腸促胰素類降糖藥物對體重的作用

周歡歡 徐書杭 劉超 樓青青

臨床研究

·綜述·

腸促胰素類降糖藥物對體重的作用

周歡歡 徐書杭 劉超 樓青青

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是新型的2型糖尿病治療藥物。普遍認(rèn)為，GLP-1受體激動劑可顯著減輕患者體重，DPP-4抑制劑對體重的作用為中性。然而，這兩類藥物與不同藥物聯(lián)用，患者體重可不同程度增加，尤其是與磺脲類或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用時(shí)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑對體重的影響，為2型糖尿病患者制定更合理、安全和有效的治療方案。

2型糖尿?。灰雀哐撬貥与?1受體激動劑；二肽基肽酶-4抑制劑；體重

磺脲類等傳統(tǒng)糖尿病治療藥物能降低血糖，但同時(shí)也是引起體重增加常見的原因。而隨著體重增加，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇水平逐漸升高。因此，對于2型糖尿病(T2DM)患者而言，體重管理是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，它不僅能改善血糖管理、降低血壓,而且能改善血脂代謝異常[1]。作為治療糖尿病的一類新藥物，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑等腸促胰素類藥物已在臨床得到使用，其對體重的影響也一直很受關(guān)注。本文就腸促胰素類降糖藥物對體重作用的效果作一綜述。

1 GLP-1受體激動劑對體重的影響

1.1 艾塞那肽 艾塞那肽是一種腸促胰島素類似物，具有類似哺乳動物的激素GLP-1調(diào)節(jié)葡萄糖的作用，通過結(jié)合胰GLP-1受體增強(qiáng)其葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制不適當(dāng)?shù)母咭雀哐撬胤置冢泳徫概趴諘r(shí)間，增加飽腹感，降低食欲，從而減少能量攝入,達(dá)到減輕體重的作用[2]。Moretto等[3]研究證實(shí)，對生活干預(yù)血糖控制不佳的T2DM患者，加用艾塞那肽5 μg、10 μg 24周后，各組患者體重，與基線相比，分別減輕(2.8±0.3)kg，(3.1±0.3)kg，均顯著高于對照組的(1.4±0.3)kg。惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)是體重減輕的重要原因之一，而Liutkus等[4]認(rèn)為，與艾塞那肽治療相關(guān)的體重減輕是獨(dú)立于惡心和嘔吐的。這可能與惡心等大多發(fā)生在藥物干預(yù)的初期，而體重是在30周內(nèi)漸進(jìn)性減輕有關(guān)[2]?；请孱愃幬锸荰2DM患者體重增加的常見原因，Buse等[2]和Kendall等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)，對單用磺脲類或磺脲類聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不良的T2DM患者，加用艾塞那肽 5 μg、10 μg，30周后各組患者體重減輕，與基線相比，均高于對照組，顯示艾塞那肽與磺脲類聯(lián)用時(shí)，可使體重減輕；同時(shí)，10 μg組的減重作用顯著高于 5 μg組，提示艾塞那肽減輕體重的作用具有劑量依賴性[2]。

