胍丁胺在創(chuàng)傷/膿毒癥及休克中的研究進(jìn)展

馬曉媛　田李星　梁華平

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所，創(chuàng)傷燒傷與復(fù)合傷國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶　400042）

綜述

胍丁胺在創(chuàng)傷/膿毒癥及休克中的研究進(jìn)展

馬曉媛田李星梁華平

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所，創(chuàng)傷燒傷與復(fù)合傷國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400042）

胍丁胺（agmatine，AGM）是一種生物活性胺，為L(zhǎng)-精氨酸的重要代謝產(chǎn)物之一，由精氨酸脫羧酶（arginine decarboxylase，ADC）作用生成，可經(jīng)胍丁胺酶（agmatinase）降解成腐胺等；或經(jīng)二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）催化氧化生成胍丁胺醛，最后經(jīng)乙醛脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)殡一∷?。?994年在哺乳動(dòng)物腦中分離到純內(nèi)源性胍丁胺后，其合成、代謝以及生物學(xué)作用逐漸引起關(guān)注。作為一種生物胺，胍丁胺是L-精氨酸-NO代謝途徑、多胺代謝及多種神經(jīng)受體的重要調(diào)控者，具有廣泛的細(xì)胞保護(hù)特性，包括神經(jīng)保護(hù)、心臟保護(hù)、腎臟保護(hù)等，在生理學(xué)和細(xì)胞修復(fù)機(jī)制中扮演重要角色，為其廣泛的臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。本文就目前胍丁胺在創(chuàng)傷/膿毒癥及休克中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1　胍丁胺的主要作用靶點(diǎn)

胍丁胺廣泛分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，其中大鼠以胃、小腸、脾臟、肺、腎臟等器官含量最為豐富。高效液相色譜熒光法測(cè)量健康成人靜脈血胍丁胺含量約為25.8 ng/ml。作為一種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)，胍丁胺通過咪唑啉受體（imidazoline receptor，IR）、α2腎上腺素能受體（α2-adrenoceptor，α2-AR）、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate acid receptor，NMDAR）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）途徑參與抗炎、降壓、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)、學(xué)習(xí)記憶和生長(zhǎng)發(fā)育等代謝過程。此外，胍丁胺被證實(shí)與煙堿乙酰膽堿受體、電壓門控鈣離子通道、5-羥色胺受體、ATP-敏感鉀離子通道也存在相互作用。

1.1咪唑啉受體 （imidazoline receptor，IR）根據(jù)對(duì)不同配體親和力的差異，IR分為2種亞型：I1R以被［3H］-氨基可樂定（apraclonidine）標(biāo)記為特征，與可樂定和咪唑克生（idazoxan）均能高親和力結(jié)合；I2R以被［3H］-咪唑克生標(biāo)記為特征，對(duì)咪唑克生親和力高。除此之外，還有一種非I1和I2咪唑啉受體，稱為I3受體。I1R主要分布在大腦、海馬和腦干等區(qū)域，I2R廣泛分布于腎臟、大腦（包括大腦皮質(zhì)）、肝臟、心臟及肌肉等組織［1］。I3R存在于突觸前神經(jīng)末梢和胰島β細(xì)胞，主要與胰島素分泌及血糖調(diào)節(jié)有關(guān)［2］。

業(yè)已證實(shí)，人體內(nèi)存在IR天然性配基—胍丁胺。胍丁胺通過作用于I1R、I2R，在體內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗驚厥及認(rèn)知改變等保護(hù)作用［3-5］。I1R可能涉及中樞血壓調(diào)控、細(xì)胞生長(zhǎng)及學(xué)習(xí)記憶等作用，而I1R激動(dòng)劑如索莫尼定被證實(shí)有降血壓的作用。I2R能調(diào)控單胺氧化酶（monoamino-oxidase，MAO）的結(jié)合位點(diǎn)［6］，與突觸前去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)。胍丁胺能通過I2R降低MAO的活性，影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而發(fā)揮多方面的藥理學(xué)作用。在小鼠強(qiáng)迫游泳模型中，胍丁胺能明顯縮短小鼠甩尾不動(dòng)時(shí)間，而這種作用主要依賴于I1R與I2R［5］。I2R的高親和力配基咪唑克生能抑制腦脊髓炎大鼠促炎介質(zhì)白細(xì)胞介素（IL）-12p40與干擾素（IFN）-γ的表達(dá)，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1的水平［7］，從而發(fā)揮抗炎作用。此外，胍丁胺可通過I2R調(diào)節(jié)由嗎啡導(dǎo)致的精神行為［8］，對(duì)抗阿片類藥物耐受、戒斷，在治療慢性疼痛、癲癇、精神分裂癥以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用［9］。

