急性心肌梗死后血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用

孟 楠

急性心肌梗死后血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用

孟 楠

近10年來,我國急性心肌梗死(AMI)的發(fā)病率明顯上升。作為一種新的治療方法，血管再生治療因能促進(jìn)心肌缺血區(qū)血管再生及增加心肌灌注，日益受到重視。內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)一直是此方面研究的重點之一。該文主要介紹AMI后血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在EPCs促進(jìn)血管新生方面的作用。

急性心肌梗死；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；內(nèi)皮祖細(xì)胞；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

目前臨床應(yīng)用于急性心肌梗死(AMI)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)包括培哚普利、依那普利、雷米普利、貝那普利、卡托普利等，其主要作用為抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，降低循環(huán)和組織中的血管緊張素Ⅱ的含量，抑制緩激肽及血管緊張素1-7的降解，舒張血管并抑制組織增生，從而促進(jìn)AMI后微循環(huán)血運重建，延緩心室重構(gòu)，防止心室擴大，改善患者預(yù)后及提高長期生存質(zhì)量。

1 概述

1.1 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在動脈粥樣硬化炎性反應(yīng)中的作用

AngⅡ促進(jìn)黏附分子如細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)和趨化蛋白(MCP-1)的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化和遷移，刺激超氧化產(chǎn)物產(chǎn)生，脂質(zhì)過氧化和NO的滅活，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。AngⅡ刺激炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、生長因子和金屬蛋白酶的生成，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生、遷移和肥大，基質(zhì)增生和纖維化。

1.2 ACEI在心血管保護(hù)方面的作用

(1)抑制血管外及組織局部的RAAS活性，減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，從而阻止血管病理性重構(gòu)。(2)抑制激肽酶Ⅱ，減慢緩激肽的降解。(3)保鉀作用。防止缺血時心肌發(fā)生低鉀，維持缺血心肌細(xì)胞內(nèi)外的鉀平衡，防止惡性心律失常的發(fā)生。

麥煒頤等[1]發(fā)現(xiàn)，雷米普利的短期干預(yù)可以抑制AMI后心肌細(xì)胞凋亡，改善心室重構(gòu)，保護(hù)心功能，其部分機制可能與降低Ang Ⅱ含量相關(guān)。趙育潔等[2]認(rèn)為培哚普利能降低Ang Ⅱ的含量，改善左心室重構(gòu)。AMI后盡早應(yīng)用ACEI類藥物，可以抑制RAAS系統(tǒng)激活，使AngⅡ生成減少，緩激肽堆積，達(dá)到抗炎及保護(hù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

2 AMI后內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的動員及ACEI的作用

2.1 促血管生長因子的作用

AMI后，組織缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)生成，進(jìn)而促使實質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞合成并釋放血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1α)等促血管生長因子，動員EPCs釋放入外周血。作為一種具有定向分化能力的祖細(xì)胞，EPCs可以修復(fù)受損血管內(nèi)皮，減少炎性細(xì)胞在內(nèi)皮的黏附和遷移，抑制粥樣斑塊的形成；趨化EPCs整合到血管新生的活躍區(qū)域，參與內(nèi)皮修復(fù)及血管新生[3]。更多的EPCs又可進(jìn)一步促進(jìn)VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)等釋放，進(jìn)一步促進(jìn)循環(huán)外周血中EPCs的動員及釋放。AMI動物模型的研究表明，VEGF可以促進(jìn)新生血管的形成并減少AMI的缺血心肌面積[4-5]。研究顯示，SDF-1α及VEGF誘導(dǎo)祖細(xì)胞動員，促進(jìn)角膜新生血管形成[6]。高璐等[7]的研究顯示，培哚普利能增加VEGF的表達(dá)，并對大鼠缺血肢體的血管再生有明顯促進(jìn)作用。SDF-1α在調(diào)節(jié)細(xì)胞“歸巢”受損心肌中起關(guān)鍵作用，對治療缺血性心臟病有重要意義[8]。SDF-1α劑量依賴性地促進(jìn)EPCs增殖,并顯著增強EPCs的克隆形成能力[9]。SDF-1α參與介導(dǎo)血管損傷后EPCs的動員，其介導(dǎo)動員的EPCs參與調(diào)節(jié)動脈內(nèi)膜損傷后的再內(nèi)皮化過程[10]。也有研究表明SDF-1α促大鼠骨髓源性EPCs增殖、遷移、黏附、克隆生長及血管樣結(jié)構(gòu)形成，還能抑制EPCs凋亡。ACEI可增加多種信號分子的表達(dá),如SDF-1α和VEGF,而這些分子均可參與EPCs的動員。

