核苷(酸)類似物對慢性乙型肝炎患者腎功能影響的研究

李微霞 李強(qiáng) 凌云 陳沖 黃玉仙 陳良

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·綜 述·

核苷(酸)類似物對慢性乙型肝炎患者腎功能影響的研究

李微霞 李強(qiáng) 凌云 陳沖 黃玉仙 陳良

核苷(酸)類似物(NAs)是目前慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒主要藥物之一，但由于NAs不能完全清除肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA，所以需要長期維持治療。長期治療后會出現(xiàn)不同的副作用，其中對腎功能的影響尤為引起關(guān)注。本文就近年來國內(nèi)外在各類NAs治療慢性乙型肝炎患者對腎功能的影響作一概述。

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異較大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染相關(guān)疾病[1, 2]。全球肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[3]。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。因此，抗病毒治療對防治HBV相關(guān)疾病，乙肝后肝硬化和HCC顯得尤為重要。目前，針對HBV抗病毒治療，5種核苷(酸)類藥物證實(shí)有效，其中核苷類似物包括拉米夫定(LAM )、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT )，核苷酸類似物包括替諾福韋(TDF)和阿德福韋酯(ADV )[5]。研究顯示NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，此類藥物可能造成腎功能損傷[6]。因此，本文對NAs對于CHB患者腎功能的影響進(jìn)行研究，希望可以為臨床應(yīng)用NAs治療CHB，尤其是針對有基礎(chǔ)腎功能下降、合并高血壓、糖尿病、肝硬化等的CHB患者的治療提供參考。

一、慢性腎功能水平的評估標(biāo)志物

在臨床實(shí)踐中，血清肌酐水平往往作為一個單獨(dú)的指標(biāo)來檢測患者腎功能損傷，然而血清肌酐水平易受到年齡、性別、種族和體型等的影響，因此不能十分準(zhǔn)確地判斷腎功能的變化。GFR(GFR)是體現(xiàn)腎小球?yàn)V過功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床檢測和應(yīng)用受限。2003年起美國腎病指南已經(jīng)推薦使用Cockcroft—Gault公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR)來取代以往的血清肌酐，作為判斷腎功能改變的觀察指標(biāo)[7]。另外MDRD(Modification of Diet in Renal DiseaseStudy)公式、CKD - EPI公式目前也被廣泛用于對eGFR的評估[8]。eGFR的單位為mL/min/1.73 m2。

Cockcrofl-Gault(CG)公式

eGFR=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/血清肌酐(mg/dL)×72×0.85(如果為女性)

MDRD公式

eGFR=175×血肌酐(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742 (如果為女性)

CKD-EPI公式

肌酐≤0.7 mg/dL女性,eGFR=144×(肌酐/0.7)-0.329×(0.993)年齡

肌酐>0.7 mg/dL女性,eGFR=144×(肌酐/0.7)-1.209×(0.993)年齡

肌酐≤0.9 mg/dL男性,eGFR=141×(肌酐/0.9)-0.411×(0.993)年齡

肌酐>0.9 mg/dL男性,eGFR=141×(肌酐/0.9)-1.209×(0.993)年齡

二、慢性HBV感染合并腎功能不全的流行病學(xué)

一項(xiàng)多中心的研究顯示，我國慢性腎功能不全患病率在10.8%，相當(dāng)于1.195億人發(fā)生慢性腎臟疾病(CKD)，CKD常見危險因素包括：高血壓病、糖尿病、高齡、腎毒性藥物等[9]。由于免疫復(fù)合物的沉積，CHB和CKD之間存在密切聯(lián)系[5]。來自歐洲的一項(xiàng)研究顯示，未接受抗病毒治療的CHB患者中約19%的患者eGFR水平小于80 mL/min[10]。德國人的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示有33.3%的CHB患者在接受抗病毒藥物治療之前GFR水平在CKD2級[11]。相似地，一項(xiàng)290例亞洲CHB患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)35%～45%的患者在接受抗病毒治療前GFR水平在CKD2級[12]。Chen等[13]在臺灣地區(qū)一項(xiàng)長達(dá)13年的大型隊(duì)列研究顯示，HBV感染能夠增加CKD的發(fā)生風(fēng)險，尤其對于年輕男性而言。由此可見，相當(dāng)一部分CHB患者在接受抗病毒治療前已存在慢性腎功能不全，所以NAs類抗病毒藥物的長期應(yīng)用關(guān)注其對于患者腎功能的影響顯得尤為重要。

