4-溴代百里香酚的合成

卞云鵬，韓莉，羅金岳，徐徐，劉祖廣（南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京 0037；廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點實驗室，廣西 南寧 530006）

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4-溴代百里香酚的合成

卞云鵬1，韓莉1，羅金岳1，徐徐1，劉祖廣2
（1南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京 210037；2廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點實驗室，廣西 南寧 530006）

摘要：以百里香酚為原料，通過溴取代反應(yīng)合成4-溴代百里香酚。采用FTIR、1H NMR等手段對產(chǎn)物進行了表征，確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。探討了溶劑種類、溴代劑種類和用量、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和微波加熱功率對產(chǎn)物得率的影響，得到適宜的工藝條件為：以N-溴代丁二酰亞胺為溴代劑，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1.5，溶劑為乙酸，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間15min，微波反應(yīng)功率500W。在上述條件下，4-溴代百里香酚的得率為65.1%。

關(guān)鍵詞：4-溴代百里香酚；N-溴代丁二酰亞胺；百里香酚；輻射；優(yōu)化；合成

第一作者：卞云鵬（ 1989—），男，碩士研究生。E-mail 743095391@ qq.com。聯(lián)系人：羅金岳，教授，研究方向為林產(chǎn)化學(xué)加工。E-mail luojinyue@njfu.com.cn。

百里香酚主要來源于百里香屬植物中，在香料領(lǐng)域和醫(yī)療領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用[1]，研究表明百里香酚的生物活性主要來源于其酚羥基結(jié)構(gòu)[2]，近年來，百里香酚衍生物得到了國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。

目前對于百里香酚衍生物的研究主要集中在百里香酚的酚羥基改性上[3]，酚羥基經(jīng)過修飾后主要獲得抗吸血蟲、抗心律失常和抗高血壓等作用的化合物[4-6]，但對百里香酚其他位置的修飾報道很少。崔志斌等[7]以百里香酚為原料，通過Mannich反應(yīng)合成了一系列Mannich堿化合物，抑菌實驗證明Mannich堿化合物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌具有良好的抑菌活性。NAGLE等[8]以百里香酚為原料，經(jīng)醚化反應(yīng)合成了2-丁氧基-4-甲基-1-異丙基苯，采用大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、黑曲霉菌和青霉菌進行了體外抗菌實驗，結(jié)果顯示，2-丁氧基-4-甲基-1-異丙基苯具有良好的抗菌活性。研究表明4-溴代百里香酚具有良好的殺菌和抑菌活性[8-9]。本研究以百里香酚為原料，N-溴代丁二酰亞胺為溴取代劑，在微波輻射下合成4-溴代百里香酚，考察不同工藝條件對反應(yīng)的影響，從而為合成此類化合物提供了一種新的路徑。

1　實驗

1.1試劑和儀器

百里香酚、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、溴水、冰乙酸、碳酸氫鈉、無水乙醇、二氯甲烷、石油醚、氯化鋅等，所有試劑均為分析純。

MAS-I型常壓微波輔助合成/萃取反應(yīng)儀，Agilent 7890A型氣相色譜儀，Nicolet 380傅里葉變換紅外光譜儀，Bruker Avance AV-500核磁共振波譜儀。

1.2實驗方法

稱取一定量的百里香酚加入微波反應(yīng)瓶中，選擇溶劑溶解，加入適量催化劑，充分?jǐn)嚢?，在微波反?yīng)儀中在設(shè)定溫度下反應(yīng)一定時間，反應(yīng)結(jié)束后倒入冰水中進行冷卻，加入碳酸氫鈉中和使溶液pH=7，然后加入二氯甲烷進行萃取，分液漏斗分離出有機組分，加入無水硫酸鈉除去水分，過濾，減壓蒸餾得到黃色油狀液體。用柱層析純化，石油醚/二氯甲烷（體積比為5∶1）為淋洗劑，得到的目標(biāo)組分經(jīng)真空干燥后，經(jīng)紅外、核磁等手段對產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)表征。其反應(yīng)式如式（1）。

2　結(jié)果與討論

2.1結(jié)構(gòu)表征

以四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑，質(zhì)子共振頻率為500MHz，測定產(chǎn)物的核磁共振氫譜，各個質(zhì)子的化學(xué)位移歸屬為：δ 7.42（s，1H，溴代基鄰位C—H），δ 6.69（s，1H，羥基鄰位C—H），δ 5.42（s，1H，苯環(huán)上—OH），δ3.22～δ3.28（m，1H，異丙基上C—H），δ 2.37（s，3H，苯環(huán)上—CH3），δ 1.31～δ1.33（d，6H，異丙基上—CH3）。與文獻[9]相符。