1.2 利拉魯肽 GLP-1是由大腸和小腸黏膜L細(xì)胞分泌。進(jìn)餐后，體內(nèi)釋放GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)，相反地以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素和胰高血糖素抑制釋放，延遲胃排空，并增加飽足感以減少食物的攝入量。但是，人GLP-1的穩(wěn)定性較差，體內(nèi)DPP-4可使其迅速失去活性，因而限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。利拉魯肽是一種長效人GLP-1類似物，不會被DPP-4迅速滅活，在體內(nèi)起到增加飽腹感、延緩胃排空時(shí)間，降低食欲，從而減少能量攝入達(dá)到減輕體重的作用[6-7]。Vilsboll等[6]對生活方式干預(yù)或藥物干預(yù)血糖控制不良的T2DM患者，加用利拉魯肽，與基線相比，1.90 mg利拉魯肽組體重減輕 2.99 kg，與對照組相比，體重下降1.21 kg。全球性的利拉魯肽對糖尿病的療效與作用(LEAD)系列研究項(xiàng)目之一LEAD-6證明，利拉魯肽減輕體重的機(jī)制與艾塞那肽一致。該研究對464例單用二甲雙胍/磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不良的T2DM患者，分別加用艾塞那肽與利拉魯肽，與基線相比，利拉魯肽組體重減輕(3.34±0.33)kg，艾塞那肽組減輕(2.87±0.33)kg，利拉魯肽組比艾塞那肽組多減輕0.38 kg，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。而在LEAD-1中，對1 041例單用格列美脲血糖控制不良的T2DM患者分別加用0.6，1.2，1.8 mg利拉魯肽和4 mg羅格列酮；與基線相比，羅格列酮組(羅格列酮+格列美脲)體重增加2.1 kg，1.8 mg利拉魯肽組(利拉魯肽+格列美脲)體重減輕0.2 kg，0.6 mg、1.2 mg利拉魯肽組體重分別增加0.7 kg、0.3 kg；與羅格列酮組相比，二者之間存在顯著差異(P<0.000 1)，但與對照組(安慰劑+格列美脲)的0.1 kg相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本人群的體重指數(shù)值基線低有關(guān)[8]。為了進(jìn)一步觀察利拉魯肽減輕體重的作用，2012年Astrup等[9]對564例T2DM患者進(jìn)行2年的藥物干預(yù)，在飲食和運(yùn)動干預(yù)的輔助下，1年后，與對照組相比，劑量增加至 3 mg利拉魯肽組體重減輕 5.8 kg，與奧利司他組相比，利拉魯肽組體重下降 3.8 kg；其后，維持利拉魯肽組劑量2.4～3.0 mg，2年后，利拉魯肽組體重共減輕 7.8 kg，比奧利司他組多下降3.0 kg。這一結(jié)果表明，利拉魯肽減輕體重的作用不僅具有劑量依賴性，而且在飲食和運(yùn)動干預(yù)輔助下效果更佳。

2 DPP-4抑制劑對體重的影響

2.1 西格列汀 西格列汀是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療T2DM的DPP-4抑制劑。Aschner等[10]選取741例口服降糖藥血糖控制不良的T2DM患者，分別加用100 mg、200 mg西格列汀，24周后，100 mg西格列汀組體重下降0.2 kg，200 mg西格列汀組下降0.1 kg，低于對照組的1.1 kg。Bergenstal等[11]和Pratley等[12]研究表明，西格列汀減重效果沒有艾塞那肽和利拉魯肽明顯。一項(xiàng)單盲、安慰劑對照的試驗(yàn)中，對格列美脲或格列美脲聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不良的T2DM患者，加用西格列汀100 mg，24周后，西格列汀組(西格列汀+格列美脲±二甲雙胍)體重增加0.8 kg，顯著高于對照組(安慰劑+格列美脲±二甲雙胍，0.4 kg)[13]。這一結(jié)果表明，西格列汀與磺脲類聯(lián)用時(shí)，體重增加。

2.2 維格列汀 GIP和GLP-1是維持體內(nèi)葡萄糖濃度的重要激素，都具有腸促胰島素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP-1能發(fā)揮促胰島激素分泌作用，它通過作用于胰島β細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)胰島素的分泌。維格列汀通過與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物而抑制該酶的活性，提高GLP-1濃度，對體重?zé)o明顯影響[14]。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的平行試驗(yàn)中，對血糖控制不良的日本T2DM患者加用10，25，50 mg維格列汀，12周后，各組體重未明顯減輕，這可能與受試者體重指數(shù)基線在25左右有關(guān)[14]。Rosenstock等[15]對786例血糖控制不佳的T2DM患者分別加用100 mg維格列汀、8 mg羅格列酮，24周后，維格列汀組體重下降(0.3±0.2)kg，羅格列酮組增加(1.6±0.3)kg，二者相比，維格列汀組體重多減輕(1.9±0.3)kg(P<0.001)，可能與高體重指數(shù)基線值有關(guān)。一項(xiàng)為期52周隨機(jī)、雙盲、多中心研究，對 2 789例單用二甲雙胍血糖控制不良的患者分別加用100 mg維格列汀、6 mg格列美脲，維格列汀組體重減輕(0.23±0.11)kg，比格列美脲組多減輕1.79 kg(P<0.001)[16]。以上研究結(jié)果表明，維格列汀不論是單用時(shí)還是與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，對體重均有輕微的減輕作用。

