CD105在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

王曉雨，向陽

婦科腫瘤研究

CD105在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

王曉雨，向陽△

腫瘤血管的生成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要，其可以滿足腫瘤生長的代謝需要并為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供血管通路，因此被認(rèn)為與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。CD105又名Endoglin，是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體超家族的成員之一，在標(biāo)記腫瘤新生血管中具有較好的特異性。近年來，CD105越來越多地應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的診斷及預(yù)后判斷，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞以外的腫瘤實(shí)質(zhì)及間質(zhì)細(xì)胞中的作用及機(jī)制正逐步被揭示，全面了解CD105的生物學(xué)特性將為探究婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、預(yù)防、診斷及治療提供新的思路和治療靶點(diǎn)。

轉(zhuǎn)化生長因子β；生殖器腫瘤，女（雌）性；受體，轉(zhuǎn)化生長因子β；CD105

卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的三大惡性腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展及腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移離不開新生血管。目前的治療，早期患者多以手術(shù)為主，晚期患者輔以放療、化療等綜合治療，但療效不滿意，復(fù)發(fā)率較高，且手術(shù)的并發(fā)癥以及放療、化療的不良反應(yīng)均嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。CD105又名Endoglin，是一種同型二聚體細(xì)胞膜糖蛋白，分子質(zhì)量約為180 ku，人類CD105編碼基因位于9號染色體長臂（9q34-qter），是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體超家族的成員之一。作為一種與增生有關(guān)的細(xì)胞膜抗原，CD105在評價腫瘤血管生成和預(yù)后上具有較好的特異性［1］。同時，CD105在腫瘤實(shí)質(zhì)及間質(zhì)細(xì)胞中也具有十分重要的作用，沉默CD105基因可抑制腫瘤細(xì)胞生成。本文就CD105的結(jié)構(gòu)、功能及其在婦科惡性腫瘤中的研究和應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 CD105的結(jié)構(gòu)

人類CD105為658個氨基酸組成的長鏈蛋白，由較短的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)、跨膜區(qū)域和較長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)組成。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)包含了孤立和透明帶結(jié)構(gòu)域，其中后者含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）鏈接序列，其可成為整合素作用位點(diǎn)，最近發(fā)現(xiàn)在白細(xì)胞黏附和游出中CD105也發(fā)揮重要作用［2］。透明帶結(jié)構(gòu)域可與TGF-β受體Ⅱ（TGF-βRⅡ）和活化素受體樣激酶（ALK）結(jié)合，而細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)包含絲氨酸和蘇氨酸殘基，可被TGF-βRⅡ、ALK-5、ALK-1等磷酸化。交替的剪切變異編碼了兩種CD105亞型（LCD105和S-CD105），兩種亞型細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的長度有區(qū)別，其中L-CD105在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)占優(yōu)勢。

2 CD105的表達(dá)部位

傳統(tǒng)研究認(rèn)為，CD105在人類組織中的分布特點(diǎn)是高表達(dá)于組織血管內(nèi)皮細(xì)胞的漿膜面上，同時表達(dá)于間葉干細(xì)胞以用于成血管作用和早期造血系統(tǒng)的發(fā)育，在胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞中也有較高表達(dá)。在子宮內(nèi)膜組織里，CD105主要表達(dá)于腺體的管腔中，較少表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞中，在圍著床期表達(dá)上升并與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)［3］。實(shí)性腫瘤體中，CD105高表達(dá)于腫瘤實(shí)質(zhì)、腫瘤附近的血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤的間質(zhì)成分中，參與血管生成。但是對乳腺癌［4］、卵巢癌［5］等實(shí)體瘤的研究發(fā)現(xiàn)，CD105不僅僅在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，同時在腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并與不良預(yù)后有關(guān)，抑制CD105表達(dá)可以起到抗腫瘤生成作用［6］。對卵巢癌細(xì)胞系的相關(guān)研究表明，CD105在卵巢癌細(xì)胞表面和細(xì)胞核周圍的細(xì)胞質(zhì)中均見表達(dá)［5］。作為一種膜蛋白，CD105的胞外成分可被蛋白酶裂解，因此游離形式的CD105也被發(fā)現(xiàn)存在于生理和病理狀態(tài)的血液循環(huán)中，子癇前期孕婦血清中CD105水平明顯升高，乳腺癌和結(jié)腸癌患者血液中CD105水平顯著高于健康人，卵巢癌患者的腹水中也可檢測出CD105表達(dá)［7］。由此可見，CD105不僅僅是內(nèi)皮細(xì)胞特殊標(biāo)志物，在其他某些特殊類型的細(xì)胞中也可高表達(dá)并與某些疾病的發(fā)生有關(guān)。