然而，朱強峰[11]發(fā)現(xiàn)，培哚普利能抑制動脈粥樣硬化病變中VEGF mRNA及蛋白的表達(dá)，同時降低外周血中VEGF水平。譚鈞等[12]發(fā)現(xiàn)培哚普利能夠濃度依賴性地下調(diào)氧化修飾的低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的U937泡沫細(xì)胞VEGF mRNA的表達(dá)，進(jìn)而減少VEGF的生成。過度表達(dá)的VEGF可以通過介導(dǎo)內(nèi)膜炎癥反應(yīng)和血管新生，加劇粥樣硬化的進(jìn)展，降低斑塊的穩(wěn)定性，但是VEGF的生成對AMI后梗死區(qū)內(nèi)新生血管形成及血運重建又至關(guān)重要，因此其中利弊應(yīng)通過更多的實驗進(jìn)行驗證。

2.2 一氧化氮合酶(eNOS)信號通路參與EPCs的動員

AMI后，缺血缺氧組織釋放大量的VEGF，VEGF可結(jié)合受體VEGFR-2，使受體的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活三磷酸肌醇/蛋白激酶B信號通路，使絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)磷酸化，促進(jìn)下游絲氨酸磷酸化，進(jìn)而使eNOS活性增強，NO釋放增多。增多的NO可活化基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)，動員EPCs向外周血遷移。ACEI類藥物可以抑制RAAS系統(tǒng)，抑制激肽酶Ⅱ的降解，增加NO的釋放，從而活化MMP-9通路，動員EPCs向外周血遷移，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能，抑制心室重構(gòu)。AngⅡ除可以調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、血壓和血管張力外，還能夠通過AngⅡ的1型受體介導(dǎo)，促進(jìn)EPCs的衰老，減少外周血循環(huán)中EPCs的數(shù)量[13-14]，減弱EPCs的內(nèi)皮修復(fù)能力[15]。研究表明 AngⅡ抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，抑制血管活性物質(zhì)的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的功能障礙，影響受損心肌的再灌注[16-17]。

2.3 AMI后炎性反應(yīng)對EPCs的影響

AMI后產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白(CRP)等大量炎性因子。CRP能夠調(diào)節(jié)糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE),后者下調(diào)eNOS的表達(dá)，促進(jìn)EPCs的凋亡。ACEI具有抗炎作用，使循環(huán)中超敏CRP(hs-CRP)水平降低，從而減少EPCs的凋亡，增加外周血中EPCs的數(shù)量，促進(jìn)血管新生。齊杰等[18]發(fā)現(xiàn)ACEI和他汀類藥物早期應(yīng)用于AMI患者,能夠有效降低炎性因子水平。

2.4 ACEI對伴糖尿病AMI的患者EPCs的作用

Segal等[19]證實，與正常人群相比,1型和2型糖尿病患者的EPCs遷移能力減弱,且分離出的EPCs細(xì)胞骨架的可塑性也較低，采用外源性NO可以改善EPCs遷移障礙和成血管功能。此外,受血糖及蛋白激酶C調(diào)節(jié)的eNOS非偶聯(lián),可增加氧化壓力而非生成NO,也會導(dǎo)致糖尿病患者EPCs遷移能力下降[20]。糖尿病晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的生成增多,會削弱EPCs的遷移能力并增加其凋亡,而這種作用可通過抑制與AGEs相結(jié)合的抗體而阻斷[21]。Sun等[22]用不同濃度的AGEs作用于EPCs,也證實了AGEs對EPCs的損傷作用。

