子宮內(nèi)膜異位癥新藥開發(fā)的基礎(chǔ)研究

余貴媛，金平

·綜述·

子宮內(nèi)膜異位癥新藥開發(fā)的基礎(chǔ)研究

余貴媛，金平△

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是常見的婦科慢性疾病，發(fā)病率高，治療時(shí)間長(zhǎng)，好發(fā)于生育年齡婦女，可引起慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛和不孕等。目前針對(duì)EMs的藥物、手術(shù)治療等方案均有缺陷，藥物治療不良反應(yīng)大、時(shí)間久，手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，故如何提高療效成為研究的熱點(diǎn)。目前許多新的治療藥物正處于研究中，如促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）、抗血管生成藥物、抗炎藥物、促凋亡和抗增殖藥物、干細(xì)胞相關(guān)療法等，目前為止，這些新藥的基礎(chǔ)研究已經(jīng)有了一些新的進(jìn)展，其中一些藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床Ⅲ期試驗(yàn)，療效正在被觀察中，這些新藥有望成為EMs藥物治療的新里程碑，為EMs患者帶來福音。綜述EMs新藥開發(fā)的基礎(chǔ)研究成果。

子宮內(nèi)膜異位癥；血管生成抑制劑；干細(xì)胞移植；藥物療法

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位的雌激素依賴性疾病。多發(fā)于生育年齡婦女，可引起慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛和不孕。EMs雖屬于良性疾病，但具有典型的惡性行為，臨床表現(xiàn)有浸潤(rùn)、種植、破壞、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，亦稱為“良性癌”。近年來EMs發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，且疼痛程度重，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，影響生育，給患者和家庭帶來巨大的影響。目前EMs的發(fā)病機(jī)制不明確，以減小和消除病灶、減輕和消除疼痛、改善和促進(jìn)生育、減少和避免復(fù)發(fā)［1-2］為治療原則。主要治療方法有手術(shù)和藥物治療，但兩者均有缺陷，因此尋求新的治療措施以及“源頭治療”方案以降低復(fù)發(fā)率已成為目前的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)EMs藥物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）

目前治療EMs普遍使用的藥物之一是GnRH激動(dòng)劑（GnRHa），GnRHa可以通過持續(xù)作用使GnRH受體顯著減少，產(chǎn)生垂體脫敏作用，對(duì)GnRHa或天然GnRH失去反應(yīng)，導(dǎo)致藥物去勢(shì)作用［3］。而GnRHA作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性占有GnRH受體，與GnRHa不同，GnRHA不刺激促性腺激素的釋放，其抑制是及時(shí)且可逆的，正因?yàn)榇?，在EMs治療中，GnRHA和GnRHa是一樣有效的，但前者在治療時(shí)更容易控制。目前注射型GnRHA（西曲瑞克、加尼瑞克）在輔助生殖技術(shù)（ART）上得到廣泛應(yīng)用。Carr等［4］研究發(fā)現(xiàn)，惡拉戈利（Elagolix）治療EMs疼痛效果不低于醋酸甲羥孕酮（DMPA），且不需要再添加治療，并且對(duì)骨密度影響小。Diamond等［5］同樣證明Elagolix能顯著改善痛經(jīng)和非經(jīng)期骨盆疼痛，并且安全性和耐受性都更好。此外，Kim等［6］研究發(fā)現(xiàn)在已去勢(shì)的猴子中，與注射等劑量的Elagolix相比，單一注射SKI2670（新型非肽類GnRHA）降低血清黃體生成激素（LH）水平更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。此外，在非去勢(shì)猴子中，同等劑量SKI2670能抑制血清促性腺激素和性腺激素水平，但Elagolix僅抑制血清LH水平。其次在EMs大鼠模型中，SKI2670的抑制作用是有效且可逆的，不伴有骨質(zhì)流失?？傊珿nRHA可能是EMs患者疼痛治療的新制劑，安全性已經(jīng)得到證實(shí)，但仍需要更多的試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)其治療疼痛的有效性。

