膽固醇吸收調(diào)控藥物臨床研究進(jìn)展

劉勇 龐國(guó)勛 王學(xué)超

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·綜述與講座·

膽固醇吸收調(diào)控藥物臨床研究進(jìn)展

劉勇 龐國(guó)勛 王學(xué)超

膽固醇吸收是體內(nèi)脂類來(lái)源的重要環(huán)節(jié)，過(guò)量的膽固醇吸收是引起高脂血癥，導(dǎo)致心腦血管病的重要因素，嚴(yán)重危脅人類的健康。目前臨床上治療高脂血癥療效確切，但經(jīng)常會(huì)引起肝腎損傷等不良反應(yīng)。本文從膽固醇吸收機(jī)制出發(fā)，對(duì)近年來(lái)在研究抑制膽固醇吸收的降血脂藥物進(jìn)行綜述。

膽固醇吸收；作用機(jī)制；高脂血癥；降血脂藥物

正常情況下，膽固醇是機(jī)體的生命活動(dòng)中重要脂類物質(zhì)，且不可缺少，參與構(gòu)成細(xì)胞膜，為合成甾體激素、膽汁酸及維生素D的原料[1]。人機(jī)體內(nèi)約50%膽固醇為自身合成，另外50%膽固醇是小腸組織從飲食中吸收而來(lái)。飲食膽固醇的過(guò)量吸收可使膽固醇代謝異常，引起血脂水平升高，形成高脂血癥，進(jìn)一步出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致冠心病、腦中風(fēng)、高血壓及心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管病癥[2]。因此，了解膽固醇的吸收機(jī)制及研制高效能、低副作用的降血脂藥物對(duì)于調(diào)節(jié)血脂代謝平衡及預(yù)防高脂血癥等相關(guān)疾病具有重要的意義。

1 小腸膽固醇的吸收機(jī)制

膽固醇的吸收及膽汁的清除和排泄過(guò)程是影響人體膽固醇平衡的幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。食物是小腸膽固醇的主要來(lái)源之一，當(dāng)食物進(jìn)入小腸后，經(jīng)多種消化酶的作用釋放出游離膽固醇和膽固醇酯，后者必須經(jīng)膽固醇脂酶的作用，水解為游離膽固醇和脂肪酸后，再被膽汁酸乳化為球狀微團(tuán)，這種球狀微團(tuán)經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿越靜水層屏障將膽固醇和脂肪酸運(yùn)送到上皮細(xì)胞表面[4]。尼曼匹克(NPC1L1)蛋白在小腸膽固醇吸收中扮演先驅(qū)者角色，它是位于小腸刷狀緣膜的多面體跨膜蛋白，能夠通過(guò)microfilaments和clathrin/AP2復(fù)合物將膽固醇經(jīng)囊泡內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)[5-7]，被吸收的膽固醇大部分被膽固醇?；o酶A(ACAT)催化形成膽固醇酯后，進(jìn)一步與三酰甘油、磷脂及部分游離膽固醇和多種載脂蛋白如ApoB48等一起組裝形成乳糜微粒，經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)[8]。

2 抑制膽固醇吸收的化學(xué)藥物

目前，臨床上廣泛用于治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的藥物主要以起效快、療效確切的西藥為主，主要包括他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑等。

2.1 他汀類 他汀類藥主要適用于飲食限制仍不能控制的膽固醇血癥，主要通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)的活性，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇和肝細(xì)胞內(nèi)中膽固醇的合成，且可增加細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體， 擴(kuò)大低密度脂蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的量，故降低血液中膽固醇含量[9]。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的限速酶[10]。這類藥物降低TC作用較明顯，其能力一般為20%～30%[11]。臨床可選用的他汀類藥物有辛伐他汀(舒降之)、洛伐他汀(美降之、樂(lè)瓦停)、 普伐他汀(普拉固)、氟伐他汀(來(lái)適可)、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，是當(dāng)前防止高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。氟伐他汀脂溶性較強(qiáng)，短程及長(zhǎng)程臨床實(shí)驗(yàn)表明它是一個(gè)有效的耐受牲良好的降TC藥物[12]。瑞舒伐他汀在可舒張血管同時(shí)可降低膽固醇，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞，控制動(dòng)脈硬化，防止血栓形成，具有副作用小、安全性高的特點(diǎn)[13]。洛伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀調(diào)脂作用呈劑量依賴性，適用于各種類型的高膽固醇血癥， 但對(duì)于純合子高膽固醇血癥大多無(wú)效。辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀血漿半衰期為1～4 h，故應(yīng)晚餐后服用，以抑制HM G-CoA還原酶夜間活性最高的特性。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀血漿半衰期長(zhǎng)，可任何時(shí)間服用[14]。根據(jù)患者血漿中TC 的檢測(cè)結(jié)果選擇合適的他汀類藥物，應(yīng)先單用一種他汀類藥物標(biāo)準(zhǔn)量進(jìn)行治療，根據(jù)復(fù)查血脂水平情況，若未達(dá)到預(yù)計(jì)療效，可更換品種，或增加藥物劑量，或聯(lián)合應(yīng)用其他類降TC藥物[15]。