3 CD105的功能和應(yīng)用

3.1 對TGF-β的調(diào)節(jié)作用TGF-β/Smad通路為多功能信號通路，在機(jī)體組織通過與不同的靶基因結(jié)合，可發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。TGF-β是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、遷移、細(xì)胞外基質(zhì)形成的多肽生長因子，CD105可以識別多種TGF-β超家族成員，如TGF-β1/3、激活素（Activins）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等。在TGF-β傳導(dǎo)通路中CD105可作為多種TGF-β的受體復(fù)合物之一，與TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ結(jié)合，進(jìn)而激活A(yù)LK，募集并磷酸化下游特異的效應(yīng)蛋白Smad，隨后從膜受體脫落，進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。CD105可通過Smad2通路促進(jìn)滑膜起源的間充質(zhì)干細(xì)胞生成軟骨［8］，在內(nèi)皮細(xì)胞中，CD105主要起到維持BMP9-ALK1-pSmad1/5/8通路與TGFβ1/3-ALK5-pSmad2/3通路之間的平衡作用。前者被認(rèn)為與促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、管腔形成有關(guān)，而后者則抑制上述作用［9］。

3.2 腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的標(biāo)記新生血管是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，可為腫瘤的演進(jìn)提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。CD105基因敲除的裸鼠在受孕的第9天，卵黃囊內(nèi)的原始血管未能發(fā)育成熟，引起血管擴(kuò)張、破裂，心內(nèi)膜墊缺失，在胚胎的第10～11天死于血管和心臟發(fā)育缺陷。將肺癌細(xì)胞接種于敲除CD105基因的小鼠上，腫瘤的血管數(shù)目和腫瘤體積明顯小于正常對照小鼠，在乳腺癌細(xì)胞中，沉默CD105基因可明顯抑制腫瘤血管生成并促進(jìn)腫瘤血管破壞［10］。在上皮性卵巢癌組織中分離培養(yǎng)卵巢癌起源的原始內(nèi)皮細(xì)胞，可檢測出高水平的CD105表達(dá)并可在體外自然形成血管樣組織，抑制CD105可減少細(xì)胞增殖和血管結(jié)構(gòu)形成［11］。以上實(shí)驗(yàn)均提示CD105參與血管生成并在腫瘤血管新生中起著至關(guān)重要的作用。運(yùn)用特異性抗體標(biāo)記腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞，計(jì)算單位面積中的微血管數(shù)目，即微血管密度（MVD），MVD被認(rèn)為是目前反映腫瘤新生血管生成情況最直觀形象的方法。CD105作為一種新的血管內(nèi)皮標(biāo)志物，通過優(yōu)先結(jié)合在參與血管生成的各種組織或腫瘤組織邊緣血管起源的內(nèi)皮細(xì)胞上，調(diào)節(jié)細(xì)胞對TGF-β的反應(yīng)，且對小血管染色較大血管敏感，因此對新生血管更具特異性。目前利用CD105標(biāo)記的MVD廣泛應(yīng)用于卵巢癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的評價中，并與患者的生存期有關(guān)，可以作為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)［12］。

3.3 惡性腫瘤的分子成像分子成像技術(shù)是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，可對疾病進(jìn)行無創(chuàng)、實(shí)時、動態(tài)、靶向性的診斷。由于CD105與腫瘤血管生成有關(guān)，將CD105應(yīng)用于無創(chuàng)分子成像技術(shù)，可以觀察到全身腫瘤CD105表達(dá)水平，成為當(dāng)前分子成像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［13］。如在多參數(shù)磁共振成像（multiparametricmagnetic resonance imaging，mMRI）顯像中，與傳統(tǒng)的Gd包被抗體相比，利用放射性59Fe包被的CD105MJ7/18抗體可以增加檢測小鼠皮下腫瘤的敏感性［14］。在乳腺癌小鼠中應(yīng)用89Zr和IRDye800CW標(biāo)記的CD105抗體，同時將近紅外熒光技術(shù)和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）結(jié)合，可使癌細(xì)胞迅速、持久地顯影［15］。在前列腺癌裸鼠模型中，同時用64Cu標(biāo)記抗組織因子和抗CD105可明顯提高腫瘤PET成像的敏感性和特異性［16］。越來越多的研究表明CD105在MRI、PET等顯像技術(shù)中具有潛在的應(yīng)用前景，這將為婦科惡性腫瘤的早期診斷、治療和療效評估等方面提供重要的參考依據(jù)。

