MUC16在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

陳昕，汪希鵬

MUC16在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

陳昕，汪希鵬△

MUC16，又名CA125，是一種表達(dá)于各類上皮細(xì)胞表面的高分子量糖蛋白，主要發(fā)揮保護(hù)和修復(fù)上皮的作用。MUC16是早期診斷上皮性卵巢癌的重要腫瘤指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于臨床。近來研究發(fā)現(xiàn)，MUC16的異常表達(dá)與卵巢癌的不良預(yù)后和發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MUC16可以通過與間皮素結(jié)合促進(jìn)卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以通過抑制腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞形成免疫突觸幫助卵巢癌細(xì)胞實現(xiàn)免疫逃逸。MUC16還可以通過在卵巢癌中的過表達(dá)來影響腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。盡管有關(guān)MUC16與卵巢癌的研究逐漸取得進(jìn)展，但MUC16的生化結(jié)構(gòu)及其在卵巢癌中具體作用機(jī)制仍處于研究階段。綜述MUC16的生化結(jié)構(gòu)及其在卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸和卵巢癌增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展，旨在為卵巢癌的治療提供新的靶點。

卵巢腫瘤；CA-125抗原；黏蛋白類；腫瘤逃逸；腫瘤轉(zhuǎn)移；MUC16

卵巢癌（ovarian cancer）是死亡率最高、預(yù)后最差的婦科惡性腫瘤［1］，嚴(yán)重威脅著婦女的生命。90%的卵巢癌為上皮性卵巢癌（epithelialovarian cancer，EOC）［2］。目前，CA125是臨床上應(yīng)用最為廣泛的早期診斷EOC的重要血清標(biāo)志物。CA125自1981年被發(fā)現(xiàn)以來［3］，其臨床應(yīng)用方面的研究很多，但迄今為止，CA125的具體生化結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用尚未明了，一定程度上限制了其在臨床應(yīng)用上的進(jìn)一步發(fā)展。直至2001年研究者們才發(fā)現(xiàn)，黏蛋白16基因（Mucin16，MUC16）是編碼CA125的基因［4］。MUC是一種由各類上皮細(xì)胞表達(dá)的高分子量糖蛋白，其在上皮細(xì)胞表面發(fā)揮保護(hù)和修復(fù)上皮的作用［5］。根據(jù)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞表面分布位置的不同，MUC家族可分為分泌型MUC和跨膜型MUC，其中MUC16屬MUC家族中的跨膜型MUC［5］。研究發(fā)現(xiàn)，80%的EOC患者血清MUC16水平升高［6］。此外，腫瘤基因組計劃（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中針對卵巢癌的項目研究也發(fā)現(xiàn)，無論是編碼MUC16的基因擴(kuò)增還是MUC16 mRNA的過表達(dá)都與卵巢癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)［7］，這表明異常升高的腫瘤標(biāo)記物MUC16可能在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