三、NAs類藥物影響腎功能的機(jī)制研究

多項(xiàng)研究顯示由于ADV和TDF主要以原形的形式通過尿液排除，ADV 和TDF 腎毒性機(jī)制與其致腎小管上皮細(xì)胞線粒體損傷、腎小管相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變、藥物在近曲小管內(nèi)聚集有關(guān)[14, 15]。

多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示替比夫定能有效改善CHB患者腎功能，但是其目前的機(jī)制仍尚不明確。Chan等[16]認(rèn)為替比夫定可以加速血液流動，從而提高腎小管的功能。Liang等[17]認(rèn)為LdT能夠降低血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)血管的收縮性，腎的血容量。隨著對替比夫定研究的深入，替比夫定改善腎功能更明確的機(jī)制有待進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)。

四、各類NAs藥物對腎功能的影響

NAs類藥物對于抑制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)展及改善肝功能具有明確的療效。由于需要長期應(yīng)用，不同NAs對于患者腎功能的影響目前已成研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)不同NAs 對腎臟的影響有差異，如ADV 相關(guān)腎損傷發(fā)生率明顯高于TDF[18]。

(一)NAs單藥治療對于腎功能的影響 Tsai等[19]對587例應(yīng)用TDF、LdT、ETV的CHB初治患者eGFR進(jìn)行研究，平均17個月后TDF組(n=170)eGFR顯著下降(92.2降至85.6 mL/min/1.73 m2,P<0.001)，LdT組(n=184)在平均32個月后eGFR顯著上升(86.1升至95 mL/min/1.73 m2,P<0.001)，而 ETV 組(n=233) 在平均44個月后eGFR無明顯變化。多因素分析顯示：既往腎功能不全(P=0.003)、TDF(P=0.007)和利尿劑治療(P=0.001)為腎功能下降的獨(dú)立預(yù)測因素。Qi等[20]一項(xiàng)前瞻性研究顯示，與eGFR上升超過20%獨(dú)立預(yù)測因素為患者年齡(HR(hazard ratio)：0.9530，P=0.036)，基線時eGFR的水平(HR：0.9694，P=0.015)以及服用替比夫定(HR：4.986，P=0.003)。與eGFR下降超過20%獨(dú)立預(yù)測因素為患者年齡(HR：1.0558，P=0.034)，性別(HR：0.2045，P=0.016)，基線時BMI(HR：0.6743，P=0.003)，基線時eGFR的水平(HR：1.0604，P<0.0001)，以及服用阿德福韋酯(HR:14.496，P<0.0001)。

Wang等[21]對替諾福韋的研究顯示，初治和經(jīng)治總體eGFR從基線至6個月(96降至91.3 mL/min/1.73 m2，P<0.001)、6個月至12個月(91.3降至88.8mL/min/1.73m2，P=0.014)下降顯著，而12個月至24個月(88.8降至88.3 mL/min/1.73 m2，P=0.70)、24個月至36個月(88.3升至88.4 mL/min/1.73 m2，P=0.43)下降并不顯著。Shin等[22]運(yùn)用CKD - EPI公式對4178例CHB患者的平均eGFR進(jìn)行研究，在LAM、ADV、ETV、TDF組平均eGFR分別分別下降-1.0、-0.8、-1.2、-0.5 mL/min/1.73 m2/y，而在LdT、克來夫定組分別增長3.9和1.5 mL/min/1.73 m2/y。同時研究還表明慢性腎功能疾病快速進(jìn)展與高血壓病、糖尿病、肝腎移植、應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑、利尿劑有關(guān)(P≤0.001)。 Lee等[23]運(yùn)用簡化MDRD公式對116例替比夫定和恩替卡韋抗病毒的慢乙肝患者平均eGFR研究顯示，LdT由基線至18月后eGFR由89.9上升至 94.7 mL/min/1.73 m2，ETV則由基線89.1下降至84.6 mL/min/1.73 m2， 增長幅度為7.6%對-4.1%(P<0.001)。尤其對于腎功能失代償患者eGFR 增長LdT與 ETV 比較為13.4%對-0.6%(P<0.001)，LdT亞組分析肝硬化組增長較高血壓、糖尿病組(8.4%對4.2%、2.5%)更具積極意義。Gane 等[24]針對應(yīng)用LdT抗病毒的CHB患者進(jìn)行研究顯示平均eGFR水平增長8.5%。Gish等[25]對160例替諾福韋(n=80)和恩替卡韋(n=80)抗病毒的CHB隊(duì)列研究顯示，恩替卡韋組有更多的患者SCr 增加大于2.5 mg/dL(1對6，P=0.053)；然而，替諾福韋組有更多新增eGFR<60 mL/min(15對6，P=0.022)患者；二者在腎功能eGFR下降≥20%方面無差異(20對24，P=0.58)。多因素分析顯示：與SCr增高相關(guān)的重要因素為器官移植(OR=6.740；95%CI1.799～28.25；P=0.005)和既往有腎功能不全(OR=10.960；95%CI2.419～48.850；P=0.002)。

