微小RNA在卵巢上皮性腫瘤中診斷及治療的研究進(jìn)展

徐菲，錢莉莉，吳大保，周穎

微小RNA在卵巢上皮性腫瘤中診斷及治療的研究進(jìn)展

徐菲，錢莉莉，吳大保，周穎△

卵巢上皮性腫瘤（EOC）是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，也是導(dǎo)致婦女癌癥死亡的第五大病因。為了延長(zhǎng)晚期EOC患者的生存期，克服化療耐藥是治療的重要措施。微小RNA（miRNAs）能調(diào)控與耐藥相關(guān)的多種基因，是化療耐藥的研究熱點(diǎn)。多種miRNAs在EOC中異常表達(dá)，聯(lián)合檢測(cè)血漿中miR-205和let-7f可以提高EOCⅠ期的診斷準(zhǔn)確性；miR-484，miR-642，miR-217和miR-181a可預(yù)測(cè)耐藥的發(fā)生，miR-509-3p，miR-145，miR-181a，miR-34可抑制鉑類耐藥細(xì)胞株的增殖；miR-34c是唯一的可作為無(wú)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物，miR-519與高級(jí)別漿液性癌（HGSOC）的低生存率有關(guān)?？偨Y(jié)和討論miRNAs在EOC診斷及治療上的應(yīng)用。

腫瘤標(biāo)記，生物學(xué)；抗藥性，腫瘤；卵巢腫瘤；微RNAs

卵巢上皮性腫瘤（epithelialovarian tumor，EOC）是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，是導(dǎo)致婦女癌癥死亡的第五大病因［1］。這種低生存率主要源于晚期診斷和幾乎難以避免的化療耐藥。大多數(shù)的EOC是高級(jí)別漿液性癌（HGSOC），起初標(biāo)準(zhǔn)治療方案的有效率幾乎可達(dá)85%，包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)的化療。盡管開始很有效，但5年生存率不到30%，大部分患者的復(fù)發(fā)是由于對(duì)化療藥物產(chǎn)生了耐藥性。EOC化療耐藥性的產(chǎn)生與以下3個(gè)因素有關(guān)：首先，缺乏早期診斷的標(biāo)志物；其次，缺乏針對(duì)鉑類化療療效判斷的患者分層體系，腫瘤起源和成分的不同會(huì)導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性，因此鉑類藥物的治療會(huì)有不同的效果，對(duì)鉑類藥物不敏感的亞型反而會(huì)引起腫瘤干細(xì)胞的增加，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)；最后，缺乏監(jiān)測(cè)化療療效的標(biāo)志物，以致未能早期發(fā)現(xiàn)耐藥。在化療早期，確認(rèn)出化療敏感患者再進(jìn)行治療，可提高患者的生存質(zhì)量和防止腫瘤復(fù)發(fā)。因此，迫切需要找尋早期診斷的腫瘤標(biāo)志物和新的治療手段來(lái)克服以鉑類為基礎(chǔ)的化療過(guò)程中耐藥的發(fā)生。微小RNA（miRNAs）能調(diào)控與耐藥相關(guān)的多種基因是化療耐藥的研究熱點(diǎn)。

1 miRNAs

miRNAs是20～22個(gè)核苷酸的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，主要通過(guò)與轉(zhuǎn)錄后的特定序列結(jié)合而調(diào)控基因的表達(dá)［2］。miRNAs在核內(nèi)被轉(zhuǎn)錄為起始轉(zhuǎn)錄本，經(jīng)過(guò)一系列受嚴(yán)格調(diào)控的剪切，最終在胞質(zhì)中形成有功能的成熟miRNAs。miRNAs經(jīng)過(guò)這種復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄和加工，能夠識(shí)別特定的序列，有各種表達(dá)譜，已經(jīng)成為細(xì)胞增殖和分化的重要調(diào)節(jié)子。miRNAs的表達(dá)異常與許多腫瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括卵巢癌。根據(jù)對(duì)腫瘤表型的不同調(diào)控作用，miRNAs可分為腫瘤抑制型miRNAs和促進(jìn)原癌發(fā)生的致癌miRNAs（onco-miRs）。目前發(fā)現(xiàn)miRNAs是腫瘤發(fā)生各個(gè)環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移、腫瘤干細(xì)胞的功能和化療耐藥。因此，miRNAs的調(diào)節(jié)機(jī)制正成為癌癥治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域［3］。EOC治療中的兩大主要障礙就是早期診斷的缺失和對(duì)鉑類化療的耐藥的監(jiān)測(cè)。而miRNAs的異常表達(dá)與EOC的發(fā)生以及化療耐藥產(chǎn)生的機(jī)制有關(guān)。