1 MUC16/CA125的結(jié)構(gòu)特征

MUC16作為MUC家族中最大的糖蛋白，其基因位于人染色體19p13.2，由179 kb基因組DNA編碼，共編碼了22 152個氨基酸［8］。通過對MUC16分子克隆發(fā)現(xiàn)，MUC16是一種分子質(zhì)量3 000～5 000ku的黏蛋白樣糖蛋白［4，9-10］，屬于Ⅰ型跨膜型MUC。與MUC家族中其他跨膜型MUC類似，MUC16由三部分結(jié)構(gòu)組成，由內(nèi)向外依次為羧基端（C端）結(jié)構(gòu)域、串聯(lián)重復(fù)段結(jié)構(gòu)域以及氨基端（N端）結(jié)構(gòu)域［4，9］。C端結(jié)構(gòu)域，也就是跨膜結(jié)構(gòu)域，是最小的一部分，由284個氨基酸組成，可繼續(xù)細(xì)分為胞外段、跨膜段和胞質(zhì)尾端（cytoplasmic tail，CT）。CT是由32個氨基酸所組成，這些氨基酸為磷酸化提供了潛在位點。目前認(rèn)為在特定條件下CT可被磷酸化，從而促進(jìn)MUC16從胞膜上脫落［9，11］，但這一觀點還有待進(jìn)一步研究證實。N端結(jié)構(gòu)域則是由12 068個氨基酸組成［10］，該結(jié)構(gòu)域含有若干絲氨酸和（或）蘇氨酸以及天門冬氨酸，其中天門冬氨酸可能是O-連接和N-連接糖基化的潛在位點［8，10］。串聯(lián)重復(fù)段結(jié)構(gòu)域是MUC家族中所有MUC共同具有的特征性結(jié)構(gòu)，MUC16的串聯(lián)重復(fù)段結(jié)構(gòu)域可由18～60個重復(fù)序列構(gòu)成，每個重復(fù)序列包含156個氨基酸，這些重復(fù)序列富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸。重復(fù)序列的重復(fù)數(shù)量不同導(dǎo)致了MUC16具有多種不同亞型，這可能是導(dǎo)致MUC16功能異質(zhì)性的原因所在［12］。串聯(lián)重復(fù)段結(jié)構(gòu)域也有著廣泛的糖基化位點，有研究認(rèn)為，該結(jié)構(gòu)域可與其他糖蛋白相互作用而激活各種不同的信號通路［13］，從而在腫瘤中發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。另外串聯(lián)重復(fù)段結(jié)構(gòu)域的重復(fù)序列之間還會穿插有富含海膽精子蛋白、腸激酶和聚集蛋白的（seaurchin sperm，enterokinase，and agrin，SEA）結(jié)構(gòu)域。SEA結(jié)構(gòu)域可能在糖蛋白的識別和相互作用中發(fā)揮了重要作用。目前已證實人MUC16攜帶有16個SEA結(jié)構(gòu)域［14］，相對于MUC家族中一些其他只含有1個或幾個SEA結(jié)構(gòu)域的MUC而言，含有如此多數(shù)量SEA結(jié)構(gòu)域是MUC16獨有的特征［15］。另外從C端起第2個SEA結(jié)構(gòu)域與其他只含有1個SEA結(jié)構(gòu)域的黏蛋白亞型的SEA結(jié)構(gòu)具有相同的序列，因此認(rèn)為該SEA結(jié)構(gòu)域是潛在的蛋白酶切割位點，蛋白水解酶可能通過該位點使MUC16的胞外部分從細(xì)胞膜上脫落游離至血清中，從而在血清中檢測到，但這一觀點還有待進(jìn)一步研究證實。對于能與OC125抗體特異性結(jié)合的CA125抗原決定簇，Maeda等［15］推測CA125抗原決定簇位于SEA結(jié)構(gòu)域的第58～77個氨基酸間，并且每一個SEA結(jié)構(gòu)域可攜帶一個CA125抗原決定簇。此外也有研究認(rèn)為，相對于連續(xù)性抗原結(jié)構(gòu)，CA125抗原決定簇可能是一種更傾向于非連續(xù)性、依賴于蛋白二級構(gòu)象的抗原［12］。由于MUC16結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目前對其認(rèn)識有限，MUC16的完整結(jié)構(gòu)仍需進(jìn)一步探索。

2 MUC16在卵巢癌中發(fā)揮的生物學(xué)作用

作為分子質(zhì)量最大的跨膜型MUC，MUC16可在角結(jié)膜上皮、上呼吸道上皮、人體腔上皮（胸膜腔、腹膜腔和盆腔）、內(nèi)臟上皮（胰腺、膀胱、腎臟、唾液腺等）以及人生殖器官上皮表達(dá)，發(fā)揮潤滑、保護(hù)和修復(fù)上皮的作用［16-17］。隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)MUC16除了可以作為腫瘤標(biāo)志物，其在EOC細(xì)胞免疫逃逸和EOC發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用。