4 CD105在婦科惡性腫瘤中的研究和應(yīng)用

4.1 CD105與卵巢癌上皮性卵巢癌的首要治療藥物是以鉑為基礎(chǔ)的化療藥，但此類藥物容易產(chǎn)生耐藥性，而且機(jī)制尚不明確，成為疾病治療的阻礙。Ziebarth等［5］抑制卵巢癌細(xì)胞株CD105的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的穩(wěn)定性降低，凋亡增加，并通過對DNA修復(fù)基因的調(diào)節(jié)引起DNA的破壞，從而提高癌組織對鉑類藥物的敏感性。王丹等［17］研究發(fā)現(xiàn)，CD105在卵巢上皮性腫瘤無論良惡性中均有表達(dá)，但在卵巢癌組織中表達(dá)水平與卵巢囊腺瘤相比明顯增高。同時，CD105在卵巢癌組織中表達(dá)隨著腫瘤的分化程度下降而上調(diào)，與腫瘤的惡性程度相關(guān)。Bock等［7］對于卵巢漿液性上皮癌滲出物（胸腹水）中的卵巢癌細(xì)胞和間皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，兩種細(xì)胞均可見CD105表達(dá)，化療后腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞CD105表達(dá)升高，間皮細(xì)胞表達(dá)降低，可能與兩種細(xì)胞不同的蛋白作用有關(guān)。而對滲出物、原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的比較中，CD105在轉(zhuǎn)移性卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)最高，滲出物腫瘤細(xì)胞中CD105表達(dá)最低，可能與轉(zhuǎn)移瘤具有更強(qiáng)的血管生成作用以提供營養(yǎng)有關(guān)。然而，卵巢癌組織血管上皮細(xì)胞中CD105和Ki67缺乏共表達(dá)，提示卵巢癌中內(nèi)皮細(xì)胞的激活和增殖可能是兩個不同的步驟，這也為抗血管生成治療提供了新的思路［18］。

4.2 CD105與宮頸癌宮頸鱗癌的演變是一個連續(xù)過程：宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）→早期浸潤性癌→浸潤性癌。在宮頸鱗癌和相關(guān)的癌前病變中比較，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者血清中CD105表達(dá)明顯高于宮頸正常患者、CIN患者及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者［19］。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CD105在正常的宮頸組織中無表達(dá)，CD105陽性的血管數(shù)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目呈正相關(guān)，CD105表達(dá)越強(qiáng)，預(yù)后越差［20］。同樣，Stepan等［21］對不同級別的宮頸病變進(jìn)行CD105染色發(fā)現(xiàn)，CD105主要表達(dá)于小而不規(guī)則的血管或血管分支中，而在大血管中表達(dá)陰性，CINⅢ較CINⅠ/Ⅱ以及中-低分化鱗癌較高分化鱗癌CD105表達(dá)均增加。以上結(jié)果提示CD105在鱗癌的血管生成中是有特異性的。而對于不同的宮頸腺癌亞型，Barbu等［22］觀察到黏液腺癌CD105表達(dá)最高，而無論組織類型、腫瘤分期及浸潤深度，腫瘤外周血管CD105表達(dá)均強(qiáng)于腫瘤內(nèi)部血管，且隨著離腫瘤距離的增加表達(dá)下降。Cimpean等［23］對宮頸癌組織的CD105和Ki67雙染也得出了類似Pirtea等［18］研究的結(jié)論，宮頸癌組織血管上皮細(xì)胞中CD105和Ki67同樣缺乏共表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證了腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活和增殖可能是兩個獨(dú)立的步驟。