1.2N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）NMDAR是離子通道型谷氨酸受體，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性氨基酸受體。典型的NMDAR由2個(gè)必須型NR1亞基和2個(gè)調(diào)節(jié)型NR2或NR3亞基形成的異源四聚體組成。NMDAR亞基由7種基因編碼，其中NR1為組成NMDAR功能活動(dòng)所必須，廣泛分布在哺乳動(dòng)物腦和脊髓中，為甘氨酸識(shí)別位點(diǎn)；NR2是由多個(gè)亞基組成的異聚體，包括NMDAR2A、B、C及D亞基，主要分布在腦干、大腦皮質(zhì)、海馬、中腦等區(qū)域，為谷氨酸識(shí)別位點(diǎn)；NR3包含NR3A與NR3B亞單位。此外，在一些非神經(jīng)組織如胰腺β細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨髓巨核細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞、大腦微脈管系統(tǒng)、腎臟中也發(fā)現(xiàn)NMDAR的存在［10］。

1999年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胍丁胺能呈電壓和劑量依賴性地阻斷大鼠海馬神經(jīng)元NMDAR［11］。雖然胍丁胺在NMDAR上的作用位點(diǎn)仍不清楚，但胍基被認(rèn)為是發(fā)揮其特異性作用的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目前認(rèn)為，胍丁胺能抑制NMDAR的過度激活，從而減輕損傷所致興奮性神經(jīng)毒性。胍丁胺的鎮(zhèn)痛、抗嗎啡耐受、抗驚厥及對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響等作用，除與IR作用有關(guān)外，也與NMDAR阻斷密切相關(guān)。

1.3α2腎上腺素受體（α2-AR）α2-AR是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，廣泛分布于人體組織，因其介導(dǎo)多樣性的生物學(xué)功能而成為各種疾病的治療靶點(diǎn)。α2-AR可分為3種亞型：α2A受體是最突出且分布較廣泛的亞基，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中；α2B受體主要存在于大腦皮質(zhì)、腎、肺、血管等組織中；α2C受體分布相對(duì)較少，主要存在于大腦皮質(zhì)、紋狀體、丘腦等中樞組織中。作為腎上腺素能受體，α2-AR能選擇性與兒茶酚胺類物質(zhì)如去甲腎上腺素、腎上腺素特異性結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而介導(dǎo)一系列的藥理學(xué)作用。

胍丁胺有調(diào)控α2-AR的作用。胍丁胺釋放后可以結(jié)合突觸前咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)和α2-AR參與對(duì)兒茶酚胺的調(diào)控。胍丁胺可通過α2-AR調(diào)控去甲腎上腺素釋放、血壓改變、疼痛等病理生理過程［3，6］。在［3H］-去甲腎上腺素標(biāo)記的大鼠腔靜脈片段模型中，低劑量胍丁胺（0.1～10 μmol/L）本身不會(huì)影響誘發(fā)的［3H］-去甲腎上腺素釋放，然而，高劑量胍丁胺（1 mmol/L）能拮抗索莫尼定誘導(dǎo)的［3H］-去甲腎上腺素釋放抑制效應(yīng)，這說明胍丁胺不僅可作為α2-AR拮抗劑，而且能結(jié)合α2-AR變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)［12］。1.4iNOS途徑一氧化氮（NO）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)分子，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)控血流的作用。L-精氨酸經(jīng)NOS作用產(chǎn)生NO，同時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性的作用。NOS包含3種亞型的同工酶，包括神經(jīng)元型NOS（nNOS）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）及內(nèi)皮型NOS（eNOS）。eNOS在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)并產(chǎn)生NO，有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移等作用。正常情況下，機(jī)體并不表達(dá)iNOS，但在內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、缺氧、腫瘤等損傷刺激后可產(chǎn)生，導(dǎo)致大量NO釋放，與炎癥等疾病密切相關(guān)。

由于在結(jié)構(gòu)上類似于精氨酸，胍丁胺可能會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NOS位點(diǎn)。L-精氨酸是NOS合成NO的唯一底物，胍丁胺與L-精氨酸不同的是在其分解代謝過程中不會(huì)產(chǎn)生NO。目前，關(guān)于胍丁胺對(duì)iNOS的影響尚存在爭(zhēng)議，但更傾向于胍丁胺是iNOS的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。多項(xiàng)研究證實(shí)，胍丁胺能抑制短暫缺氧和內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)的iNOS激活，最終減輕小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷。在用脂多糖刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，胍丁胺和咪唑克生均明顯降低iNOS的活性，但在巨噬細(xì)胞系RAW264.7細(xì)胞中胍丁胺的效能強(qiáng)于咪唑克生，而RAW264.7細(xì)胞膜本身無［3H］-咪唑克生特異結(jié)合位點(diǎn)，這表明胍丁胺的抗炎作用可能不是由咪唑啉受體介導(dǎo)，而是依賴于iNOS途徑［13］。因此，能減少iNOS表達(dá)的藥物可能在炎癥類疾病的治療中具有重要價(jià)值。