2.1 MUC16與間皮素研究發(fā)現(xiàn)，MUC16可以與表達(dá)于人體腔間皮細(xì)胞表面的間皮素相互作用［18］。間皮素作為早期胰腺癌的生物標(biāo)志物，高表達(dá)于間皮瘤、胰腺癌和卵巢癌等多種腫瘤［19］。目前認(rèn)為MUC16與間皮素的相互作用與卵巢癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，尤其在卵巢癌的腹腔轉(zhuǎn)移，間皮素可通過識別MUC16表面的糖類配體使卵巢癌細(xì)胞黏附于表達(dá)有間皮素的潛在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，從而有利于卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的形成［20］。MUC16上N-連接型糖側(cè)鏈以及間皮素的N端結(jié)構(gòu)域是兩者結(jié)合的關(guān)鍵部位，當(dāng)這兩個結(jié)構(gòu)被阻斷或去除后，MUC16和間皮素的結(jié)合能力就被減弱［21］。這些發(fā)現(xiàn)為MUC16與間皮素結(jié)合抑制劑的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)，對抑制卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移藥物的研發(fā)有著深遠(yuǎn)的意義。目前，已有1種可以與間皮素特異性結(jié)合，阻斷MUC16-間皮素依賴的細(xì)胞黏附作用的單克隆抗體MORAb-009正處在Ⅱ期臨床試驗階段［22］。除了間皮素，MUC16還可能通過與E-選擇素和L-選擇素結(jié)合來影響EOC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［23］，但該部分研究較少，仍有待深入研究。

2.2 MUC16與卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸大量研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌可以利用各種機(jī)制逃避機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷，其中有效的免疫監(jiān)視和殺傷有賴于免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的密切接觸所形成的免疫突觸［24］。MUC16作為表達(dá)于卵巢癌細(xì)胞表面的高分子量糖蛋白，是卵巢癌發(fā)生免疫逃逸相關(guān)分子機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，MUC16可通過抑制自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞的活性，抑制免疫突觸形成，實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸［25］。唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素家族（Sialic acidbinding Ig-like lectin，Siglec）是一種特異性表達(dá)于各種免疫細(xì)胞表面的一類黏附分子，通過與含有唾液酸的糖鏈結(jié)構(gòu)相識別促進(jìn)細(xì)胞間黏附和相互作用，在介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫細(xì)胞功能方面發(fā)揮了重要作用［26］。研究發(fā)現(xiàn)MUC16上被唾液酸修飾的低聚糖與抑制性Siglec-9受體結(jié)合，使Siglec-9受體磷酸化，繼而引發(fā)下游抑制性信號通路的激活，發(fā)生抑制信號級聯(lián)反應(yīng)，最終影響NK細(xì)胞的細(xì)胞殺傷作用，使卵巢癌細(xì)胞免受NK細(xì)胞的攻擊［10］。Belisle等［26］發(fā)現(xiàn)MUC16也可與同樣表達(dá)Siglec-9受體的B細(xì)胞和單核細(xì)胞結(jié)合，從而抑制免疫細(xì)胞活性，參與卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸。此外，MUC16還可通過下調(diào)激活性受體CD16的表達(dá)抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，在卵巢癌細(xì)胞抗機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用［26］。MUC16除了與免疫細(xì)胞表面的受體作用外，還可以直接抑制NK細(xì)胞與卵巢癌細(xì)胞的物理接觸。研究認(rèn)為，分子質(zhì)量為5 000 ku的MUC16作為長約1～5 μm的大分子，可在NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間形成一道物理屏障，使NK細(xì)胞無法與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接物理接觸，抑制免疫突觸形成，避免免疫細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞，從而使NK細(xì)胞無法發(fā)揮向腫瘤細(xì)胞釋放溶酶體誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸［10，24］。

MUC16除了在細(xì)胞表面發(fā)揮免疫抑制作用外，經(jīng)過蛋白酶水解從細(xì)胞表面脫落至外周循環(huán)中的MUC16分子也可以同樣與Siglec-9受體結(jié)合抑制外周循環(huán)中NK細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞的活性，參與腹水、血清等腫瘤外環(huán)境中卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸，有利于卵巢癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［26］。目前針對MUC16與腫瘤免疫的研究十分有限，仍有廣泛領(lǐng)域值得深入探索。