4.3 CD105與子宮內(nèi)膜癌及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的癌前病變將有助于阻止病變的進(jìn)一步惡化，術(shù)前尋找合適的評估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的指標(biāo)有助于指導(dǎo)手術(shù)方式。目前CD105在子宮內(nèi)膜癌中的作用存在爭議，先前多項(xiàng)研究表明子宮內(nèi)膜癌組和非典型增生組的CD105表達(dá)均高于正常對照組，CD105在子宮內(nèi)膜癌微血管中強(qiáng)烈表達(dá)，而在較大的血管中表達(dá)量很少，因此可成為預(yù)后的評價因素。同時將子宮內(nèi)膜息肉與子宮內(nèi)膜癌組織進(jìn)行CD105染色，兩組之間無明顯差異，推測可能與血管生成作用在兩種疾病的子宮內(nèi)膜病理性增生中機(jī)制相似有關(guān)［24］。而測定子宮內(nèi)膜癌組織和正常內(nèi)膜組織中Endoglin（ENG）、TGF-β1和TGF-βRⅡ基因在mRNA水平中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，ENG無明顯差別，而TGF-β1和TGF-βRⅡ在子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)下降，其中低分化癌和腫瘤浸潤深肌層的組織中表達(dá)最低。而在蛋白水平，無論病理類型，子宮內(nèi)膜癌中CD105均表達(dá)升高［25］。CD105的表達(dá)水平與臨床分期、浸潤肌層深度及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，并可成為一個獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)［26］。然而Saarelainen等［27］對不同手術(shù)病理分期的患者術(shù)前血清中CD105檢測并未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別，而伴有和不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的子宮內(nèi)膜癌組織中CD105無明顯表達(dá)差異，可能與樣本量較少以及個體間血清CD105水平存在較大差異有關(guān)，最終結(jié)論尚需要更大的樣本分析。

4.4 CD105與其他婦科惡性腫瘤CD105在其他婦科惡性腫瘤中的研究較少。Mitsui等［28］對子宮平滑肌肉瘤進(jìn)行了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CD105陽性的患者生存期明顯低于陰性患者。對子宮平滑肌肉瘤細(xì)胞系抑制CD105表達(dá)后，肉瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力明顯下降，但是未引起Smad1/5/8和Smad2表達(dá)改變，提示CD105在不同細(xì)胞中對TGF-β/Smad信號通路可能有不同的作用。

5 前景與展望

總之，對于CD105的研究已經(jīng)不僅僅局現(xiàn)于腫瘤血管的生成與發(fā)展過程中，人們的關(guān)注點(diǎn)開始向不同的腫瘤實(shí)質(zhì)及間質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)移，CD105更深入的作用及機(jī)制正逐步被揭示。目前已有人類抗CD105的抗體（TRC105）問世，在肝癌、前列腺癌等實(shí)體腫瘤中以CD105為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療也陸續(xù)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)［29-30］。但是在婦科惡性腫瘤領(lǐng)域，對CD105應(yīng)用的研究還有許多存在爭議以及尚需深入探索的問題，了解CD105生物學(xué)特征及其調(diào)控婦科惡性腫瘤細(xì)胞的信號通路，將為探究婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、預(yù)防、診斷及治療提供新的思路和治療靶點(diǎn)。

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Application and Research Progress of CD105 in Gynecological Malignant Tumors

WANG Xiao-yu，XIANG Yang.

Departmentof Gynaecology and Obstetrics，Chinese Academy ofMedical Sciences&Peking Union Medical College，Peking Union MedicalCollege Hospital，Beijing100730，China

XIANGYang，E-mail：xiangyang65@gmail.com

Angiogenesis is important in the development and metastasis of tumors，which can meet requirement of organism metabolism and provide vascular access for distantmetastasis，and considered to be closely related to prognosis. CD105 also named as Endoglin，which is amember of TGF-βsuper family receptors，has great specificity in marking tumor neovascularization.Recently，with the further researches in the function andmechanism of tumor cellsand stromal cells，CD105 has increasingly application in diagnosis and prognostic evaluation for gynecological malignant tumors.Comprehensive understanding of biological characteristics of CD105 can provide a breakpoint of prevention，diagnosis and therapy for gynecologicalmalignant tumors.

Transforming growth factor beta；Genital neoplasms，female；Receptors，transforming growth factor beta；CD105（JInt Obstet Gynecol，2016，43：485-488）

2016-04-20）

［本文編輯王琳］

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

向陽，E-mail：xiangyang65@gmail.com

△審校者