心力衰竭合并心房顫動：從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床實踐

夏　平　楊　浩

241000 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科

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心力衰竭合并心房顫動：從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床實踐

夏平楊浩

241000 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科

【摘要】心力衰竭和心房顫動常因共同的危險因素和病理生理機制而共存，預(yù)后不佳。該文主要介紹心力衰竭合并心房顫動的病理生理機制、預(yù)后以及治療策略。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；心房顫動；成纖維細胞成長因子-23；心外膜脂肪

心力衰竭(心衰)是心血管疾病終末期表現(xiàn)和最主要的死因。我國成人心衰患病率約為0.9%，發(fā)達國家心衰患病率為1%～2%。心房顫動(房顫)是臨床最常見的心律失常之一。我國房顫總患病率約為0.77%。這兩種疾病有共同的危險因素(年齡、高血壓、糖尿病、瓣膜病和缺血性心臟病)和病理生理機制，常合并存在；同時兩者通過神經(jīng)激素、電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及血流動力學(xué)等改變，使疾病發(fā)展陷入惡性循環(huán)，對患者預(yù)后產(chǎn)生嚴重影響[1]。有研究結(jié)果顯示，在30 000例心衰患者中，合并房顫的患者病死率增加了33%；房顫增加心衰患者的住院率、住院時間和死亡率[2]。

1病理生理學(xué)機制

1.1血流動力學(xué)機制

心衰可引起左心室充盈壓(LVFP)增加，使左心房壓力升高。同時，心衰可引起左室擴大，導(dǎo)致二尖瓣功能性反流，進一步增加左房壓力，導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化、心房擴大，上述改變均可促進房顫的發(fā)生[3]。房顫會影響心臟泵血或心輸出量。隨著靜息心率增加，會導(dǎo)致左室充盈時間縮短、舒張功能障礙和有效心室收縮減少[4]。同樣,持續(xù)快速的心率會減少心肌收縮性，降低心室收縮功能。

1.2神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)機制

心室重構(gòu)與神經(jīng)激素過度激活有關(guān)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活，誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、兩面神激酶(JAK)/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)等下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)激活血小板源性生長因子-A(PDGF-A)通路，這些均加重心肌纖維化、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[5-7]。此外，小鳥苷三磷酸酶結(jié)合蛋白(Rac1)和轉(zhuǎn)錄因子核因子(NF-κB)在房顫心房組織中明顯增加；Rac1本身可激活NF-κB和STAT；AngⅡ可激活以上所有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶-絲裂原活化蛋白激酶(ERK-MAPK)級聯(lián)瀑布反應(yīng)，促進心房肥大、纖維化、細胞凋亡以及心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)；AT1R受體也可激活蛋白激酶C，導(dǎo)致白細胞介素-1、4、5和三磷酸肌醇(IP3)增加，可使肌漿網(wǎng)釋放鈣離子(Ca2+)進入細胞內(nèi)，造成細胞內(nèi)鈣超載，加重心房纖維化和電重構(gòu)[9]。在心衰和房顫等病理情況下，持續(xù)激動β1腎上腺能受體，能誘導(dǎo)心肌細胞的凋亡和病理性心臟重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，β1腎上腺能受體的基因多態(tài)性與心衰、房顫和心肌缺血有關(guān)，如389精氨酸基因型與房顫和心衰相關(guān)，49位等位基因與心肌缺血相關(guān)[10]。