2 抗血管生成治療

新生血管形成是EMs發(fā)展的必備條件，近年來人們不斷探究新的有效抗血管生成藥物，抗血管生成治療能促進(jìn)異位內(nèi)膜組織缺氧、生長(zhǎng)停滯并凋亡，是非常有前景的EMs治療方法。

2.1 血管生長(zhǎng)因子抑制劑在EMs患者異位病灶和腹腔液發(fā)現(xiàn)了多種血管生長(zhǎng)因子，研究最多的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。索拉非尼（Sorafenib）是一種強(qiáng)烈的多重激酶抑制劑，Leconte等［7］的體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，索拉非尼治療組能終止EMs患者異位組織基質(zhì)細(xì)胞的胞外信號(hào)，調(diào)節(jié)RAF激酶的磷酸化，且索拉非尼能轉(zhuǎn)變由于EMs降低的VEGFR-2磷酸化的比例，發(fā)揮抗血管新生的作用。西地尼布（Cediranib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，能強(qiáng)有力地抑制VEGFR-2，Liu等［8］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）發(fā)現(xiàn)，治療組（西地尼布）與對(duì)照組（等量生理鹽水）相比，EMs病灶體積、微血管密度（MVD）顯著降低，然而，血清VEGF被負(fù)反饋機(jī)制上調(diào)，并且治療組（西地尼布）顯著抑制增殖，細(xì)胞凋亡更明顯。此外，Hsiao等［9］研究發(fā)現(xiàn)，低氧可能促進(jìn)白細(xì)胞介素8（IL-8）依賴的血管生成，引起雙特異性磷酸酶2抗體（DUSP2）下調(diào)，從而促進(jìn)EMs異位病灶的增長(zhǎng)；應(yīng)用在EMs鼠類模型中時(shí)，IL-8受體阻滯劑Reparixin抑制血管生成的作用顯著，證明IL-8可能是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的參與EMs的促血管新生因子。開發(fā)一種更有效的化合物抑制IL-8生成或抑制IL-8信號(hào)通路或許可以治療EMs。

2.2 抗血管生成抑制劑血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）是一個(gè)強(qiáng)有力的病理性血管生成調(diào)節(jié)器，能同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)VEGF的釋放。Nakamura等［10］探究發(fā)現(xiàn)，ABT-898（第二代TSP-1類似物肽）能抑制EMs異位內(nèi)膜的病理性血管生成，且不影響子宮和卵巢的生理血管生成；重要的是其并不損害生殖狀態(tài)及后代生長(zhǎng)。血管內(nèi)皮抑素（ES）是一種強(qiáng)有力的血管生成抑制劑。Ma等［11］構(gòu)建了攜帶ES基因的重組腺病毒Ad-ES，將已建立的EMs裸鼠模型皮下植入Ad-ES、Ad-Track或生理鹽水，結(jié)果顯示：經(jīng)Ad-ES植入的EMs裸鼠模型的EMs異位組織大小、MVD顯著減少，并且細(xì)胞凋亡情況顯著增加，表明ES可以顯著抑制新生血管生成，誘導(dǎo)EMs的細(xì)胞凋亡及抑制異位子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)。此外，Tandrasasmita等［12］研究發(fā)現(xiàn)，DLBS1442（一種從印度尼西亞地區(qū)水果中提取的生物活性物質(zhì)）在100μg/mL的劑量時(shí)，將sub-G1階段的細(xì)胞群從7%增至34%，同時(shí)顯著下調(diào)雌激素受體水平和孕激素受體水平。表明DLBS1442能以劑量依賴性的方式抑制血管生成和細(xì)胞遷移。

總之，目前抗血管生成藥物已應(yīng)用在多種疾病包括EMs的治療中，目前仍需要更進(jìn)一步探究其臨床安全性、不良反應(yīng)和應(yīng)用有效性等。

