幽門(mén)螺桿菌感染與慢性胃炎和胃癌的致病機(jī)制研究進(jìn)展*

張利紅，程靜靜，夏和先 綜述，許華斌 審校

(1.皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院，安徽六安 237008；2.皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，安徽六安 237008)

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幽門(mén)螺桿菌感染與慢性胃炎和胃癌的致病機(jī)制研究進(jìn)展*

張利紅1，程靜靜1，夏和先2綜述，許華斌1審校

(1.皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院，安徽六安 237008；2.皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，安徽六安 237008)

幽門(mén)螺桿菌； 慢性胃炎； 胃癌

幽門(mén)螺桿菌(HP)是醫(yī)學(xué)界常見(jiàn)致病因子之一，基因序列分析表明人類與HP共同進(jìn)化達(dá)60 000余年。大量資料表明，HP感染與胃部疾病有緊密聯(lián)系。目前，HP作為胃癌最常見(jiàn)致病因子，占全球胃癌的5.5%[1]，HP感染與地理區(qū)域、年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、教育程度、生活環(huán)境及職業(yè)等因素相關(guān)，以發(fā)展中國(guó)家最為常見(jiàn)，其中80%的感染人群為中年人。相關(guān)臨床研究報(bào)道稱，HP是最常見(jiàn)細(xì)菌感染，感染全世界50%～75%的人口[2]，我國(guó)人群平均感染率高達(dá)58.08%[3]。

大多數(shù)患者感染HP后常無(wú)臨床表現(xiàn)，基本上發(fā)展為慢性炎性反應(yīng)，在感染人群中，約10%發(fā)展為消化性潰瘍，1%～3%轉(zhuǎn)化為胃癌，僅0.1%繼而演變?yōu)轲つは嚓P(guān)淋巴組織瘤。目前，胃腸道惡性腫瘤成為大部分學(xué)者的研究焦點(diǎn)，掌握HP致癌作用的分子機(jī)制可為胃癌防治提供重要理論依據(jù)。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)HP的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將其誘導(dǎo)胃癌的流行病學(xué)特征、致病機(jī)制綜述如下。

1 HP感染與胃部惡性腫瘤的流行病學(xué)

HP是迄今為止引發(fā)胃部惡性腫瘤最重要風(fēng)險(xiǎn)因子，其中腺癌是最常見(jiàn)類型，約占90%。Elzouki等[4]對(duì)利比里亞?wèn)|部114例胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，HP的總感染率為63.2%，其中常見(jiàn)腸道類型為胃腺癌(占71.7%)和惡性淋巴瘤(占66.6%)。HP感染對(duì)胃部惡性腫瘤的影響可能與解剖位置相關(guān)，近端胃癌有不同的流行病學(xué)和病理生理特征，部分學(xué)者認(rèn)為腺癌起源于胃食管結(jié)合部[5]，與HP感染及Barrett食管均不相關(guān)。

胃黏膜相關(guān)淋巴瘤是1組以外淋巴瘤為主、形態(tài)不同的B細(xì)胞淋巴瘤。目前，人們已充分認(rèn)識(shí)到HP感染是胃黏膜相關(guān)淋巴瘤的重要危險(xiǎn)因素。1項(xiàng)共計(jì)1 844例患者的38項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)顯示，胃黏膜相關(guān)淋巴瘤患者中HP感染平均患病率為79%。HP可完全緩解60%～80%的胃黏膜淋巴瘤患者， 10年以上患者可緩解率達(dá)64%[6]。因此，根治HP感染成為治療胃黏膜淋巴瘤患者的一種標(biāo)準(zhǔn)方案。

2 HP感染誘導(dǎo)胃炎和胃癌發(fā)生的機(jī)制

HP可產(chǎn)生多種毒力因子，異常調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，降低致瘤性轉(zhuǎn)換的閾值。在所有致病因子中，細(xì)胞毒性基因(CagA)、Cag致病島(CagPAI)及空泡細(xì)胞毒素基因(vacA基因)是其主要致病因子。