2.3 沙格列汀 沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，升高內(nèi)源性GLP-1和GIP水平，從而調(diào)節(jié)血糖，不增加體重[17]。Hollander等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對565例單用噻唑烷二酮血糖控制不良的患者分別加用2.5 mg、5 mg沙格列汀，76周后沙格列汀組(沙格列汀組+噻唑烷二酮)體重分別增加 2.0 kg、2.2 kg，均高于對照組(安慰劑+噻唑烷二酮)的1.6 kg，體重增加大多發(fā)生在前24周內(nèi)。在另一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的研究中，對743例單用二甲雙胍血糖控制不良的T2DM患者加用2.5，5，10 mg沙格列汀，干預(yù)24周后，沙格列汀組與基線相比，體重分別減輕1.43，0.87，0.53 kg，只有2.5 mg沙格列汀組減去的體重多于對照組的0.92 kg，這可能與二甲雙胍本身具有減輕體重作用有關(guān)[18]。在某種條件下血糖控制得到改善，尿糖減少，表現(xiàn)為體重增加，Chacra等[19]的研究說明了這一點(diǎn)，該研究對單用 7.5 mg格列本脲血糖控制不良的T2DM患者分別加用 2.5 mg、5 mg沙格列汀，對照組(安慰劑+格列本脲)的格列本脲劑量增至10 mg，24周后與對照組相比，2.5 mg沙格列汀組(沙格列汀+格列本脲)體重增加0.7 kg(P=0.012 0)， 5 mg沙格列汀組增加0.3 kg；總之，沙格列汀組與對照組相比，體重增加0.7 kg(P=0.038 1)。有研究表明，沙格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，對體重有輕微的增加作用。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的研究中，對257例二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不良的T2DM患者加用 5 mg沙格列汀，24周后沙格列汀組(沙格列汀+二甲雙胍+磺脲類)體重增加(2.2±0.2)kg，低于對照組(安慰劑+二甲雙胍+磺脲類)減輕的(0.6±0.21)kg(P=0.027)[20]。

2.4 利格列汀 利格列汀是一種新型的黃嘌呤基DPP-4抑制劑，具有特別長的持續(xù)作用時(shí)間(>80%的DPP-4抑制，給藥24 h后)[21]。2011年，Taskinen等[21]對二甲雙胍血糖控制不良的患者加用 5 mg利格列汀，24周后，利格列汀組(利格列汀+二甲雙胍)體重減輕0.4 kg，與對照組(安慰劑+二甲雙胍)的-0.5 kg相近。同年，在另一項(xiàng)雙盲、安慰劑平行對照研究中，對二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不良的患者加用5 mg利格列汀，24周后，利格列汀組(利格列汀+二甲雙胍+磺脲類)體重增加(0.27±0.09)kg，高于對照組(安慰劑+二甲雙胍+磺脲類)的(0.16±0.06)kg[22]。在一項(xiàng)為期24周的研究中，對單用匹格列酮血糖控制不良的T2DM患者加用 5 mg利格列汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利格列汀組(利格列汀+匹格列酮)體重增加 2.3 kg，高于對照組(安慰劑+匹格列酮)的1.1 kg，兩組相比，體重相差1.1 kg[23]。以上研究表明，利格列汀聯(lián)合治療時(shí)減輕的體重可能因所聯(lián)合藥物的不同出現(xiàn)差異。為進(jìn)一步觀察利格列汀對體重的作用，Yki-J?rvinen等[24]對單用胰島素血糖控制不良的T2DM患者加用5 mg利格列汀，24周后，利格列汀組(利格列汀+胰島素)體重減輕(0.16±0.12)kg，對照組(安慰劑+胰島素)增加(0.12±0.11)kg，52周后，利格列汀組體重變化不大，減輕(0.18±0.04)kg，對照組減輕(0.30±0.19)kg。

綜上所述，GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑單藥使用時(shí)體重分別減輕2.80～3.24 kg、0.10～0.45 kg，與《中國T2DM防治指南》推薦相一致。與二甲雙胍聯(lián)合用藥時(shí)，GLP-1受體激動劑體重減輕1.2～2.9 kg，DPP-4抑制劑則減輕0.23～1.43 kg；而與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)GLP-1受體激動劑體重增加0.3～0.7 kg，DPP-4抑制劑增加0.27～0.8 kg，體重輕微增加；與噻唑烷二酮聯(lián)合用藥時(shí)，GLP-1受體激動劑體重減輕1.4 kg，而DPP-4抑制劑則增加 2.00～2.31 kg，體重顯著增加。

3 總結(jié)

T2DM患者多伴有血脂代謝異常，而合并血脂異常特別是高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。因此，對于T2DM患者而言，體重管理具有重要臨床意義。熟悉并合理選擇降糖藥物，是合理管理體重的重要方法之一。臨床醫(yī)師應(yīng)了解GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑對體重的影響，尤其是沙格列汀、利格列汀與噻唑烷二酮類聯(lián)合用藥時(shí)體重顯著增加，值得警惕。應(yīng)結(jié)合T2DM患者自身體重、體重指數(shù)值及對藥物的耐受性，為其制定更合理、安全和有效的治療方案。

[1] Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis[J]. JAMA,2007,298(2):194-206.

