慧斌)