3 抗炎治療

免疫功能紊亂已被廣泛認(rèn)為是EMs發(fā)病機(jī)制的一個(gè)潛在因素。Jeung等［13］研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷（NK）細(xì)胞胞外分泌的穿孔蛋白和顆粒酶可以作為異位內(nèi)膜細(xì)胞的清除物，且NK細(xì)胞活性的提高能引起病灶的縮小。使用helixor A（NK細(xì)胞調(diào)節(jié)劑）治療后，異位內(nèi)膜細(xì)胞CD107a的表達(dá)顯著顯加，表明helixor A能調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能，抑制異常免疫反應(yīng)。此外，Palmer等［14］探究了一個(gè)c-Jun氨基（N）端激酶的抑制劑bentamapimod（AS602801）抑制免疫通路的作用，結(jié)果顯示異位種植EMs病灶的裸小鼠模型的病變（BWE）在給予AS602801（30mg/kg）處理后29%的病變退縮；而單獨(dú)給予甲地孕酮（MPA）和孕激素（P）卻沒有造成病變（BWE）的退縮，但另外給予AS602801和MPA（10mg/kg）后，能引起38%的病變退縮。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，AS602801能增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，但并無明顯的子宮負(fù)面影響，且AS602801可減少內(nèi)膜異位損傷中炎性細(xì)胞因子。Arosh等［15］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2（PGE2）受體抑制劑EP2和EP4（新的非甾體抗炎藥）能抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元促炎性細(xì)胞因子狀態(tài)，減少骨盆疼痛，減少異位病變促炎性細(xì)胞因子，減少EMs病變的生長(zhǎng)和存活。Taskin等［16］一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，在抗IL-6藥物（妥珠單抗）治療前后，EMs移植病灶體積有顯著差異；與對(duì)照組比較，妥珠單抗組治療后EMs病變體積、組織學(xué)和纖維化評(píng)分、異位和在位內(nèi)膜免疫反應(yīng)性強(qiáng)度顯著降低。抗炎藥物治療EMs病灶的有效性已被學(xué)者廣泛接受，但該類藥物的臨床有效性、安全性及不良反應(yīng)都仍需要進(jìn)一步研究探討。

4 促凋亡和抗增殖治療

大量研究發(fā)現(xiàn)EMs患者中普遍存在異常細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，無論在酶體系、血管因素以及干細(xì)胞中都存在這種現(xiàn)象，說明抑制異常細(xì)胞凋亡的重要性。Taniguchi等［17］一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，異位子宮內(nèi)膜中細(xì)胞凋亡抑制因子2（cellular inhibitors of apoptosis-2，cIAP-2）的表達(dá)顯著高于在位子宮內(nèi)膜。在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（ESC）中，核因子κB（NF-κB）抑制劑的預(yù)處理或IAP拮抗劑單獨(dú)使用可減少cIAP-2和IL-8蛋白表達(dá)及核苷（BrdU）嵌入。Uegaki等［18］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人類異位子宮內(nèi)膜組織中，細(xì)胞凋亡抑制物［c-IAP1，c-IAP2，X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）和存活素］的mRNA和蛋白表達(dá)水平高于在位子宮內(nèi)膜組織，且所有IAP蛋白均表達(dá)在鼠類EMs病變中；使用BV6（IAP抑制劑）能抑制ESC中的BrdU合成，減少小鼠異位病灶的質(zhì)量、表面積和Ki67陽性細(xì)胞數(shù)。Pavone等［19］的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)enretinide（維生素A的類似物）能顯著降低病灶細(xì)胞總數(shù)和其生存能力；并且增加標(biāo)記細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)（聚ADP核糖聚合酶）和減少標(biāo)記細(xì)胞增殖的增殖核抗原含量。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣顯著降低了EMs異位病灶的異種移植體積。此外，F(xiàn)enretinide誘導(dǎo)STRA6的表達(dá)，從而可能減少有效性類維生素A的病理性丟失；并且細(xì)胞毒性顯著降低。Choi等［20］研究發(fā)現(xiàn)，隨著月經(jīng)周期的進(jìn)展，正常子宮內(nèi)膜上，哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）抑制劑使子宮內(nèi)膜細(xì)胞自噬誘導(dǎo)增強(qiáng)，并與細(xì)胞凋亡有關(guān)；然而在EMs子宮內(nèi)膜上，整個(gè)月經(jīng)周期中，自噬、mTOR活動(dòng)和凋亡是不變的，表明自噬水平恒定的原因可能是EMs異位組織月經(jīng)周期中mTOR活動(dòng)的去抑制，且和細(xì)胞凋亡的降低有關(guān)。Choi等進(jìn)一步使用mTOR抑制劑聯(lián)合（不聯(lián)合）3-methyladenine（3-MA，自噬抑制劑）治療EMs模型發(fā)現(xiàn)，mTOR誘導(dǎo)細(xì)胞自噬作用和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且mTOR的促凋亡作用可被3-MA逆轉(zhuǎn)，證明異常mTOR行為的抑制可能是通過細(xì)胞自噬作用，最終促進(jìn)EMs異位組織的細(xì)胞凋亡。