2.3 MUC16在卵巢癌增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用研究表明，異常升高的MUC16可能在EOC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用［7］。Comamala等［27］將卵巢癌細(xì)胞系OVCAR3細(xì)胞中MUC16的表達(dá)抑制后發(fā)現(xiàn)，MUC16表達(dá)量的降低減少了腫瘤細(xì)胞表面上皮性標(biāo)志物E-鈣黏附蛋白（E-Cadherin）和細(xì)胞角蛋白8（Cytokeratin-8）的表達(dá)，而間充質(zhì)性標(biāo)志物N-鈣黏附蛋白（N-Cadherin）和波形蛋白（Vimentin）的表達(dá)量升高，說明MUC16與EOC細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有關(guān)。同時MUC16的減少還伴隨著表皮生長因子受體（EGFR）及其下游的絲/蘇氨酸激酶（AKT）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號通路的激活，下游信號分子基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的表達(dá)增加，從而促進(jìn)EOC細(xì)胞的遷移侵襲。此外，該研究者還發(fā)現(xiàn)，MUC16可與E-Cadherin/β-catenin復(fù)合體結(jié)合。E-Cadherin作為一種膜糖蛋白在細(xì)胞黏著連接處發(fā)揮鈣離子依賴性的細(xì)胞與細(xì)胞間黏附的作用，其與其下游的β-catenin形成復(fù)合體，βcatenin再通過α-catenin與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞間黏附。β-catenin作為一種多功能蛋白質(zhì)除了介導(dǎo)細(xì)胞間黏附外，還介導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，如細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）、C-MYB和MMP-7等。Comamala等［27］認(rèn)為，MUC16表達(dá)量的降低可能誘導(dǎo)E-Cadherin由細(xì)胞膜向細(xì)胞質(zhì)的移位，減少腫瘤細(xì)胞之間的黏附，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。但Comamala等的部分研究結(jié)果與TCGA的結(jié)果相矛盾，并且也與之后其他研究者的研究結(jié)果相反，這可能是由體外實驗的局限性和實驗方法的不同所導(dǎo)致。

隨后，Thériault等［28］研究發(fā)現(xiàn)，抑制MUC16基因表達(dá)后卵巢癌細(xì)胞克隆形成能力明顯降低。反之，讓幾乎不表達(dá)MUC16的SKOV3細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)MUC16的CT段結(jié)構(gòu)（MUC16CTD）后發(fā)現(xiàn)，MUC16CTD的過表達(dá)促進(jìn)了SKOV3細(xì)胞的腫瘤生長和克隆形成，同時也增強(qiáng)了細(xì)胞的運動、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。此外表達(dá)MUC16CTD的腫瘤細(xì)胞上皮性標(biāo)志物E-Cadherin和Cytokeratin-8的表達(dá)量降低，間充質(zhì)性標(biāo)志物N-Cadherin和Vimentin的表達(dá)量升高，說明過表達(dá)的MUC16CTD可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT。雖然MUC16可以增強(qiáng)EOC細(xì)胞增殖能力，但其具體機(jī)制尚不清楚。在胰腺癌中，MUC16CTD通過促進(jìn)Janus激酶2（JAK2）向細(xì)胞核中移位，增強(qiáng)胰腺癌癌細(xì)胞的增殖抗凋亡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，該機(jī)制是否也在卵巢癌中存在有待深入研究［29］。