[2] Buse JB, Henry RR, Han J,et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treatedpatients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2004,27(11):2628-2635.

[3] Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD,et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naivepatients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-groupstudy[J].Clin Ther,2008,30(8):1448-1460. DOI: 10.1016/j.clinthera.2008.08.006.

[4] Liutkus J, Rosas Guzman J, Norwood P,et al. A placebo-controlled trial of exenatide twice-daily added to thiazolidinediones alone or incombination with metformin[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(12):1058-1065. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2010.01251.x.

[5] Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J,et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2diabetes treated with metformin and a sulfonylurea[J].Diabetes Care,2005,28(5):1083-1091.

[6] Vilsboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T,et al. Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2007,30(6):1608-1610.

[7] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G,et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6)[J].Lancet,2009,374(9683):39-47.DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60659-0.

[8] Marre M, Shaw J, Br?ndle M,et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks producesgreater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone orplacebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med,2009,26(3):268-278. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x.

[9] Astrup A, Carraro R, Finer N,et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1analog, liraglutide[J].Int J Obes (Lond),2012,36(6):843-854. DOI: 10.1038/ijo.2011.158.

[10] Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK,et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2006,29(12):2632-2637.

[11] Bergenstal RM, Wysham C, Macconell L,et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunctto metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial[J].Lancet,2010,376(9739):431-439. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60590-9.

[12] Pratley RE, Nauck M, Bailey T,et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial[J].Lancet,2010,375(9724):1447-1456. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60307-8.

[13] Hermansen K, Kipnes M, Luo E,et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin[J].Diabetes Obes Metab,2007,9(5):733-745.

[14] Kikuchi M, Abe N, Kato M,et al. Vildagliptin dose-dependently improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,83(2):233-240. DOI: 10.1016/j.diabres.2008.10.006.

[15] Rosenstock J, Baron MA, Dejager S,et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial[J].Diabetes Care,2007,30(2):217-223.

[16] Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B,et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptinvs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(2):157-166. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2008.00994.x.

[17] Hollander PL, Li J, Frederich R,et al. Safety and efficacy of saxagliptin added to thiazolidinedione over 76 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diab Vasc Dis Res,2011,8(2):125-135. DOI: 10.1177/1479164111404575.

[18] DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ,et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J].Diabetes Care,2009,32(9):1649-1655. DOI: 10.2337/dc08-1984.

[19] Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A,et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract,2009,63(9):1395-1406. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2009.02143.x.

[20] Moses RG, Kalra S, Brook D,et al. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of saxagliptin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin plus a sulphonylurea[J].Diabetes Obes Metab,2014,16(5):443-450. DOI: 10.1111/dom.12234.

[21] Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I,et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(1):65-74. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2010.01326.x.

[22] Owens DR, Swallow R, Dugi KA,et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study[J].Diabet Med,2011,28(11):1352-1361. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03387.x.

[23] Gomis R, Espadero RM, Jones R,et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(7):653-661. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01391.x.

[24] Yki-J?rvinen H, Rosenstock J, Durán-Garcia S,et al. Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes: a≥52-week randomized, double-blind study[J].Diabetes Care,2013,36(12):3875-3881. DOI: 10.2337/dc12-2718.

Effectsofincretindrugsonbodyweight

ZhouHuanhuan*,XuShuhang,LiuChao,LouQingqing.

*CollegeofNursing，NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China

Incretins including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase Ⅳ (DPP-4) inhibitors are a new type of anti-hyperglycemic drugs. Generally speaking, GLP-1 analogues are associated with significant weight loss, and DPP-4 inhibitors have a neutral effect on body weight. However, they still cause weight gain, particularly when combined with sulfonylureas or thiazolidinedione. Clinicians should be aware of the influence on body weight of GLP-1 analogues and DPP-4 inhibitors, which can lay the foundation for developing more rational, safe and effective treatments for patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide 1 receptor agonists; Dipepidyl peptidase 4 inhibitors; Body weight

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.007

210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院(周歡歡)；210028 江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)(徐書杭，劉超)，健康教育科(樓青青)

樓青青，Email: lqq188@yahoo.com

Correspondingauther:LouQingqing,Email:lqq188@yahoo.com

2015-05-13)