2　胍丁胺在創(chuàng)傷中的應(yīng)用

胍丁胺于1995年首次發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)保護(hù)作用，隨后在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的動(dòng)物模型中被證實(shí)。這種神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)可能涉及多種機(jī)制，包括NMDAR、α2-AR、IR及抑制NO合成等［14-15］。在脊髓損傷動(dòng)物模型中，胍丁胺能減輕運(yùn)動(dòng)功能缺陷和組織損傷，這種效應(yīng)可能通過抑制iNOS或阻斷NMDAR介導(dǎo)［14］。Kim等［16］在創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）模型（對(duì)大鼠腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)進(jìn)行冷損傷）中發(fā)現(xiàn)，胍丁胺通過抑制水通道蛋白（aquaporin，AQP）1，4，9表達(dá)以降低腦水腫；通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）磷酸化以及核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB的核轉(zhuǎn)位，減少凋亡性細(xì)胞死亡數(shù)量。也有學(xué)者在液體沖擊所致TBI大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腹腔注射胍丁胺（50 mg/kg）能顯著地抑制TBI誘導(dǎo)的海馬谷氨酸鹽、NO水平升高及顱內(nèi)壓升高，改善腦梗死、運(yùn)動(dòng)和本體感覺缺失狀況［17］。同時(shí)，胍丁胺可通過降低腫瘤生長(zhǎng)因子（tumor growth factor，TGF）β2和增加骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）7表達(dá)來減少完全性脊髓橫斷后膠原瘢痕形成［18］；通過促進(jìn)血管生成、神經(jīng)發(fā)生，抑制神經(jīng)膠質(zhì)過多以減輕TBI［19］。眾所周知，缺血和創(chuàng)傷性腦損傷早期就伴隨著血腦屏障損傷，并且持續(xù)存在，這使得藥物更容易進(jìn)入腦組織。但是，這同時(shí)可能提高創(chuàng)傷后顱內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)。Kim等［20］發(fā)現(xiàn)胍丁胺治療可減輕缺血后腦水腫和抑制顱內(nèi)壓的升高，可能與減少內(nèi)皮細(xì)胞AQP-1有關(guān)。Wang等［21］也證實(shí)胍丁胺能抑制大腦中動(dòng)脈栓塞誘導(dǎo)的AQP-4及iNOS的過度表達(dá)，減輕大腦膠質(zhì)增多、神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)毒性。

Sezer等［22］發(fā)現(xiàn)胍丁胺在大鼠周圍神經(jīng)損傷模型中也體現(xiàn)出較好的神經(jīng)保護(hù)作用，可改善軸突退行性病變以及腦水腫。此外有研究指出，胍丁胺在創(chuàng)傷失血小鼠模型中能顯著改善創(chuàng)傷誘導(dǎo)的脾細(xì)胞免疫功能抑制，減輕過度炎癥反應(yīng)和器官功能損害，表現(xiàn)為明顯抑制創(chuàng)傷誘導(dǎo)的血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的升高；抑制創(chuàng)傷引起的肝組織TNF-α、IL-6水平的升高；明顯減少創(chuàng)傷后血清肝酶的活性；明顯增強(qiáng)創(chuàng)傷后ConA刺激脾細(xì)胞的增殖能力，提高脾細(xì)胞分泌IFN-γ 與IL-2的能力［23］。因此，胍丁胺在神經(jīng)系統(tǒng)損傷與創(chuàng)傷失血情況下具有較好的減輕組織損傷、保護(hù)器官功能的作用。

3　胍丁胺在膿毒癥中的應(yīng)用

LPS不僅可以濃度依賴性地刺激RAW264.7細(xì)胞的胍丁胺酶活性，減少精氨酸脫羧酶，而且能劑量依賴性地激活iNOS；相反在暴露于IL-10和TGF-β且同時(shí)減少ADC與胍丁胺酶水平下，IL-4不會(huì)影響ADC但可逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的胍丁胺酶升高，顯示胍丁胺具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用。后續(xù)研究指出，胍丁胺經(jīng)二胺氧化酶氧化生成的胍丁胺醛才是NOS真正的抑制劑［13］。在LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克模型中，胍丁胺在降低內(nèi)毒素血癥大鼠血壓的同時(shí)改善了腎小球?yàn)V過率，并能顯著提高內(nèi)毒素休克小鼠的生存率，提示這可能與胍丁胺醛降低iNOS介導(dǎo)的NO產(chǎn)生有關(guān)［13］。此外，胍丁胺被證實(shí)通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、NO與TNF-α生成阻止D-半乳糖胺（D-galactosamine）和LPS聯(lián)合誘導(dǎo)的小鼠爆發(fā)性肝衰竭［24］。李炫飛等［25］研究發(fā)現(xiàn)，胍丁胺可能通過減少LPS誘導(dǎo)的NF-κB入核，下調(diào)TNF-α、IL-1β等炎癥因子的釋放，從而減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。