2.2 貝特類 貝特類又稱苯氧酸類，主要通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)，增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，加速降解血中乳糜微粒及極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)，抑制部分膽固醇合成[16]。主要適用于高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥及三酰甘油升高為主的混合性高脂血癥。臨床常用苯扎貝特(必降脂)、非諾貝特(立平脂)、吉非貝齊(諾衡、康利脂)和氯貝丁酯、環(huán)丙貝特。貝特類藥物不及他汀類藥物對(duì)血漿中膽固醇降低作用，根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)貝特類藥物在臨床中受益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)結(jié)果，認(rèn)為只有出現(xiàn)嚴(yán)重高三酰甘油血癥又不能耐受他汀類或禁用他汀類，否則貝特類藥物不應(yīng)作為一線藥物應(yīng)用[17]。第一代產(chǎn)品氯貝特(安妥明)降脂作用弱， 對(duì)肝臟損害較強(qiáng)，其致死率高故很少使用； 第二代產(chǎn)品吉非貝齊等；第三代產(chǎn)品有非諾貝特。對(duì)于2型糖尿病應(yīng)用他汀類藥物治療后LDL-C達(dá)到正常水平，仍發(fā)生心血管事件患者，臨床中常需加用貝特類藥物[18]。

2.3 煙酸類 煙酸類為廣譜調(diào)脂藥，通過(guò)抑制脂肪組織中甘油二酯酶活性，使VLDL釋放減少，抑制HMG-CoA還原酶活性，降低膽固醇，主要促進(jìn)膽固醇的氧化和腸道排泄，降低血液黏稠度[19]。適用于低HDL-C血癥、高三酰甘油血癥或混合型高脂血癥(三酰甘油水平升高為主)，但長(zhǎng)期服用此類藥可引起肝腎損傷、停藥反應(yīng)、復(fù)發(fā)率高等不同程度的副作用，臨床應(yīng)用有一定的局限性[20]。

2.4 膽酸螯合劑 膽酸螯合劑是一類不被機(jī)體吸收，不進(jìn)入全身循環(huán)的降脂藥。能與腸中的膽汁酸結(jié)合，阻斷其腸肝循環(huán)，增加肝臟膽固醇7α羥化酶的活性，促進(jìn)膽固醇的消耗和膽汁酸的合成，并使膽汁酸從糞便排出，抑制膽固醇的重吸收，還可增加肝臟LDLR，使血液中LDL清除率增加。此類藥有較嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)如便秘、消化不良、腹痛、惡心、痔瘡等，還可引起脂溶性維生素不足及影響某些酸性藥物的吸收[21]。膽固醇吸收抑制劑被吸收后，對(duì)小腸刷狀緣膜產(chǎn)生作用，使植物固醇和膽固醇的吸收被抑制，從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟的膽固醇的量減少，加速了肝臟LDLR合成，促進(jìn)LDL代謝，增加血液中膽固醇的清除率。主要不良反應(yīng)是上呼吸道感染、頭痛、惡心、舌咽部水腫、關(guān)節(jié)痛、背痛等，有些會(huì)使CK與轉(zhuǎn)氨酶升高[20]。

2.5 依澤替米貝(Ezetimibe) 依澤替米貝是一種新型選擇性抑制腸膽固醇吸收的抑制劑，主要作用于小腸上皮細(xì)胞的刷狀緣膜，選擇性地與NPC1L1蛋白特異性地結(jié)合，進(jìn)而抑制腸道對(duì)膽汁來(lái)源膽固醇的再吸收及食物膽固醇的吸收，達(dá)到減少降低血漿膽固醇水平和肝臟儲(chǔ)量的目的[22]。但長(zhǎng)期使用依澤替米貝易引起肝臟AST和ALT水平升高[23]。依澤替米貝作用機(jī)制與他汀類藥物互補(bǔ)， 后者可以抑制體內(nèi)膽固醇合成，無(wú)論是單用或與他汀類聯(lián)合使用， 均能起到調(diào)節(jié)血脂水平作用，同時(shí)升高高密度脂蛋白膽固醇水平，降低低密度脂蛋白膽固醇水平，臨床中治療難治性遺傳性高膽固醇血癥(如家族型純合子高脂血癥)療效確切[24]。