ACEI類藥物是治療2型糖尿病患者心血管疾病以及與2型糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的有效藥物。孫佳音等[23]證實，培哚普利可改善糖尿病患者的EPCs動員及心肌梗死后EPCs的動員,提高糖尿病伴心肌梗死患者血漿VEGF和SDF-1α的水平及改善hs-CRP的表達(dá)。

3 EPCs促進(jìn)血管新生

Kawamoto等[24]將體外擴增的EPCs經(jīng)靜脈注射到心肌缺血動物模型，發(fā)現(xiàn)EPCs能夠增加缺血心肌的血液供應(yīng)，減少缺血面積，改善左心室功能。Ott等[25]發(fā)現(xiàn)，CD34+EPCs衍生細(xì)胞可在體外擴增培養(yǎng)，并達(dá)到臨床可用的數(shù)量，在心肌梗死動物模型中，這些細(xì)胞可增殖、形成血管結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)心肌梗死后左室功能的恢復(fù)。

EPCs促進(jìn)血管新生的作用機制包括2個方面：(1)通過自身的分化增殖，不依賴原來的血管系統(tǒng)，直接形成新生血管；(2)分泌VEGF、SDF-1以及bFGF等細(xì)胞因子和生長因子，并通過旁分泌效應(yīng)促進(jìn)局部血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，改善供血[26]。

綜上所述，AMI后在維持血壓正常的前提下，應(yīng)積極應(yīng)用ACEI類藥物，以促進(jìn)心肌梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)血管新生。

[1] 麥煒頤, 馬 莉, 黃裕立, 等. ACE抑制劑Ramipril對大鼠急性心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡和左室重構(gòu)的影響[J]. 中山大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)科學(xué)版,2008, 29(5):550-555.

[2] 趙育潔, 秦志平, 劉宗芳. 培哚普利對急性心肌梗死后大鼠心肌組織中AngⅡ、ERK1/2、c-fos mRNA含量的影響[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2008, 43(1): 146-149.

[3] Ho TK, Shiwen X, Abraham D, et al. Stromal-cell-derived factor-1 (SDF-1)/CXCL12 as potential target of therapeutic angiogenesis in critical leg ischaemia[J]. Cardiol Res Pract, 2012, 2012(2):143209.

[4] Hagikura K, Fukuda N, Yokoyama S, et al. Low invasive angiogenic therapy for myocardial infarction by retrograde transplantation of mononuclear cells expressing the VEGF gene[J]. Int J Cardiol, 2010, 142(1):56-64.

[5] Ye L, Zhang W, Su LP, et al. Nanoparticle based delivery of hypoxia-regulated VEGF transgene system combined with myoblast engraftment for myocardial repair[J]. Biomaterials, 2011, 32(9):2424-2431.

[6] Liu G, Lu P, Li L, et al. Critical role of SDF-lα-induced progenitor cell recruitment and macrophage VEGF production in the experimental corneal neovascularization[J]. Mol Vis, 2011, 17(12):2129-2138.

[7] 高 璐, 于德民. 培哚普利促進(jìn)肢體缺血后血管新生的實驗研究[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2007, 13(3):340-342.

[8] 高永興, 錢菊英. SDF-1α/CXCR4軸在干/祖細(xì)胞“歸巢”治療缺血性心臟病中的作用及其調(diào)控[J]. 中國分子心臟病學(xué)雜志, 2009, 9(3):177-182.

[9] 夏藝萍, 危當(dāng)恒, 童中藝, 等. SDF-1α對大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞克隆形成能力及增殖的影響[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2008, 3(21):3-5.