2 miRNAs與EOC的診斷

在過(guò)去的幾十年里，CA125是卵巢上皮性腫瘤中應(yīng)用最廣泛的預(yù)后標(biāo)志物，用于判斷生存率、疾病分期以及患者對(duì)化療的反應(yīng)，但已有研究發(fā)現(xiàn)并非如此［4］。HGSOC的癌癥基因組圖譜（TCGA）分析發(fā)現(xiàn)，CA125并不能判斷生存率，且CA125與化療耐藥并沒有相關(guān)性［5］。因此，迫切需要尋找一種新型的耐藥監(jiān)測(cè)標(biāo)志物。

miRNAs是最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一，包括在EOC中，主要因?yàn)槠溆幸韵绿攸c(diǎn)：在腫瘤組織中異常表達(dá)；具有組織特異性；在福爾馬林固定的組織中不會(huì)降解；在體液中存在。miRNAs表達(dá)譜是研究miRNAs的強(qiáng)有力工具。miRNAs已成為新興的EOC可靠的預(yù)后標(biāo)志物［6］。在臨床應(yīng)用中，可用于檢測(cè)miRNAs的技術(shù)包括實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real-time PCR），microRNA芯片，RNA測(cè)序和流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)等。

miRNAs在卵巢生理功能的調(diào)控中具有重要作用，因此miRNAs表達(dá)異常是EOC的重要特征之一。在正常卵巢組織中高表達(dá)的腫瘤抑制家族中的miR-125b和miR-29b在EOC中也有異常表達(dá)。闡明正常卵巢組織中miRNAs在早期轉(zhuǎn)化過(guò)程中的功能將有助于miRNAs在EOC早期診斷中的應(yīng)用。迄今，僅發(fā)現(xiàn)miR-182與EOC的體外轉(zhuǎn)化有關(guān)［7］。Chong等［8］發(fā)現(xiàn)miR-551b，miR-19b，miR-196b和miR-3198在EOC中明顯升高，miR-8084，miR-3201，miR-3613和miR-7515明顯降低。

miRNAs可以經(jīng)細(xì)胞分泌進(jìn)入血液循環(huán)，與AGO2蛋白形成復(fù)合物或包含在外來(lái)體中，逃脫RNA酶的消化，穩(wěn)定存在于血液中［9］。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)血漿中的miR-205和let-7f可以提高EOCⅠ期的診斷準(zhǔn)確性，聯(lián)合檢測(cè)miRNAs與CA125比單一檢測(cè)CA125更可靠精確，可作為CA125的互補(bǔ)指標(biāo)。此外，血漿中新發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀miRNAs在早期診斷中也很有前景［9-10］。