5 干細(xì)胞相關(guān)療法

成體干細(xì)胞（SSC）也稱為成人或組織干細(xì)胞，具有胚胎干細(xì)胞的兩個(gè)基本特征：自我更新能力和大量的分化潛能［21］。大量證據(jù)表明，罕見的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（EnSC）包括上皮和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可能在子宮內(nèi)膜重建和再生中起作用［22-25］。

不同類型的SSC促成了子宮內(nèi)膜相關(guān)的疾病，比如EMs［21］。Pittatore等［22］研究表明，MSC一旦進(jìn)入腹腔，會(huì)增殖、入侵，最終分化成子宮內(nèi)膜細(xì)胞，可產(chǎn)生異位移植，MSC促進(jìn)血管生成也可能發(fā)揮重要作用，如依賴于新血管生成異位組織的生存和增殖。KoippallilGopalakrishnan Nair等［23］研究結(jié)果表明，與在位MSC相比，異位MSC的膠原凝集素、促炎細(xì)胞因子、遷移標(biāo)記物和血管生成均增加，且表現(xiàn)出截然不同的免疫表型。這些獨(dú)特的表型解釋異位MSC可能與EMs的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。同樣Pittatore等［22］的研究也支持這一結(jié)果，且認(rèn)為直接針對(duì)EMs的MSC治療可能是有效的，單獨(dú)或與激素共同治療能提高治療的成功率。

也有學(xué)者研究證實(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞，將BMSC注入宮腔中誘導(dǎo)其分化成具有正常功能的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，可替代EMs患者子宮內(nèi)膜中非正常的在位子宮內(nèi)膜和受損的子宮內(nèi)膜［24］。Mambelli等［25］據(jù)此開發(fā)了一個(gè)新的微創(chuàng)技術(shù)，即將MSC移植到EMs患者子宮中，稱為eATMSC移植術(shù)，并且應(yīng)用在馬模型上，觀察分析組織病理學(xué)以及層黏連蛋白、表面波形蛋白、Ki67抗原，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）等蛋白質(zhì)結(jié)果。結(jié)果證明，eAT-MSC能明確調(diào)節(jié)以上蛋白的表達(dá)模式，促進(jìn)腺上皮細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)，且子宮內(nèi)膜組織微環(huán)境得到重塑。