在酵母多糖誘導(dǎo)的小鼠全身性炎癥模型中，胍丁胺能阻止酵母多糖誘導(dǎo)的血清和腹腔滲出液TNF-α、IL-6和NO水平升高，從而減輕小鼠急性肺損傷的嚴(yán)重程度［26］。隨后Li等［27］發(fā)現(xiàn)，胍丁胺通過降低肺組織iNOS的表達(dá)，抑制IκB磷酸化和降解并阻斷NF-κB信號(hào)通路的激活，從而發(fā)揮對(duì)急性肺損傷的保護(hù)作用?？傊叶“肪哂袕?qiáng)大的抗炎作用，在膿毒癥等炎癥相關(guān)疾病的治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

4　胍丁胺在休克中的應(yīng)用

失血性休克是臨床上常見的危重癥之一。休克時(shí)機(jī)體全身各組織、器官處于低灌流狀態(tài)。經(jīng)過液體復(fù)蘇等治療后，灌流量明顯恢復(fù)，但可發(fā)生再灌注損傷。缺血/再灌注損傷是休克后期出現(xiàn)并發(fā)癥和多器官功能衰竭的一個(gè)重要原因。如果在復(fù)蘇和抗休克治療的同時(shí)輔以抗缺血/再灌注損傷的藥物，可以大大提高患者的救護(hù)質(zhì)量。Greenberg等［28］發(fā)現(xiàn)，在大鼠心臟缺血/再灌注模型中，于缺血前后給予低劑量胍丁胺（100 μmol/L）以及缺血前給予高劑量胍丁胺（250 μmol/L），最終均能改善大鼠血流動(dòng)力學(xué)情況。

已有研究發(fā)現(xiàn)，胍丁胺在大鼠體內(nèi)具有舒張血管、增加腎小球?yàn)V過率的作用。Gill等［29］在出血性休克大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，胍丁胺能修復(fù)血壓并降低死亡率，其升血壓作用與L-精氨酸-NO、腎上腺素能機(jī)制有關(guān)，而生存保護(hù)作用可能依賴于α2-AR。由此可見，胍丁胺在心肌缺血/再灌注損傷、失血性休克等血流動(dòng)力學(xué)紊亂疾病中具有一定的應(yīng)用前景。

5　小結(jié)與展望

胍丁胺在多種創(chuàng)傷、全身炎癥反應(yīng)以及出血性休克動(dòng)物模型中表現(xiàn)出較好的保護(hù)細(xì)胞、減輕組織損傷等功能。胍丁胺在美國(guó)已作為專利被批準(zhǔn)作為膳食補(bǔ)充劑，是十分熱門的保健品，近年來胍丁胺的安全性及有效性在人類臨床試驗(yàn)中也被證實(shí)：①重度抑郁癥患者在口服胍丁胺3～4周后癥狀明顯緩解，并且癥狀不會(huì)在選擇性5-羥色胺受體耗竭劑對(duì)氯苯丙氨酸作用下復(fù)發(fā)［30］；②口服胍丁胺硫酸鹽能安全有效地減輕腰椎凸出患者神經(jīng)痛，改善患者的生活質(zhì)量，除3例高劑量長(zhǎng)期服用者出現(xiàn)輕度惡心和腹瀉、且癥狀在停藥后消失外，其他服藥者無任何不良反應(yīng)發(fā)生［31］；③自2010年胍丁胺硫酸鹽引入市場(chǎng)后，沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)的記錄；對(duì)1 015名消費(fèi)者進(jìn)行售后調(diào)研，結(jié)果無一人出現(xiàn)不良反應(yīng)［32］。以上臨床試驗(yàn)均顯示出胍丁胺具有較穩(wěn)定的安全性。推測(cè)胍丁胺未來的發(fā)展趨勢(shì)可能包括以下幾個(gè)方面：①進(jìn)行大規(guī)模動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)，依據(jù)疾病類型明確胍丁胺攝入的劑量以及安全時(shí)間窗；②開展胍丁胺在創(chuàng)傷、膿毒癥等疾病的大規(guī)模多中心前瞻性臨床研究。相信隨著研究的深入，胍丁胺可為創(chuàng)傷、膿毒癥以及休克治療帶來新的希望。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 02. 017

2016-03-18）

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目（2012CB518102）

梁華平，研究員（E-mail: 13638356728@163.com）