2.1 CagA在胃炎和癌變中的作用 CagPAI是由27～31個(gè)基因組成、約40 kb基因座，若干個(gè)基因都會(huì)編碼CagA蛋白和CagⅣ型分泌物系統(tǒng)(T4SS)，T4SS形成類似注射器結(jié)構(gòu)，從而將CagA“射入”靶細(xì)胞。與α5β1整合蛋白相結(jié)合的胞外域是CagA易位至宿主細(xì)胞的必要步驟，一旦轉(zhuǎn)移進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)中，CagA可能結(jié)合到細(xì)胞膜內(nèi)表面上，在Src家族激酶催化下發(fā)生酪氨酸磷酸化。磷酸化和未磷酸化的CagA與多種宿主蛋白相結(jié)合，激活下游的信號(hào)通路(如Ras/MEK/ERK、NF-κB、β-catenin等通路)[6]，從而增加胃上皮細(xì)胞的增殖能力。

Src同源蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP)不僅是CagA的胞內(nèi)靶，也是CagA誘導(dǎo)下游信號(hào)的關(guān)鍵介質(zhì)。在胃腺癌細(xì)胞系中，酪氨酸磷酸化的CagA能特異性結(jié)合SHP2，引發(fā)依賴Ras和非依賴Ras的SHP2(RAS)-ERK(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。CagA介導(dǎo)的SHP2信號(hào)導(dǎo)致上皮細(xì)胞極性調(diào)節(jié)(其以細(xì)胞伸長(zhǎng)和分散為特征，稱為蜂鳥(niǎo)表現(xiàn)型)，CagA與SHP2相互作用也使FAK發(fā)生去磷酸化、黏著斑激酶失活，導(dǎo)致細(xì)胞伸長(zhǎng)[7]。

未發(fā)生磷酸化的CagA有眾多分子靶點(diǎn)。研究顯示，CagA可激活肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/散射因子受體c-Met和銜接蛋白Grb2，誘導(dǎo)PLCγ發(fā)生磷酸化，以非依賴CagA形式破壞E鈣黏蛋白/β-連環(huán)蛋白絡(luò)合物生成。此外，非磷酸化CagA可抑制蛋白激酶分區(qū)缺陷1b/微管親和調(diào)節(jié)激酶2(PAR1b/MARK2)的活性，擾亂非典型蛋白激酶C信號(hào)，誘導(dǎo)緊密連接的破壞及細(xì)胞極性的缺失。C端結(jié)構(gòu)域承擔(dān)著3個(gè)EPIYA模序，在真核細(xì)胞中通過(guò)Src和Ab1激酶使酪氨酸發(fā)生磷酸化。細(xì)胞膜上非磷酸化CagA靶點(diǎn)的N端通過(guò)與幾個(gè)連接蛋白相互作用(如E-鈣黏蛋白和接合黏附分子A)，破壞上皮細(xì)胞頂端連接復(fù)合物，使細(xì)胞失去極性，引發(fā)炎性反應(yīng)和有絲分裂反應(yīng)，該過(guò)程被稱為腸上皮化生的惡性轉(zhuǎn)化和發(fā)展。此外，CagA的N端結(jié)構(gòu)域與多種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)相互作用，如CagA改變凋亡刺激蛋白p53-2(ASPP2)和p53的結(jié)合，促使蛋白酶體p53降解，使胃部腫瘤抑制物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(RUNX3)失活，增強(qiáng)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)介導(dǎo)賴氨酸63連接轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化酶1(TAK1)的泛素化。CagA的N-末端結(jié)構(gòu)域包含α5β1整合蛋白胞外域結(jié)合元件，并因此負(fù)責(zé)CagA向宿主細(xì)胞的易位。