以KBr為背景液，采用液膜法測定產(chǎn)物的紅外吸收光譜，各個吸收峰歸屬如下：3426.69cm?1為羥基—OH伸縮振動；2952.67cm?1為連接苯環(huán)的—CH3伸縮振動；1642.70cm?1，1565.84cm?1，1418.51cm?1為苯環(huán)的C=C骨架伸縮振動；1306.41cm?1為甲基的對稱變形振動，697.86cm?1為C—Br的伸縮振動。

從FTIR和1H NMR數(shù)據(jù)可知：產(chǎn)物為4-溴代百里香酚。

2.24-溴代百里香酚合成工藝條件的選擇

2.2.1不同溶劑對產(chǎn)物得率的影響

以N-溴代丁二酰亞胺為溴取代劑，反應(yīng)時間10min，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1，反應(yīng)溫度25℃，微波輻射加熱功率500W，此條件下百里香酚的轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇性如圖1所示。

由圖1可知，不同溶劑下反應(yīng)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率、選擇性和得率都不同，與其他溶劑相比，乙酸對于本反應(yīng)具有更高的產(chǎn)物得率，相同條件下，乙酸做溶劑時，原料轉(zhuǎn)化率與目標(biāo)產(chǎn)物選擇性最高，可能是由于乙酸的羧基氫原子能夠部分電離成氫離子釋放出來，有利于自由基取代反應(yīng)，所以選擇乙酸作為反應(yīng)溶劑。

2.2.2不同溴取代劑對產(chǎn)物得率的影響

以乙酸為溶劑，反應(yīng)時間10min，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1，反應(yīng)溫度25℃，微波輻射加熱功率500W，此條件下百里香酚的轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇性如圖2所示。

由圖2可知，不同溴取代劑對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、選擇性都不相同，其中二溴海因與N-溴代丁二酰亞胺的轉(zhuǎn)化率明顯高于其他3種溴取代劑，而對于目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性，N-溴代丁二酰亞胺與N-溴代酰胺明顯高于二溴海因、N-溴代乙酰胺和溴水，其中N-溴代丁二酰亞胺對于反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率與選擇性都是最高的，可能是由于N-溴代丁二酰亞胺更利于自由基取代反應(yīng)和親電加成反應(yīng)，而且N-溴代丁二酰亞胺對于溴取代反應(yīng)的選擇性很好。所以綜上，選擇N-溴代丁二酰亞胺作為溴取代劑。

圖2　不同溴取代劑對產(chǎn)物得率的影響

2.2.3溴代劑用量對產(chǎn)物得率的影響

以N-溴代丁二酰亞胺為溴代劑，乙酸為溶劑，反應(yīng)時間10min，反應(yīng)溫度25℃，微波輻射加熱功率500W，此條件下百里香酚的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的選擇性如圖3所示。

圖3　溴代劑用量對產(chǎn)物得率的影響

由圖3可知，N-溴代丁二酰亞胺用量對于百里香酚的轉(zhuǎn)化率影響十分明顯。隨著溴取代劑用量的增加，百里香酚的轉(zhuǎn)化率明顯提高，當(dāng)n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1.5時，百里香酚的轉(zhuǎn)化率增加趨于平穩(wěn)，而百里香酚的選擇性隨著物質(zhì)量之比的增加呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢。綜上所述，選擇n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)= 1∶1.5為適宜的溴代劑量。

2.2.4反應(yīng)溫度對產(chǎn)物得率的影響

以乙酸為溶劑，反應(yīng)時間10min，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1.5，微波輻射加熱功率500W，此條件下百里香酚的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的選擇性如圖4所示。

圖4　反應(yīng)溫度對產(chǎn)物得率的影響

由圖4可知，當(dāng)反應(yīng)溫度小于20℃時，百里香酚的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的選擇性一直處于上升趨勢，當(dāng)反應(yīng)溫度達到20℃時，百里香酚的轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)物的選擇性達到最大值，當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)升高時，百里香酚轉(zhuǎn)化率趨于穩(wěn)定，產(chǎn)物的選擇性也逐漸下降，所以選擇20℃反應(yīng)溫度為宜。

2.2.5反應(yīng)時間對產(chǎn)物得率的影響

以乙酸為溶劑，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1.5，反應(yīng)溫度20℃，微波輻射加熱功率500W，此條件下百里香酚的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物選擇性如圖5所示。

