別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例報道*

王燕翠，　胡　靜，　齊俊英，　許　東

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院感染科，武漢　430030

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別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例報道*

王燕翠，胡靜，齊俊英，許東△

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院感染科，武漢430030

關(guān)鍵詞：別嘌醇；超敏反應(yīng)

別嘌醇引起藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS)是一種由別嘌醇誘發(fā)的以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱，肝、腎、肺等多臟器受累，淋巴結(jié)腫大為特征的嚴(yán)重全身性藥物不良反應(yīng)[1]。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院感染科收治1例別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征患者，現(xiàn)報告如下。

1病例資料

患者，男性，24歲，因“發(fā)熱5 d，皮疹4 d”入院?；颊?015年4月21日下午無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫為39.7℃，伴納差、乏力、肌肉關(guān)節(jié)酸痛，無畏寒、皮疹等癥狀。于外院就診，給予地塞米松、頭孢噻肟鈉、利巴韋林、雙黃連靜滴，數(shù)小時后患者體溫逐漸降至正常。次日凌晨3點左右患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫40.0℃，再次給予頭孢噻肟鈉靜滴后體溫降至正常；后給予抗感染(頭孢類地嗪、左氧氟沙星)、護胃、護肝及對癥支持治療，當(dāng)天患者前胸、后背及雙手臂出現(xiàn)紅色針尖大小皮疹，突出表面，伴有瘙癢及針刺樣疼痛。于4月23日停用左氧氟沙星，加用頭孢曲松鈉、美洛西林鈉舒巴坦鈉、阿米卡星、阿奇霉素、撲爾敏、地塞米松、退熱栓，仍有間斷發(fā)熱、納差等癥狀，發(fā)熱時測體溫均在40.0℃，發(fā)熱時間無明顯規(guī)律，且患者皮疹逐漸發(fā)展至頸部及面部，皮疹變大變密集，部分融合成小片狀，于4月26日收入我院感染科。既往史：2014年4月確診為“肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎”，2014年9月開始長期服用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，2015年3月18日因尿酸偏高加用別嘌醇(200 mg，3次/d)，2015年4月18日左右停用以上所有藥物。體格檢查：T 36.9℃、HR 98次/min、R 19次/min、BP 102/59 mmHg，神志清楚，眼部及嘴唇水腫，口腔黏膜有潰瘍，前胸、后背、雙手臂及面部皮膚彌漫性皮疹，大小較均一，直徑約0.4 cm，面部皮疹部分開始脫屑，其他部位較鮮紅，部分融合成小片狀，皆無滲液。全身皮膚鞏膜無明顯黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹部體檢無異常。入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)14.87×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)0.94×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比6.3%，血小板計數(shù)93.0×109/L；凝血功能：凝血酶原時間16.7 s，凝血酶原活動度63.0%，活化部分凝血活酶時間44.1 s；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶175 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶54 U/L，總蛋白39.3 g/L，白蛋白24.4 g/L；超敏C反應(yīng)蛋白44.9 mg/L；免疫全套：免疫球蛋白A 0.67 g/L，免疫球蛋白G 4.0 g/L，免疫球蛋白M 0.35 g/L，補體C3 0.70 g/L；降鈣素原0.61 ng/mL；結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陽性。血淀粉酶、血脂肪酶、腎功能、電解質(zhì)、鐵蛋白、血沉、輸血前全套8項、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、肥達(dá)試驗、風(fēng)濕全套、總免疫球蛋白E、寄生蟲全套未見異常。肝、膽、脾、門靜脈、腹腔彩超提示：膽囊壁水腫；脾腫大(脾厚4.9 cm)；腹水(盆腔可見前后徑9.5 cm液性暗區(qū))。2015年5月4日發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)頜下及頸部淋巴結(jié)腫大(彩超提示左、右側(cè)頜下有大小分別為2.0 cm×0.7 cm、2.7 cm×0.8 cm的腫大淋巴結(jié))。右頸部淋巴結(jié)穿刺提示：鏡下可見標(biāo)本組織以淋巴細(xì)胞為主，幼稚淋巴細(xì)胞增生，未見吞噬細(xì)胞，未見明顯結(jié)核性細(xì)胞。擬進(jìn)一步行淋巴結(jié)活檢，但患者淋巴結(jié)有所變小，不宜活檢。行骨髓培養(yǎng)未見明顯異常。骨髓細(xì)胞學(xué)提示：粒系統(tǒng)增生。HLA-B*5801基因檢測結(jié)果提示：患者攜帶HLA-B*5801基因，別嘌醇藥物不良風(fēng)險較高。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，考慮患者為別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征，給予糖皮質(zhì)激素[甲基強的松龍40 mg/(次·12 h)]、丙種球蛋白[25 g/(次·d)]、抗過敏(氯雷他定)、外擦藥物(魚爐洗劑)以及護肝、護胃等治療，1 d后患者體溫恢復(fù)正常，皮疹、眼部和嘴唇水腫、口腔黏膜潰瘍等癥狀開始好轉(zhuǎn)。2015年5月18日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)13.63×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)0.01×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.1%，血小板計數(shù)311.0×109/L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶54 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶23 U/L，總蛋白74.8 g/L，白蛋白36.4 g/L；總免疫球蛋白E >3 000.00 U/mL；頸部彩超無異常。2015年5月18日患者皮疹消退，無發(fā)熱等癥狀，出院口服激素(醋酸潑尼松40 mg，1次/d)。