2.2 VacA在胃炎和胃癌發(fā)生中的作用 VacA是由HP通過(guò)V型自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌系統(tǒng)所分泌的88×103蛋白質(zhì)，有p33和p55 2個(gè)亞單元。p33(N末端，33×103)形成氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)在通道，而p55(C端，55×103)對(duì)于毒素結(jié)合到宿主細(xì)胞必不可少。VacA有多種生物活性，其結(jié)合到宿主細(xì)胞，內(nèi)在化生成嚴(yán)重“空泡狀態(tài)”，以大囊泡為特征，是調(diào)控晚期內(nèi)涵體和早期溶酶體的標(biāo)志。VacA也可轉(zhuǎn)移到線粒體中，引起線粒體跨膜電位的損耗、細(xì)胞色素C的釋放、促凋亡因子Bcl-2結(jié)合X蛋白(BAX)的活化，從而誘導(dǎo)凋亡[8]。在VacA誘導(dǎo)的線粒體作用中，動(dòng)力相關(guān)蛋白1(DRP1)的活化可能起重要作用，由于其在VacA中毒細(xì)胞中抑制DRP1依賴的線粒體分裂，VacA中毒細(xì)胞抑制Bax的活化和線粒體外膜透化作用，阻止中毒細(xì)胞死亡。此外，VacA破壞固有層中上皮細(xì)胞的緊密結(jié)合，妨礙T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，擾亂自噬，這可能是另外一種機(jī)制，其通過(guò)誘導(dǎo)胃部炎性反應(yīng)，促成胃部癌癥的發(fā)生[9]。

2.3 HP誘發(fā)炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)是多種類型癌癥的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因子，HP感染和胃黏膜產(chǎn)生慢性炎性反應(yīng)可能會(huì)誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生。HP誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞及循環(huán)免疫細(xì)胞通過(guò)多條通路定向趨化至感染部位，從而引發(fā)炎性反應(yīng)。Lamb等[10]指出，HP感染會(huì)上調(diào)多種促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、NF-κB，調(diào)控T細(xì)胞的表達(dá)和分泌，上述細(xì)胞因子特別是NF-κB在胃癌病理生理過(guò)程中作用顯著，且在胃炎和胃癌的發(fā)展中扮演重要角色。

2.4 NF-κB在HP誘導(dǎo)胃炎和胃癌發(fā)生中的作用 NF-κB的活化及IL-8的上調(diào)是HP引起慢性炎性反應(yīng)和胃癌發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。HP對(duì)于不同細(xì)胞類型可通過(guò)經(jīng)典或者旁路途經(jīng)激活NF-κB通路。HP感染在胃上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)NF-κB活化主要通過(guò)經(jīng)典途徑，依賴CagPAI的參與。在該條通路中，CagA可與TAK1相結(jié)合，增強(qiáng)TAK1活性，然后通過(guò)TRAF6介導(dǎo)的賴氨酸63聯(lián)TAK1泛素化激活NF-κB通路[11]。除此之外，依賴CagA參與的NF-κB活化可能會(huì)介導(dǎo)PI3K/Akt活化，繼而通過(guò)TAK1激活NF-κB激酶抑制劑(IKK)，PI3K信號(hào)在CagA誘導(dǎo)NF-κB活化和炎性反應(yīng)中起作用，可通過(guò)觀察PI3K抑制劑或者siRNA介導(dǎo)NF-κB p65基因敲除來(lái)抑制HP誘導(dǎo)IL-8表達(dá)。

與胃上皮細(xì)胞不同，HP可在B淋巴細(xì)胞中通過(guò)經(jīng)典途徑或者旁路途經(jīng)激活NF-κB通路。旁路途經(jīng)中，HP激活NF-κB通路以非依賴CagA的方式，TLR4介導(dǎo)HP脂多糖的識(shí)別，p100的后續(xù)處理可能發(fā)揮作用。

2.5 干細(xì)胞在HP誘導(dǎo)胃炎和胃癌中的作用 腫瘤干細(xì)胞(CSCs)是具有自我更新能力并分化為成熟腫瘤細(xì)胞的1組細(xì)胞。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CSCs在胃癌等眾多癌癥的發(fā)展中起重要作用。胃部CSCs的起源并不完全清楚，目前認(rèn)為其主要來(lái)源于胃黏膜分化的胃上皮細(xì)胞、本地祖細(xì)胞或骨髓衍生細(xì)胞(BMDCs)。動(dòng)物研究表明[12]，在胃黏膜中HP誘導(dǎo)慢性炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)BMDCs的招募、歸巢、分化和轉(zhuǎn)化，表明胃部CSCs參與HP感染致胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。HP的某些已知致病因素如CagA蛋白、T4SS、毒素蛋白可能不參與胃部CSCs動(dòng)員，而是被感染的上皮細(xì)胞(如TNF)分泌的某些未知毒力因子或細(xì)胞因子所替代。在HP誘導(dǎo)胃癌過(guò)程中，HP菌株能夠?qū)MDCs招募到胃黏膜，可能發(fā)展成胃腺與潛在向化生、發(fā)育不良演變[13]。