2.6 膽酸結(jié)合樹(shù)脂 膽酸結(jié)合樹(shù)脂考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊是堿性陰離子交換樹(shù)脂，因與膽酸牢固結(jié)合阻滯膽酸肝腸循環(huán)，不被胃腸道吸收，故減少膽固醇吸收[25]。膽酸結(jié)合樹(shù)脂提高膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的7 a-還原酶水平，加快膽固醇向膽酸轉(zhuǎn)化，使膽固醇含量降低，內(nèi)源性膽固醇代謝進(jìn)入膽酸增加及外源性膽固醇吸收減少，致肝細(xì)胞表面LDL受體活性增強(qiáng)或增加， 從而降低血漿中膽固醇含量[26]?？紒?lái)烯胺、考來(lái)替泊的副作用相似， 常有便秘，可伴胃燒灼感、惡心、腹脹等不良反應(yīng)[27]。在臨床中膽酸結(jié)合樹(shù)脂藥物主要與其他降脂藥聯(lián)合應(yīng)用， 如與他汀類起到協(xié)同作用，考來(lái)烯胺與普羅布考合用，既有共同起到降脂作用，又可減少副反應(yīng)[28]。

2.7 多烯脂肪酸類 多烯脂肪酸類藥物通過(guò)膽汁酸的再吸收及抑制脂質(zhì)在小腸的吸收，對(duì)肝臟脂蛋白和脂質(zhì)合成進(jìn)行抑制， 促進(jìn)膽固醇從大便排出而達(dá)到降低膽固醇的作用[29]。主要分為W-3(n-3)族和W-6(n-6)族不飽和脂肪酸，W-3 (n-3)族降脂作用明顯，主要為二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)，藥理作用為抑制肝合成VLDL[30]。多用于高三酰甘油性高脂血癥。一般無(wú)副反應(yīng)， 攝入過(guò)量可延長(zhǎng)出血時(shí)間，減少血小板，降低免疫反應(yīng)[31]。

3 展望

膽固醇等血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中等心腦血管病的危險(xiǎn)因子，目前多長(zhǎng)期使用藥物干預(yù)治療，但常有肝腎功能損害等不良反應(yīng)。貝特類藥物主要有胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，有嚴(yán)重腎臟或肝臟、膽囊疾病患者不宜使用[32]。他汀類藥物是調(diào)脂 作用有效、較安全， 且可長(zhǎng)期服用，有利于高脂血癥終身治療，其主要有輕度胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、 肌痛等不良反應(yīng)[33]，辛伐他汀引起感覺(jué)異常、脫發(fā)不良反應(yīng)[34]，氟伐他汀誘發(fā)心絞痛和晶體異常等不良反應(yīng)[35]，洛伐他汀與其他調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用治療導(dǎo)致橫紋肌溶解，或增加肌病發(fā)生危險(xiǎn)[36]。應(yīng)根據(jù)患者的致病原因的不同確定藥物，在現(xiàn)代最新研究成果基礎(chǔ)上，利用先進(jìn)的現(xiàn)代檢驗(yàn)技術(shù)和科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)降脂機(jī)制進(jìn)行深入的研究，研發(fā)劑量小、療效好、不良反應(yīng)少的藥物將成為今后發(fā)展的重點(diǎn)[37]。對(duì)調(diào)脂藥的再評(píng)價(jià)是一項(xiàng)重要且急需完成的工作，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最先進(jìn)、科學(xué)學(xué)術(shù)理論，從藥劑學(xué)、藥物政策、藥物流行病學(xué)、藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面對(duì)藥物的安全性、臨床療效、經(jīng)濟(jì)情況進(jìn)行測(cè)評(píng)，對(duì)調(diào)脂方案進(jìn)行合理性評(píng)估[38]。臨床應(yīng)用的降低膽固醇藥物作用各有側(cè)重，應(yīng)根據(jù)藥物不同的作用機(jī)制，互相補(bǔ)充，合理搭配。

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050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部(劉勇、龐國(guó)勛)，心內(nèi)科(王學(xué)超)

王學(xué)超，050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科；

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