2討論

目前認(rèn)為DHS的發(fā)病機制是病毒感染相關(guān)的T細(xì)胞介導(dǎo)的由毒性代謝產(chǎn)物引起的一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)[2]。有文章報道其死亡率約10%，主要死亡原因包括肝腎功能衰竭、敗血癥、消化道出血及表皮剝脫[3]。引起DHS常見的致敏藥物主要為別嘌醇、抗驚厥藥、解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素[4]，其中別嘌醇系黃嘌呤氧化酶抑制劑，能抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸合成減少，從而降低血中尿酸濃度，以達(dá)到治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的目的。隨著它在臨床上被廣泛應(yīng)用，其引起的超敏反應(yīng)也時有所見。一項由以色列和歐洲多國共同參與的研究表明，別嘌醇每日劑量超過200 mg，致病風(fēng)險增加，劑量不超過每日200 mg，療程小于8周者發(fā)病風(fēng)險較小[5]。本例患者在起病前曾服用別嘌醇，每日劑量600 mg，致病風(fēng)險相對較高。別嘌醇的結(jié)構(gòu)與體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物次黃嘌呤和黃嘌呤相似，造成交叉過敏，這可能是其病情易反復(fù)的根本原因所在。另外痛風(fēng)患者腎臟排泄尿酸及別嘌醇的能力受到影響，提示可能有別嘌醇在體內(nèi)積蓄中毒的反應(yīng)[6]。遺傳因素是造成藥物反應(yīng)個體差異的重要原因，可能是基因遺傳多態(tài)性通過改變藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物或免疫反應(yīng)，從而使某些特定藥物發(fā)生特定類型的藥疹[7]。國外有報道別嘌醇引起的DHS具有家族傾向性[8]，與人白細(xì)胞抗原HLA-B*5801基因有很強的相關(guān)性[9]。另外，2002年日本DHS診斷參考標(biāo)準(zhǔn)中提出，DHS的復(fù)燃可能與遺傳學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)慢乙?；蚝虷LA-B*5801等位基因的表達(dá)是DHS發(fā)生的重要遺傳危險因子[10]。本例患者行HLA-B*5801基因檢測為陽性結(jié)果，與文獻(xiàn)報道一致。針對本例病例，還可對其父母行相關(guān)基因檢測進(jìn)一步應(yīng)證DHS具有家族傾向性。DHS的治療主要采用糖皮質(zhì)激素、聯(lián)合使用抗過敏藥物及局部外用藥物，盡可能減少與治療無關(guān)的藥物品種數(shù)。同時，還需及時評估患者可能合并的嚴(yán)重臟器功能損害。若伴有肝功能損害或腎功能損害，應(yīng)同時使用護肝腎藥物，必要時及時給予血漿置換治療，以迅速緩解病情，防止進(jìn)一步發(fā)展引起多器官功能衰竭危及生命[11]。本例患者有明顯發(fā)熱、皮損以及肝功能損害，給予糖皮質(zhì)激素、抗過敏、護肝、外用藥物等治療，并加用丙種球蛋白沖擊治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。

針對本例藥物超敏反應(yīng)綜合征患者的診療，筆者有以下幾點體會：①患者在起病過程中有使用抗結(jié)核藥、多種抗生素、別嘌醇、解熱鎮(zhèn)痛藥等多種引起DHS常見的致敏藥物，需仔細(xì)詢問病史，找到在時間點上可能引起DHS的藥物。②對于疑診為藥物超敏反應(yīng)綜合征的患者，應(yīng)積極通過分子生物學(xué)方法從基因水平檢測出可能的藥物，如別嘌醇易感基因位點。③抗結(jié)核藥吡嗪酰胺可使尿酸增高，不宜過早使用別嘌醇降尿酸治療。④對于既往有結(jié)核病史的DHS患者，在治療過程中需注意相關(guān)體格檢查，警惕結(jié)核復(fù)發(fā)，在使用激素時應(yīng)以治療DHS為主，大量快速減藥，并加丙種球蛋白，盡量減少結(jié)核復(fù)發(fā)的可能性。⑤對于臨床上有患者需要使用易致DHS的藥物時，在給藥前可行相關(guān)基因檢測，盡量避免使用基因檢測結(jié)果為陽性的藥物，以降低藥物超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生率。

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(2015-07-03收稿)

中圖分類號：R595.3

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.027

*湖北省自然科學(xué)基金資助項目(No.2013CFB077)

王燕翠，女，1989年生，住院醫(yī)師，E-mail：494270286@qq.com

△通訊作者，Correspoding author，E-mail：xdong@tjh.tjmu.edu.cn