此外，Li等［26］研究發(fā)現(xiàn)，人工培育的C57BL/6j小鼠的BMSC以時(shí)間依賴的方式分泌雌二醇（E2）。在單次BMSC注射后血清E2水平顯著增加，并在重復(fù)注射后出現(xiàn)持續(xù)E2水平升高。在去勢(shì)（OVX）小鼠模型中BMSC移植改善由OVX誘導(dǎo)的分泌E2的缺失。相反，在EMs模型中，BMSC移植分泌E2加重異位子宮內(nèi)膜損傷，表明一方面BMSC移植參與E2不足相關(guān)疾病的治療，另一方面BMSC對(duì)E2相關(guān)惡性疾病可能是一個(gè)有害的因素。Falomo等［27］將在同種異體的脂肪中提取的干細(xì)胞（ADSC）移植到母馬子宮內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)馬ADSC移植后，病變和健康子宮內(nèi)膜組織中白細(xì)胞介素1β基因（IL-1B）、IL-10、腫瘤壞死因子α基因（TNFA）、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑基因（IL-1RN）表達(dá)水平普遍降低，但I(xiàn)L-6和IL-8表達(dá)水平增加，這些結(jié)果表明馬ADSC在子宮內(nèi)膜炎癥調(diào)節(jié)過程有著正面和負(fù)面的影響；同樣，在ADSC移植后兩組中的基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑2（TIMP-2）的表達(dá)減少，而MMP-9的表達(dá)水平增加。MMP-2表達(dá)減少對(duì)治療EMs有積極的作用?？傊?，目前的研究無法明確ADSC在馬EMs中的治療效果，但是ADSC治療后子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)了生物反應(yīng)的差異。因此，目前的研究還未確定干細(xì)胞相關(guān)療法的具體療效，是否具有雙面性還不確定，是否能根治EMs仍是未知，未來仍需要大量的研究探討干細(xì)胞相關(guān)療法在EMs中的應(yīng)用。

6 結(jié)語與展望

EMs是育齡女性常見病，雖然是良性病變，但其持續(xù)加重的盆腔粘連、疼痛和不孕對(duì)女性生理和心理造成了極大的負(fù)擔(dān)。多年來學(xué)者們一直致力于研究治療EMs的新制劑，渴望能有效緩解疼痛、提高妊娠率、降低復(fù)發(fā)率、減少藥物不良反應(yīng)。目前為止，人們已經(jīng)探究了許多新的治療藥物，如GnRHA、抗血管生成藥物、抗炎藥物、促凋亡和抗增殖藥物，其中GnRHA的最新藥物惡拉戈利已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，療效仍在觀察中，而抗血管生成藥物、抗炎治療、促凋亡和抗增殖治療已應(yīng)用在EMs的治療中，多種藥物已研發(fā)出來，目前的基礎(chǔ)試驗(yàn)都取得不錯(cuò)的進(jìn)展，但是仍然需要更多的試驗(yàn)探究臨床療效、安全性、不良反應(yīng)性等。關(guān)于干細(xì)胞相關(guān)療法，目前人類仍然沒有得出確切的定論，但是因?yàn)槠淇赡艿摹霸搭^治療”效果將會(huì)成為最熱的研究領(lǐng)域?？傊?，希望在不久的將來我們能攻克這一疾病。

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Research Progress on Endometriosis Drugs Treatment

YU Gui-yuan，JIN Ping.Affiliated Shenzhen Maternity and Child

Healthcare Hospital，Southern MedicalUniversity，Shenzhen 518028，Guangdong province，China

JINPing，E-mail：pingjin66@sina.com

Endometriosis（EMs）is a common chronic gynecologicaldiseasewith high incidence，and long treatment time. A lotof defects have been found within current treatment for EMs，such as drugs and surgical treatments，thatmedication has numerous side-effectswhile surgery has high recurrence rate.Therefore，devoting our effort to improving the curative effectof treatment isbecoming a hotspotof research in this field.Atpresent，many new treatmentsare being in the study，such asGnRH receptor antagonist，anti-angiogenesis drugs，anti-inflammatory drugs，the potentialapplication of stem cell，etc.Some of these drugshave entered clinicalphase of the study.Hence，the new research progress in endometriosis drugs treatment is reviewed in thisarticle.

Endometriosis；Angiogenesis inhibitors；Stem cell transplantation；Drug therapy（J Int Obstet Gynecol，2016，43：581-585）

2016-04-14）

［本文編輯王琳］

2013年深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目研發(fā)基金（JCYJ20130402094 134980）；2015年深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目基金（JCYJ2015040 2090412995）；2015年深圳市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)科研項(xiàng)目基金（201501034）

518028廣東省深圳市，南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院

金平，E-mail：pingjin66@sina.com

△審校者