3 miRNAs與EOC的治療

在卵巢癌的耐藥中，miRNAs異常表達(dá)是一個(gè)很明顯的特征。在卵巢癌耐藥細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)了5種發(fā)生改變的miRNAs（let-7e，miR-30c，miR-125b，miR-130a和miR-335）。在發(fā)生耐藥患者的EOC組織中，let-7i是最早發(fā)現(xiàn)明顯下調(diào)的miRNA。而且，在染色體Xq27.3位點(diǎn)聚集的8條miRNAs在EOC患者中持續(xù)下調(diào)，與早期復(fù)發(fā)和低生存率有關(guān)。EOC的化療耐藥與23種miRNAs有關(guān)，其中miR-484，miR-642，miR-217和miR-181a可預(yù)測(cè)耐藥的發(fā)生。

miRNAs可以靶向作用于與耐藥有關(guān)的激酶突變體，阻斷包膜流出泵對(duì)化療藥的排除，抑制抗凋亡蛋白的作用，以及清除耐藥的腫瘤干細(xì)胞（TICs）［11］，從而大大提高化療療效。有關(guān)鉑類藥物耐藥機(jī)制的重要學(xué)說(shuō)是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族外排泵上調(diào)、DNA修復(fù)酶和抗凋亡蛋白上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少，增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的耐藥性。在鉑類藥物治療中加入上調(diào)miRNAs或下調(diào)miRNAs的反義寡核苷酸能增加鉑類耐藥細(xì)胞的死亡率。miR-509-3p可通過(guò)與X鏈鎖凋亡抑制因子（X-linked inhibitorofapoptosis，XIAP）結(jié)合抑制鉑類耐藥細(xì)胞株的增殖［12］。miR-145通過(guò)下調(diào)TRIM2作用于促凋亡蛋白Bim［13］，miR-181a通過(guò)直接作用于Bim發(fā)揮抗凋亡效果，Bim下調(diào)會(huì)導(dǎo)致卵巢癌對(duì)鉑類藥物的耐藥性增加。miR-34家族可以通過(guò)直接作用于不同的抗凋亡基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。鉑類藥物治療可以清除大多數(shù)分化的腫瘤細(xì)胞，但不能消滅TICs。TICs的特點(diǎn)是能無(wú)限增殖成相同的細(xì)胞，并分化成高增殖能力、侵略能力的后代，造成了具有抗藥性腫瘤的增殖。乙醛脫氫酶（ALDH）是最有公信力的卵巢癌TICs標(biāo)志。CD133和ALDH結(jié)合進(jìn)一步富集了EOC中TICs群。鉑類藥物無(wú)法清除EOC中TICs，但miRNAs可以，兩者結(jié)合可以克服TICs的化療耐藥。已有研究報(bào)道敲低miR-214可以使分離自卵巢癌中的ALDH陽(yáng)性細(xì)胞系對(duì)鉑類藥物和阿霉素的敏感性增加。

Park等［14］分析了ALDH陽(yáng)性化療耐藥的SKOV3卵巢癌細(xì)胞的miRNAs表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-23b，miR-27a，miR-27b，miR-346，miR-424和miR-503都存在過(guò)表達(dá)，和化療敏感組相比，這些miRNAs也在化療耐藥的EOC腫瘤細(xì)胞中上調(diào)。因此miRNAs可以作為EOC中的TICs治療策略。

此外，監(jiān)測(cè)化療療效、早期發(fā)現(xiàn)耐藥，確認(rèn)出化療敏感患者再進(jìn)行治療可提高患者的生存質(zhì)量、防止腫瘤復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合分析P-Smad2和miR-181a-5p可作為判斷化療療效的標(biāo)準(zhǔn)［15］。

臨床大量的EOC患者都有廣泛轉(zhuǎn)移和惡性腹水，這與低生存率相關(guān)聯(lián)。因此，靶向轉(zhuǎn)移性的卵巢癌細(xì)胞可以改善化學(xué)治療效果，延長(zhǎng)生命。轉(zhuǎn)移始發(fā)于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），即位于上皮的腫瘤細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)移到其他器官的能力［16］。

miRNAs是腫瘤細(xì)胞中重要的EMT調(diào)控因子之一。抑癌miR-200家族是EOC中最常見的下調(diào)miRNAs，同時(shí)是EMT最開始的抑制劑，直接靶向EMT的正調(diào)節(jié)因子鋅指E盒結(jié)合同源異形盒1（ZEB1）、ZEB2和波形蛋白（vimentin）［17］。miR-125a和miR-138后來(lái)被證明在卵巢癌中也可抑制EMT。近期發(fā)現(xiàn)miR-187，miR-34a，miR-506，miRNA-138，miR-30c，miR-30d，miR-30e-3p，miR-370和miR-106a等也與EMT有關(guān)［18］。