隨著對卵巢癌研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)，腹水中卵巢癌細(xì)胞以多細(xì)胞聚集體的形式存在，這種聚集體使從原發(fā)灶脫落下來的腫瘤細(xì)胞避免失巢凋亡，使游離的腫瘤細(xì)胞得以在腹水中存活，從而有利于腹腔轉(zhuǎn)移灶的形成。而E-Cadherin/β-catenin信號通路在多細(xì)胞聚集體形成中發(fā)揮重要作用。既然MUC16可與E-Cadherin/β-catenin復(fù)合體結(jié)合，那么MUC16在多細(xì)胞聚集體形成中是否也發(fā)揮了作用？Giannakouros等［30］發(fā)現(xiàn)，MUC16的表達(dá)減少抑制了從原發(fā)灶脫落的腫瘤細(xì)胞形成多細(xì)胞聚集體。MUC16的減少還誘導(dǎo)β-catenin由胞膜移位至細(xì)胞質(zhì)，形成游離的β-catenin。此外，MUC16水平的下調(diào)還通過促進(jìn)β-catenin的降解減少細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)水平，進(jìn)一步減少了β-catenin對其下游基因的調(diào)控作用。反之，當(dāng)MUC16C端結(jié)構(gòu)域過表達(dá)后，C端結(jié)構(gòu)域可以通過抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）介導(dǎo)的對β-catenin的降解作用，提高β-catenin的表達(dá)水平，促進(jìn)多細(xì)胞聚集體的形成，并最終促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移。對MUC16 C端結(jié)構(gòu)域的另一研究還發(fā)現(xiàn)，MUC16C端結(jié)構(gòu)域的表達(dá)參與激活A(yù)KT與ERK信號通路，并且上調(diào)轉(zhuǎn)移和侵襲基因：白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、MMP-2和MMP-9的轉(zhuǎn)錄，影響卵巢癌的侵襲轉(zhuǎn)移［31］。以上結(jié)果均表明，MUC16與EOC細(xì)胞的EMT，以及EOC的腫瘤形成和轉(zhuǎn)移存在著密切聯(lián)系，且MUC16CTD在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

總而言之，MUC16在EOC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，但對其具體機(jī)制的研究仍十分有限，對于MUC16如何幫助卵巢癌細(xì)胞逃避機(jī)體免疫反應(yīng)，如何具體影響卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，以及如何具體參與調(diào)節(jié)腫瘤信號通路，仍需更多更深入的探索研究。

3 展望

MUC16在卵巢癌逃避機(jī)體免疫反應(yīng)，卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和多細(xì)胞聚集體形成等過程中都發(fā)揮重要作用。深入研究MUC16的生物學(xué)特征及其在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制，有助于為卵巢癌提供新的治療靶點和治療手段。MUC16同時也為研究者全面探索卵巢癌發(fā)病機(jī)制開拓了新的方向和思路。但對MUC16的研究仍處在起步階段，MUC16為什么會在卵巢癌中出現(xiàn)異常表達(dá)，位于膜表面的MUC16為什么會游離至血清中，是否被蛋白水解以及如何水解，血清中大量游離的MUC16是否也有助于腫瘤的發(fā)生發(fā)展等，這些問題都值得研究者深入探索。相信隨著對MUC16研究的不斷深入，其在卵巢癌治療中也將發(fā)揮越來越重要的生物學(xué)價值。

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Research Progressof MUC16 in Ovarian Cancer Tumorigenesis

CH EN Xin，WANGXi-peng.Departmentof Obstetricsand

Gynecology，ShanghaiFirstMaternity InfantHospital，Shanghai200040，China

WANGXi-peng，E-mail：xipengwang@hotmail.com

MUC16，also named CA125，is a kind of highmolecular weight glycoprotein expressed by various epithelial cells.Itparticipates in protecting and repairing epithelium.MUC16 is one of themost importantdiagnostic biomarkers for early stage epithelial ovarian cancer.Recent studies have found that the abnormal expression ofMUC16 in ovarian cancer is closely related to tumorigenesisand poor prognosis ofovarian cancer.MUC16 can bind tomesothelin to promote ovarian cancer distant metastasis.It can inhibit immune synapse formation between immune cells and tumor cells to help ovarian cancer cells evade immune attack.The overexpression of MUC16 can also affect EMT，proliferation，migration and metastasis of tumor cells to enhance ovarian cancer progression.Althoughmuch progress is beingmade in understanding the relationship between MUC16 and ovarian cancer，the biochemical structure of MUC16 and its specific mechanismin ovarian cancer are still unclear.This review makes a summary on the biochemical structure of MUC16 and its role in immuno-escape，proliferation，migration，invasion andmetastasisofovarian cancer，to providenew targets for the treatmentofovarian cancer.

Ovarian neoplasms；CA-125 antigen；Mucins；Tumorescape；Neoplasmmetastasis；MUC16（J Int Obstet Gynecol，2016，43：506-509，514）

2016-04-12）

［本文編輯王琳］

200040上海，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院

汪希鵬，E-mail：xipengwang@hotmail.com

△審校者