1.3細胞和細胞內(nèi)機制

在細胞間質(zhì)，成纖維細胞通過調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)影響心室大小、彈性以及結(jié)構(gòu)。如果房顫持續(xù)發(fā)生，會引起心房肌細胞擴大、肌節(jié)失調(diào)、糖原沉積和縫隙連接等心肌重構(gòu)[11]。心衰會引起心房擴大、瓣膜反流，從而進一步加重心房擴大，使房顫持續(xù)發(fā)生；同時，心衰為心房反流和異位電活動提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進一步促進心律失常的發(fā)生[12]。房顫能引起心房肌細胞鈣超載和L型Ca2+電流基因表達下調(diào)。為應(yīng)對鈣超載，心房不應(yīng)期縮短，使心房處于快速激動狀態(tài)，從而促進心房反流和心房肌電重構(gòu)，使房顫更易持續(xù)[13]。細胞內(nèi)的肌漿網(wǎng)肌膜上Ca2+ATP酶 (SERCA2a)在心肌舒張期將Ca2+從細胞漿回收至肌漿網(wǎng)鈣庫。心衰可引起SERCA2a減少，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+超載，肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+減少；房顫本身即能激活鈣通道，促進鈣結(jié)合細胞肌絲，使去極化時間延長并觸發(fā)電活動[14]。舒張期肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放增加、去極化時間延長、電活動觸發(fā)均能誘發(fā)陣發(fā)性房顫的發(fā)生。受磷蛋白(PLB)的磷酸化可增加Ca2+攝取和肌漿網(wǎng)利阿諾定受體(RyR2)的通道調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+滲漏，增加房顫和心衰的發(fā)生[13]。這些研究為鈣依賴性電異?；顒釉陉嚢l(fā)性房顫發(fā)生機制中的作用提供了重要證據(jù)。2成纖維細胞成長因子-23(FGF-23):影響房顫與心衰的重要因子

FGF-23是近年發(fā)現(xiàn)的參與維生素D和磷調(diào)節(jié)的重要細胞因子，主要由骨細胞產(chǎn)生,它主要通過抑制1，25-(OH)2D 合成，促進腎小管對磷的排泄，減少腸道對磷的吸收，降低血磷，維持磷酸鹽的內(nèi)穩(wěn)定。Gutierrez等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血中FGF-23水平升高與慢性腎病(CKD)緊密相關(guān)；高水平FGF-23會引起左心室擴大、心衰、心肌梗死和心血管病死亡。FGF-23可引起心肌肥大、左室充盈壓升高、心臟舒張和收縮功能不全，誘發(fā)左心房擴大和纖維化，為房顫的發(fā)生提供重要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化的多民族研究和心血管健康研究資料顯示，血中FGF-23水平與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。其機制與多因素相關(guān)，機體高磷負荷無法排泄,導(dǎo)致高水平FGF-23，長期高磷可引起血管鈣化和血管內(nèi)皮功能紊亂；血清FGF-23升高可下調(diào)1-α羥化酶表達，從而導(dǎo)致1，25-(OH)2D水平下降，腎素分泌增加，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。在多變量分析模型研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平每升高2倍，發(fā)生房顫的風(fēng)險增加30%以上。高水平的FGF-23與房顫的發(fā)生率相關(guān)，也能部分解釋CKD、心衰和房顫之間的聯(lián)系。

3心房結(jié)構(gòu)及功能可作為血栓栓塞和心衰的評價指標(biāo)

ENGAGE AF-TIMI 48試驗顯示，新型抗凝藥Xa抑制劑依度沙班在卒中與系統(tǒng)性栓塞方面均不劣于華法林，且出血和心血管死亡風(fēng)險顯著降低；可根據(jù)(陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性)房顫的電活動及卒中風(fēng)險分層,CHADS2評分 (充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病和中風(fēng))可用于評估左心房大小和功能[16]。該研究證實，左房結(jié)構(gòu)和功能異常增加，導(dǎo)致心房異常電活動增加，并且卒中風(fēng)險CHADS2評分也會增加。然而，大多數(shù)房顫受試者已有左房擴大，左房大小正常者也已有左房功能損傷。這些研究均表明，左房功能的評價應(yīng)作為房顫患者風(fēng)險評估的重要指標(biāo)[17]。