Sun等［19］通過(guò)對(duì)459例漿液性EOC的全面性分析，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)抑制EMT的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，與惡性度高的卵巢癌表型相關(guān)；并且發(fā)現(xiàn)miR-506可抑制EMT，靶向作用于SNAI2。miR-506的表達(dá)增加可以上調(diào)E鈣黏蛋白（E-cadherin），抑制EMT，減少EOC癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。miR-181a可直接作用于SMAD7、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）通路［20］，促進(jìn)EOC中EMT的發(fā)生。抑制miR-181a可減少轉(zhuǎn)移性卵巢癌細(xì)胞和遷移。靶向結(jié)合miR-181a的寡義核苷酸可以作用于治療轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞并改善EOC患者的存活率。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生場(chǎng)所，增加了診斷和治療的困難。miRNAs在腫瘤微環(huán)境中起著重要作用，因此miRNAs調(diào)控可以作為靶向腫瘤微環(huán)境，克服耐藥性的有力工具［21］。EOC中典型的腫瘤微環(huán)境比其他腫瘤更復(fù)雜，因?yàn)镋OC的起源是多向的。腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)的纖維母細(xì)胞（CAFs）可能是EOC的發(fā)病源，并且miRNAs可對(duì)其進(jìn)行調(diào)控。在這方面最早Mitra等［22］的研究中，發(fā)現(xiàn)了3個(gè)miRNAs能將正常纖維母細(xì)胞變成CAFs。與正常纖維母細(xì)胞相比，CAFs里miR-214和miR-31下調(diào)，miR-155上調(diào)。因此，miRNAs調(diào)控模仿這個(gè)異常轉(zhuǎn)變可以將正常細(xì)胞變成CAFs。這項(xiàng)研究凸顯了miRNAs靶向微環(huán)境的重要性，EOC腫瘤間質(zhì)的miRNAs調(diào)控是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

此外，還可以通過(guò)酶抑制劑和miRNAs聯(lián)合應(yīng)用靶向治療EOC。抑癌miRNAs與靶向原癌基因的siRNAs結(jié)合治療也有很好的療效。Nishimura等［23］使用抑癌miR-520d-3p和靶向原癌基因的EphA2結(jié)合。加入miR-520d-3p的優(yōu)勢(shì)是EphA2和EphB2的轉(zhuǎn)錄同時(shí)被抑制，這也突出了miRNAs可以靶向作用于多個(gè)基因的能力。

4 miRNAs與EOC的預(yù)后

腫瘤抑制因子miR-200家族是最先被發(fā)現(xiàn)的與EOC預(yù)后有關(guān)的miRNAs之一，miR-200a、miR-200b和miR-200c升高提示腫瘤進(jìn)行性發(fā)展［24］。miR-21升高和miR-125b降低與HGSOC患者的預(yù)后差有關(guān)，miR-25可作為獨(dú)立的預(yù)后因子［25］。miR-34c是唯一的可作為無(wú)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物，miR-519與HGSOC的低生存率有關(guān)。

目前EOC最全面的TCGA通過(guò)聯(lián)合分析miRNAs的表達(dá)譜和4種主要的卵巢癌組織學(xué)類型，發(fā)現(xiàn)與低生存率有關(guān)的只有8種下調(diào)的miRNAs（miR-25，miR-506，miR-29c，miR-182，miR-128，miR-101，miR-141和miR-200a），預(yù)測(cè)可調(diào)控89%的發(fā)生改變的miRNAs相關(guān)基因。因此，構(gòu)建EOC生存率相關(guān)的miRNAs網(wǎng)絡(luò)尤為重要。