(二)NAs聯(lián)合治療對于腎功能的影響 應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎，強(qiáng)調(diào)首選強(qiáng)效、高基因耐藥屏障的藥物；如果應(yīng)用低基因耐藥屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療或聯(lián)合治療。目前臨床試驗(yàn)顯示與 NAs 單藥治療相比，聯(lián)合治療在減少病毒學(xué)突破、降低耐藥突變方面有一定優(yōu)勢。因此，聯(lián)合用藥方案對于患者腎功能的影響也不容小覷。

Qi等[26]對195例CHB患者研究顯示，在加用LAM、LdT、ETV前，單藥ADV治療后患者,eGFR下降 20.02 mL/min, 21.26 mL/min和19.40 mL/min (P均<0.001)。聯(lián)合用藥24個月后，ADV聯(lián)合LAM、ETV較前繼續(xù)下降分別為 10.41 mL/min (P<0.001對未治療組) 和 9.03 mL/min(P<0.001對未治療組) ；然而ADV聯(lián)合LdT組eGFR較前增長 15.99 mL/min，最終eGFR水平與未治療組相似。多因素分析顯示eGFR下降>20%的獨(dú)立預(yù)測因素包括年齡(OR=1.03；95%CI1.00～1.07；P=0.047)、基線eGFR(OR=0.92；95% 0.89～0.95；P<0.001)和LAM聯(lián)合ADV(OR=6.3；95%CI3.79～12.39；P=0.001)。Jiang等[27]對應(yīng)用LdT聯(lián)合ADV的三個亞組：肝硬化失代償期組、年齡大于50組、eGFR水平為50～90 mL/min組隨訪24個月，eGFR較基線分別增加18.31,14.73和16.59 mL/min(P<0.05)。Lee等[28]進(jìn)行的為期2年的觀察研究顯示，在CHB患者治療中ADV聯(lián)合LdT 的eGFR(+0.641 mL/min/m,P<0.001)比單獨(dú)應(yīng)用 ADV, ETV 或者其他以ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療能明顯提高，對于基礎(chǔ)腎功能失代償期患者尤其能夠獲益。

五、問題與展望

第一，我們注意到，以上研究多為對患者eGFR 水平變化的回顧性分析，在入組、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)分析時可能存在偏倚，影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。第二，目前的臨床研究大多未將初治與經(jīng)治組CHB患者分開進(jìn)行研究，導(dǎo)致基線eGFR水平一定程度受到影響。第三，替比夫定對于腎功能的影響具有積極意義，但目前其具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究其改善eGFR的作用機(jī)制。第四，本研究僅選擇NAs類藥物應(yīng)用后對CHB患者腎功能的影響進(jìn)行研究，現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中由于病毒應(yīng)答不佳及耐藥情況出現(xiàn)，需要綜合考慮NAs藥物對腎功能的影響及藥物抗病毒療效、耐藥發(fā)生率等方面綜合考慮選擇抗病毒藥物。第五，目前研究集中于單藥之間和聯(lián)合用藥之間的比較，尚無聯(lián)合治療和單藥的比較，如LdT聯(lián)合ADV與ETV之間的比較，具有較強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。另外，出現(xiàn)CKD2期更改治療為LdT后，eGFR上升的幅度和水平、是否增加耐藥風(fēng)險需要進(jìn)一步研究和數(shù)據(jù)的積累。目前，我國各地發(fā)展水平有所差異，對于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)有效選擇腎功能損害小、耐藥發(fā)生率低的NAs藥物至關(guān)重要。所以，NAs藥物的研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

[ 1 ] EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012. 1: 167-185.