2.6 氧化應(yīng)激和DNA損傷在HP誘導(dǎo)胃炎和胃癌中的作用 人體胃部細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS和反應(yīng)形態(tài)氮的生成、氧化應(yīng)激和DNA損傷關(guān)鍵腫瘤抑制因子(如p53)，與HP誘導(dǎo)胃癌相關(guān)。HP會(huì)刺激宿主胃上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)中ROS的生成；此外，體內(nèi)外研究(小鼠、沙鼠、人類)顯示，通過(guò)胃上皮細(xì)胞中精胺氧化酶(SMO)的聚胺精胺氧化作用[14]，在CagA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和DNA損傷中起重要作用。例如，在HP感染的沙鼠和小鼠模型中，DNA損傷需要CagA參與，目前僅存在于SMO表達(dá)的上皮細(xì)胞中，抑制劑或siRNA介導(dǎo)的SMO基因敲除試驗(yàn)?zāi)茏柚刮干掀ぜ?xì)胞中CagA誘導(dǎo)的凋亡和DNA損傷?？梢?jiàn)，HP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和DNA損傷也是胃癌發(fā)生過(guò)程的重要步驟。

2.7 p53在HP感染誘導(dǎo)胃炎和胃癌中的作用 p53是主要的腫瘤抑制物基因，與肝癌和胃癌等多種實(shí)體瘤的發(fā)展相關(guān)，HP可通過(guò)突變和非突變機(jī)制調(diào)控p53的表達(dá)。通過(guò)突變導(dǎo)致p53失活占胃癌的40%，其在HP感染CagA陽(yáng)性菌株的個(gè)體中尤為常見(jiàn)。HP能夠有效地改變體內(nèi)p53雙峰水平。蒙古沙土鼠模型中，HP感染后4～6 h，誘導(dǎo)胃黏膜中p53急性累積，隨后幾周相對(duì)降低，然后出現(xiàn)第2個(gè)峰值，動(dòng)力學(xué)改變可能依賴于HP誘導(dǎo)p53的下調(diào)及胞內(nèi)自身防衛(wèi)間平衡。致癌基因的異常活化、DNA損傷和HP感染引起的高水平炎性反應(yīng)可能啟動(dòng)細(xì)胞固有保護(hù)機(jī)制，上調(diào)p53表達(dá)。與此同時(shí)，HP可以激活絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt，然后激活泛素連接酶，從而導(dǎo)致泛素化和蛋白酶體p53的降解。此外，CagA會(huì)以依賴ASPP2的方式降低p53活性，p53表達(dá)降低與受損細(xì)胞凋亡機(jī)制相關(guān)，胃上皮細(xì)胞存活的增加會(huì)導(dǎo)致持續(xù)DNA損傷。

HP誘導(dǎo)p53功能障礙可能是由于異構(gòu)體特異性的存在?！?33p53是人類p53腫瘤抑制基因主要同工型，該同工型在多種腫瘤中表達(dá)均有所升高[15]。CagPAI會(huì)上調(diào)△133p53和△160p53[16]，上述亞型會(huì)增加NF-κB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)NF-κB靶基因(即促炎細(xì)胞因子)和抗凋亡Bcl-2家族蛋白的表達(dá)，抑制p53轉(zhuǎn)錄活性，從而增加HP感染導(dǎo)致的上皮細(xì)胞存活。

2.8 HP誘導(dǎo)胃癌表觀遺傳學(xué)變化 重要腫瘤抑制基因的遺傳和表觀遺傳學(xué)變化是炎性反應(yīng)介導(dǎo)癌癥的重要機(jī)制。表觀遺傳變異的常見(jiàn)形式包括甲基化、點(diǎn)突變、缺失、基因重復(fù)及重組，上述常見(jiàn)表觀遺傳學(xué)變化中甲基化作用通常發(fā)生在胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸富集區(qū)(CpG島)，基因啟動(dòng)子可能是基因沉默的最常見(jiàn)形式，從而誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。若干種機(jī)制被用于解釋癌變中啟動(dòng)子的異常甲基化，例如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的過(guò)表達(dá)和DNA甲基化活性的降低[17]。