圖5　反應(yīng)時間對產(chǎn)物得率的影響

由圖5可以看出，百里香酚的轉(zhuǎn)化率在反應(yīng)10min前隨著時間的延長而上升，當(dāng)反應(yīng)時間達到10min后，百里香酚轉(zhuǎn)化率的增加趨于平穩(wěn)。而百里香酚的選擇性剛開始隨著時間的延長呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，當(dāng)反應(yīng)時間達到15min時，產(chǎn)物的選擇性達到最大，然后繼續(xù)延長反應(yīng)時間時，產(chǎn)物的選擇性呈現(xiàn)下降趨勢，由于隨著反應(yīng)時間的增長，酚羥基鄰位的溴取代產(chǎn)物逐漸增加，綜合百里香酚的轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)物的選擇性，當(dāng)反應(yīng)時間為15min時，產(chǎn)物得率最高。

2.2.6微波加熱功率對產(chǎn)物得率的影響

以N-溴代丁二酰亞胺為溴取代劑，乙酸為溶劑，反應(yīng)時間15min，n(百里香酚)∶n(溴代劑)=1∶1.5，反應(yīng)溫度20℃，此條件下百里香酚的轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇性如圖6所示。

圖6　微波加熱功率對產(chǎn)物得率的影響

由圖6可以看出，微波的加熱功率對于百里香酚的轉(zhuǎn)化率沒有太大的影響，百里香酚的選擇性基本保持在89.7%～91.6%，沒有太大的波動。而產(chǎn)物的選擇性隨著微波功率的增大呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，而且反應(yīng)顏色呈現(xiàn)逐漸加深，說明不同微波加熱功率對于相同極性分子的影響是不同的，反應(yīng)了微波對化學(xué)反應(yīng)有著選擇性加熱的問題（即微波分子結(jié)構(gòu)與微波頻率的匹配關(guān)系），存在著某些非熱效應(yīng)的影響，或者是分子活化的影響，當(dāng)微波輻射加熱功率達到500W時，產(chǎn)物的選擇性達到最高，所以采用微波加熱功率為500W。

2.2.7穩(wěn)定性實驗

綜合各單因素實驗條件，4-溴代百里香酚的合成反應(yīng)適宜的制備工藝條件為：選用N-溴代丁二酰亞胺為溴取代劑，乙酸為溶劑，n(百里香酚)∶n(溴取代劑)=1∶1.5，反應(yīng)時間15min，反應(yīng)溫度20℃，微波輻射加熱功率500W；在此條件下，重復(fù)4次實驗4-溴代百里香酚的得率如表1所示。4次平均值為65.1 %，反應(yīng)的穩(wěn)定性較好。

3　結(jié)　論

（1）以百里香酚為原料，N-溴代丁二酰亞胺為溴取代劑，通過微波輻射加熱合成了4-溴代百里香酚，該工藝原料廉價易得、反應(yīng)溫和可控、反應(yīng)時間短，是一項富有前景的溴取代合成工藝。

（2）采用FTIR和1H NMR對產(chǎn)物進行了表征，確定產(chǎn)物為4-溴代百里香酚。探討了溶劑種類、溴取代種類和用量、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和微波加熱功率等因素對反應(yīng)的得率和選擇性的影響，確定了適宜的制備條件：乙酸為溶劑，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亞胺)=1∶1.5，反應(yīng)時間15min，反應(yīng)溫度20℃，微波輻射加熱功率500W，在此條件下，4-溴代百里香酚的得率為65.1%。

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研究開發(fā)

Synthesis process research of 4-bromothymol

BIAN Yunpeng1，HAN Li1，LUO Jinyue1，XU Xu1，LIU Zuguang2
（1College of Chemical Engineering，Nanjing Forestry University，Nanjing 210037，Jiangsu，China；2Guangxi Key Laboratory of Chemistry and Engineering of Forest Products，Nanning 530006，Guangxi，China）

Abstract：4-bromothymol was synthesized by the bromination reaction using thymol as starting material. The product was characterized by FTIR，1H NMR and the product structure was determined. The effects of different solvent，the type and amount of bromine generation agent，the reaction time，the reaction temperature and microwave heating power on the yield of product were discussed. The N-bromobutanimide was used as bromine generation agent and the solvent was ethanol acetic acid. The optimum conditions were：n(thymol)∶n(N-bromobutanimide)=1∶1.5. The reaction temperature was 20℃，the reaction time was 15min，the microwave heating power was 500W. Under the above optimal conditions，4-bromothymol yield was 65.1%.

Key words：4-bromothymol；N-bromobutanimide；thymol；radiation；optimization；synthesis

基金項目：國家自然科學(xué)基金（31470597）及廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點實驗室重點項目（GXFC13-01）。

收稿日期：2015-04-24；修改稿日期：2015-08-10。

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.01.032

中圖分類號：TQ 655

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1000–6613（2016）01–0239–04