4肥胖和心外膜脂肪增加心律失常發(fā)生

肥胖會增加心衰、房顫、心血管事件和病死率[18]。肥胖可引起心室擴大和肥厚，從而增加房顫的發(fā)生。心外膜脂肪亦可增加房顫及室性心律失常的發(fā)病率，這主要是由于多余的脂肪細胞可致局部炎癥反應(yīng)，觸發(fā)神經(jīng)激素調(diào)節(jié)機制，引起心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)以及觸發(fā)活動[19]。心衰患者的心外膜脂肪能延長左房動作電位持續(xù)時間、增加鈣內(nèi)流以及左房收縮，引起自律性增強和觸發(fā)活動；可能由于心外膜脂肪并非均勻分布于心房壁上，心外膜脂肪延長動作電位持續(xù)時間，導(dǎo)致心房電位分散，從而促進折返回路的維持[20]。心外膜脂肪異常與內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，可使卒中風(fēng)險增加，轉(zhuǎn)為竇性心律的可能性降低；心外膜脂肪和左房、細胞間黏附因子1(sICAM-1)和血漿血管性假血友病因子(vWF)密切相關(guān)，心外膜脂肪可能通過旁分泌機制調(diào)節(jié)房顫患者的內(nèi)皮功能[21]。

與房顫患者不同，心衰患者的心外膜脂肪體積反而縮小，脂肪細胞數(shù)量較少，這可能與系統(tǒng)和局部代謝分解紊亂以及組織氧化損傷有關(guān)[22]。在心衰患者中，更小體積脂肪細胞會產(chǎn)生更低水平的炎癥因子和脂肪因子。脂肪含量較高的患者往往有良好的臨床預(yù)后和較低的病死率，即肥胖矛盾[23]。其確切的機制目前尚不清楚。

5心衰和房顫合理治療策略

房顫節(jié)律控制隨訪調(diào)查(AFFIRM)[24]和房顫-充血性心衰(AF-CHF)試驗[25]表明，節(jié)律控制和心室率控制對心衰的發(fā)生率、住院率和總體死亡率的結(jié)果相似；而與節(jié)律控制相比，心室率控制組的病死率更低。RACE臨床試驗研究顯示，節(jié)律控制會引起有效性不足、維持竇性心律困難和抗心律失常藥物不良反應(yīng)；對于無明顯癥狀的房顫患者，通常不需要接受抗心律失常藥物以維持竇性心律；對于已經(jīng)影響到血流動力學(xué)和生活質(zhì)量的房顫患者，可采用合適的節(jié)律控制策略來緩解房顫引起的相關(guān)癥狀；如果患者能耐受房顫所致的相關(guān)癥狀，盡量選擇心室率控制,應(yīng)根據(jù)患者的房顫病因和發(fā)作特征選擇相應(yīng)的治療方案[26]。

房顫的主要危害是增加卒中和血栓栓塞危險，抗凝治療非常重要。應(yīng)該根據(jù)卒中危險分層CHADS2評分以及最新的CHADS2VASc評分(充血性心衰、高血壓、年齡、糖尿病和中風(fēng)、女性、血管疾病)來決定抗凝策略[27]。年齡≥75歲和既往有血栓栓塞事件得2分，其他項目均得1分。根據(jù)上述評分，心衰、高血壓和冠心病的血栓栓塞風(fēng)險相同。然而，心衰(尤其當(dāng)左室射血分數(shù)降低)比糖尿病或冠心病更能增加血栓栓塞的風(fēng)險，因此這些評分可能會低估房顫合并心衰的血栓栓塞的風(fēng)險[18]。

心衰合并房顫的患者無法從心臟再同步療法(CRT)中獲益，這可能與這些患者年齡較大、多處于晚期心衰、合并其他疾病有關(guān)；另一個可能的解釋是房顫所致的雙心室起搏紊亂失同步化。有癥狀的心衰(紐約心臟病學(xué)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級)合并房顫患者經(jīng)藥物或房室結(jié)消融后,再行CRT,可接近100%心室起搏，患者能夠獲益[28]。

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(收稿：2015-07-30 修回：2015-11-27)

(本文編輯：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.02.007

通信作者：楊浩，Email:yijishanyanghao@163.com