[10] 尹揚光, 黃 嵐, 趙曉輝, 等. 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α參與血管損傷后內(nèi)皮祖細(xì)胞動員及再內(nèi)皮化[J]. 中華高血壓雜志, 2008, 16(10):928-932.

[11] 朱強峰. RAS阻斷劑對兔主動脈粥樣硬化病變內(nèi)VEGF表達(dá)的影響[D].廣州：中山大學(xué)，2007.

[12] 譚 鈞，劉金來. 培哚普利對U937泡沫細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2009, 15(1):10-14.

[13] You D, Cochain C, Loinard C, et al. Combination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril and the diuretic indapamide activate postnatal vasculogenesis in spontaneously hypertensive rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2008, 325(3):766-773.

[14] Min LJ, Mogi M, Iwanami J, et al. Angiotensin Ⅱ type 2 receptor deletion enhances vascular senescence by methyl methanesulfonate sensitive 2 inhibition[J]. Hypertension, 2008, 51(5):1339-1344.

[15] Li H, Liu Q, Wang N, et al. Correlation of different NADPH oxidase homologues with late endothelial progenitor cell senescence induced by angiotensin Ⅱ: effect of telmisartan[J]. Intern Med, 2011, 50(16):1631-1642.

[16] Yung LM, Wong WT, Tian XY, et al. Inhibition of renin-angiotensin system reverses endothelial dysfunction and oxidative stress in estrogen deficient rats[J]. PLoS One, 2011, 6(3):e17437.

[17] Sakuta T, Morita Y, Satoh M, et al. Involvement of the renin-angiotensin system in the development of vascular damage in a rat model of arthritis: effect of angiotensin receptor blockers[J]. Arthritis Rheum, 2010, 62(5):1319-1328.

[18] 齊 杰，王繼榮，來春林. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與他汀藥物對控制血管炎癥反應(yīng)的協(xié)同作用[J]. 中國藥物與臨床, 2014, 14(4):450-451.

[19] Segal MS, Shah R, Afzal A, et al. Nitric oxide cytoskeletal-induced alterations reverse the endothelial progenitor cell migratory defect associated with diabetes[J]. Diabetes, 2006, 55(1):102-109.

[20] Thum T, Fraccarollo D, Schultheiss M, et al. Endothelial nitric oxide synthase uncoupling impairs endothelial progenitor cell mobilization and function in diabetes[J]. Diabetes, 2007, 56(3):666-674.

[21] Chen Q, Dong L, Wang L, et al. Advanced glycation end products impair function of late endothelial progenitor cells through effects on protein kinase Akt and cyclooxygenase-2[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 381(2):192-197.

[22] Sun C, Liang C, Ren Y, et al. Advanced glycation end products depress function of endothelial progenitor cells via p38 and ERK 1/2 mitogen-activated protein kinase pathways[J]. Basic Res Cardiol, 2009, 104(1):42-49.

[23] 孫佳音, 翟 琳, 葉嘉欣, 等. 培哚普利對急性心肌梗死伴2型糖尿病患者內(nèi)皮祖細(xì)胞動員及預(yù)后的影響[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2012, 35(3):189-193.

[24] Kawamoto A, Gwon HC, Iwaguro H, et al. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia[J]. Circulation, 2001, 103(5):634-637.

[25] Ott I, Keller U, Knoedler M, et al. Endothelial-like cells expanded from CD34+blood cells improve left ventricular function after experimental myocardial infarction[J]. FASEB J, 2005, 19(8):992-994.

[26] Hamano K, Li TS, Kobayashi T, et al. The induction of angiogenesis by the implantation of autologous bone marrow cells: a novel and simple therapeutic method[J]. Surgery, 2001, 130(1):44-54.

(收稿：2016-03-02 修回：2016-07-21)

(本文編輯：丁媛媛)

256601 濱州市人民醫(yī)院心內(nèi)科

孟 楠，Email：444234609@qq.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.010