5 展望

對(duì)miRNAs在卵巢組織的功能研究面臨的主要困難之一是，由于EOC的異質(zhì)性，很難獲取再現(xiàn)EOC發(fā)病機(jī)制的體內(nèi)模型以及找出EOC各亞型的驅(qū)動(dòng)基因。有研究通過(guò)配對(duì)盒基因8（Pax8）啟動(dòng)子，敲除輸卵管上皮組織中的p53，乳腺癌易感基因2（Brca2）和10號(hào)染色體缺失張力蛋白同源磷酸酶基因（PTEN），構(gòu)建了一種新型的HGSOC小鼠模型［26］。EOC的發(fā)病機(jī)制中最常見的是BRCA1和TP53兩個(gè)腫瘤抑制基因的改變。而BRCA1和TP53恰好與miRNAs合成有關(guān)，因此，miRNAs表達(dá)異常與EOC的發(fā)生密切相關(guān)。在BRCA1/2發(fā)生異常的HGSOC中，miR-29a和miR-29b表達(dá)上調(diào)。在p53通路存在缺陷的EOC中，miR-31發(fā)生丟失，將其過(guò)表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)有治療的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs可作為轉(zhuǎn)錄激活劑調(diào)節(jié)腫瘤亞型［27］，雖然這些現(xiàn)象在EOC仍需驗(yàn)證，但為研究miRNAs在EOC的診療中的作用又提供了一個(gè)新的思路和方向。

miRNAs的給藥方式是實(shí)現(xiàn)miRNAs藥物臨床應(yīng)用的首要問題。多種改良版的給藥方式都在體內(nèi)試驗(yàn)中進(jìn)行了嘗試［28］。MRX34是目前進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗肝癌藥物，通過(guò)脂質(zhì)體包裹給藥。有研究報(bào)道，在EOC裸鼠模型中，通過(guò)納米脂質(zhì)體包裹miR-506腹膜內(nèi)給藥將有效避免肝臟代謝，是一種很有效的給藥方式。

miRNAs在腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)已被證實(shí)多年，但應(yīng)用于臨床腫瘤的治療仍有許多困難需要克服，尤其對(duì)于EOC這種腫瘤異質(zhì)性明顯和惡性程度高的腫瘤。

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Progress in the Diagnosis and Treatment ofmiRNAs in Epithelial Ovarian Tumors

XU Fei，QIAN Li-li，WU Da-bao，

ZHOU Ying.Department of Obstetrics and Gynecology，Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，China

ZHOUYing，E-mail：caddie1234@gmail.com

Epithelialovarian tumor（EOC）is themost lethalgynecologicmalignancy，and it is the fifth leading cause of cancer deaths in women.In order to improve survival in women with advanced EOC，it is important to overcome the drug resistance.miRNAs can actonmultiple genes associated with a chemoresistantphenotype，which have been the promising tools in this regard.miRNAs deregulation has been identified as an important feature in EOC.Combination ofmiR-205 and let-7f expression in plasma samples of EOC patients provided high diagnostic accuracy for stageⅠdisease in EOC；miR-484，miR-642，miR-217 andmiR-181a can predict resistance，miR-509-3p，miR-145，miR-181amiR-34 can inhibit proliferation of platinum resistantcell lines；miR-34c is the onlymarkersas predictorof relapse，miR-519 is related with low survival rate.The function ofmiRNAsas prognostic and therapeutic tools in EOCwassummarized here.

Tumormarkers，biological；Drug resistance，neoplasm；Ovarian neoplasms；MicroRNAs（JInt Obstet Gynecol，2016，43：502-505）

2016-04-11）

［本文編輯王琳］

國(guó)家自然科學(xué)基金（81001168，81272881），安徽省自然科學(xué)基金（1308085MH122），安徽省科技廳年度重點(diǎn)科研項(xiàng)目（1301043053）

230001合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科

周穎，E-mail：caddie1234@gmail.com

△審校者