HP感染誘發(fā)胃癌是炎性反應(yīng)相關(guān)惡性腫瘤的典例。HP誘發(fā)慢性胃炎和癌變發(fā)生過(guò)程中，啟動(dòng)子甲基化是常見(jiàn)腫瘤抑制基因的常見(jiàn)表觀遺傳學(xué)變化。例如，HP感染誘導(dǎo)O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)發(fā)生甲基化(而MGMT是一種用于修復(fù)O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤的蛋白，可防止DNA復(fù)制中發(fā)生轉(zhuǎn)換型突變)，降低MGMT水平，增加胃上皮組織突變。異常甲基化導(dǎo)致的沉默也會(huì)發(fā)生在其他數(shù)個(gè)腫瘤抑制基因中，如三葉因子家族2、E-鈣黏蛋白、p16、錯(cuò)配修復(fù)基因(hMLH1)叉頭框及RUNX3[18]，增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，miRNAs作為一類小分子非編碼RNAs[19]，與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控相關(guān)，在HP誘發(fā)胃癌過(guò)程中得以復(fù)制。Hayashi等[20]研究顯示，CagA通過(guò)let-7(組蛋白和DNA甲基化顯著降低胃癌發(fā)生過(guò)程中的一種典型miRNA )的表達(dá)，激活胃黏膜中Ras通路。這不僅揭示了HP誘發(fā)胃癌的一種新作用機(jī)制，同時(shí)為HP相關(guān)胃癌的防治和治療提供了潛在治療靶點(diǎn)。

HP如何誘導(dǎo)上述腫瘤抑制基因發(fā)生DNA甲基化的機(jī)制仍不清楚，為此某些學(xué)者也提出了若干假設(shè)。部分學(xué)者認(rèn)為，HP可調(diào)控多種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和T4SS，T4SS通過(guò)注入其自身的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，直接誘導(dǎo)上皮細(xì)胞基因發(fā)生甲基化。在沙土鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，HP感染胃黏膜小鼠的DNA甲基化由HP誘發(fā)的炎性反應(yīng)引起，而非HP本身。

2.9 其他因素 除了上述討論的機(jī)制，宿主和環(huán)境因素也會(huì)影響到HP誘導(dǎo)胃癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。肥胖是超過(guò)20種不同類型癌癥(包括膽囊癌、肝癌和胃癌等)的重要風(fēng)險(xiǎn)因子[21]，臨床流行病學(xué)研究顯示代謝綜合征和肥胖患者HP感染發(fā)生率會(huì)增加。Buzas[22]研究揭示，HP感染和胰島素抵抗密切相關(guān)。1項(xiàng)日本研究中發(fā)現(xiàn)，高血糖癥是HP誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的共同風(fēng)險(xiǎn)因子[23]，當(dāng)血紅蛋白A1c水平超過(guò)6.0%并伴隨HP感染時(shí)，胃癌發(fā)生率顯著增加。代謝綜合征在HP誘發(fā)癌癥中起協(xié)同作用。

宿主方面，環(huán)境因素可能也是HP誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的因素。Gaddy等[24]研究證實(shí)，高鹽飲食會(huì)刺激HP感染人群CagA的表達(dá)。

3 小 結(jié)

綜上所述，HP感染是導(dǎo)致慢性胃炎、胃癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。HP感染誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)和癌前病變等各種因素(包括細(xì)菌因素、宿主因素和環(huán)境因素)相互影響，形成1個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，炎性反應(yīng)和損傷修復(fù)細(xì)胞的增殖、凋亡，某些表觀遺傳修飾可能導(dǎo)致腫瘤抑制基因的發(fā)生，上述變化最終導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng)及相關(guān)腫瘤的發(fā)生。充分認(rèn)識(shí)HP相關(guān)炎性反應(yīng)和癌前病變分子機(jī)制，將有可能為胃癌的基因治療提供一種新的靶基因。

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A

1673-4130(2016)22-3165-03

2016-04-02

2016-06-08)