[ 2 ] Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine, 2012,12:2212-2219.

[ 3 ] Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2012,9859:2095-2128.

[ 4 ] Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China. Hepatology, 2014,6:2099-2108.

[ 5 ] Wu X, Cai S, Li Z, et al. Potential effects of telbivudine and entecavir on renal function: a systematic review and meta-analysis. Virol J, 2016,1:64.

[ 6 ] Gara N, Zhao X, Collins MT, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther, 2012,11:1317-1325.

[ 7 ] Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.Ann Intern Med, 2003,2:137-147.

[ 8 ] Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Clin Chem, 2007,4:766-772.

[ 9 ] Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet, 2012,9818:815-822.

[10] Stanifer JW, Muiru A, Jafar TH, et al. Chronic kidney disease in low- and middle-income countries. Nephrol Dial Transplant, 2016,6:868-874.

[11] Mauss S, Berger F, Filmann N, et al. Effect of HBV polymerase inhibitors on renal function in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol, 2011,6:1235-1240.

[12] Ha NB, Ha NB, Garcia RT, et al. Renal dysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil. Hepatology, 2009,3:727-734.

[13] Chen Y, Su Y, Li C, et al. 13-year nationwide cohort study of chronic kidney disease risk among treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B in Taiwan. BMC Nephrol, 2015, 16：110.

[14] Piratvisuth T, Komolmit P, Tanwandee T, et al. 52-week efficacy and safety of telbivudine with conditional tenofovir intensification at week 24 in HBeAg-positive chronic hepatitis B. PLoS One, 2013,2:e54279.

[15] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,9:800-807.

[16] Chan HL, Chen YC, Gane EJ, et al. Randomized clinical trial: efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-naive patients with HBV-related decompensated cirrhosis. J Viral Hepat, 2012,10:732-743.

[17] Liang KH, Chen YC, Hsu CW, et al. Decrease of serum Angiotensin converting enzyme levels upon telbivudine treatment for chronic hepatitis B virus infection and negative correlations between the enzyme levels and estimated glumerular filtration rates. Hepat Mon, 2014,1:e15074.

[18] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2008,23:2442-2455.

[19] Tsai MC, Chen CH, Tseng PL, et al. Comparison of renal safety and efficacy of telbivudine, entecavir and tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients: real world experience. Clin Microbiol Infect, 2016,1:91-95.

[20] Qi X, Wang JY, Mao RC, et al. Impact of nucleos(t)ide analogues on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B: a prospective cohort study in China. J Viral Hepat, 2015,1:46-54.

[21] Wang H, Hung C, Lee C, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir in nucleos(t)ide analog-na?ve and-experienced chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol, 2016，31: 1307-1314.

[22] Shin JH, Kwon HJ, Jang HR, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents. Medicine (Baltimore), 2016,95:e2400.

[23] Lee S, Park JY, Song K, et al. Comparison of the effects of telbivudine and entecavir treatment on estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B. GutLiver, 2015,6:776.

[24] Gane EJ, Deray G, Liaw Y, et al. Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2014,1:138-146.

[25] Gish RG, Clark MD, Kane SD, et al. Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012,8:941-946, e68.

[26] Qi X, Wang J, Chen L, et al. Impact of nucleos(t)ide analogue combination therapy on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B. Medicine (Baltimore), 2015,15:e646.

[27] Jiang L, Hu S, He M, et al. Estimated glomerular filtration rate increases in chronic hepatitis B patients treated with telbivudine monotherapy and combination treatment. Hepat Mon, 2016,16:e32528.

[28] Lee M, Oh S, Lee HJ, et al. Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovir-based combination therapy. J Viral Hepat, 2014,12:873-881.

(本文編輯：張苗)

上海市市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目(SHDC12015129)；重要病原生物與傳染病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究協(xié)同創(chuàng)新平臺，衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(201302010)

201508 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

陳良，Email:chenliang@shaphc.org

2016-07-01)