二甲雙胍的降糖及降糖外作用

張　浩，賈　莉，王　梅，王華新，李泓銳

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044)

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二甲雙胍的降糖及降糖外作用

張浩1，賈莉2，王梅1，王華新1，李泓銳1

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044)

[摘要]二甲雙胍減少肝臟糖異生作用，增加外周組織胰島素敏感性，改善胰島素抵抗和較少不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，為臨床治療2型糖尿病的一線用藥并貫穿治療始終達(dá)50年之久。新近研究發(fā)現(xiàn)，除降血糖外，其還擁有改善脂代謝、保護(hù)心血管、抑制腫瘤、治療非酒精性脂肪肝和多囊卵巢綜合征等作用。臨床治療糖尿病合并其他疾病患者，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，罕見(jiàn)乳酸酸中毒。在循證醫(yī)學(xué)和大量臨床實(shí)驗(yàn)支持下，二甲雙胍的降糖外作用有望如降糖作用一般具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]二甲雙胍; 糖尿病; 腫瘤; 心血管事件; 多囊卵巢綜合征; 非酒精性脂肪肝

[引用本文]張浩，賈莉，王梅，等.二甲雙胍的降糖及降糖外作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(2)：200-204,208.

1二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)

雖然自1957年上市以來(lái)，二甲雙胍應(yīng)用于糖尿病治療才短短50多年，但其發(fā)現(xiàn)史可追溯至中世紀(jì)。當(dāng)時(shí)的糖尿病患者偶然發(fā)現(xiàn)一種名叫Galega(山羊豆、法國(guó)紫丁香)的植物可以緩解自身多尿、尿糖癥狀，而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)這種植物富含胍類(lèi)成分，這應(yīng)該是人類(lèi)第一次意識(shí)到胍類(lèi)的降糖作用。隨后有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)切除甲狀旁腺后，血糖降低的同時(shí)伴隨著胍水平的升高，再一次暗示胍類(lèi)與降血糖的關(guān)系。1918年，科學(xué)家從山羊豆中提取了胍類(lèi)物質(zhì)，但由于其嚴(yán)重肝毒性而未被應(yīng)用于臨床。隨后的二三十年間，不少科學(xué)家試圖合成胍類(lèi)衍生物并最終成功合成了苯乙雙胍、丁雙胍及二甲雙胍，不幸的是恰逢胰島素的出現(xiàn)，使胍類(lèi)制劑的應(yīng)用被擱置一邊。直到20世紀(jì)60年代初，二甲雙胍才首次被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，但美國(guó)“大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計(jì)劃(UGDP)”研究發(fā)現(xiàn)，其衍生物苯乙雙胍、丁雙胍會(huì)增加心血管疾病病死率和嚴(yán)重乳酸酸中毒，因此被撤離市場(chǎng)。而憑借著不可替代的降糖作用、較少不良反應(yīng)，二甲雙胍在1995年被批準(zhǔn)上市。之后，各種尋找二甲雙胍適應(yīng)證的研究層出不窮，發(fā)現(xiàn)其在改善脂代謝，保護(hù)心血管，以及治療胰島素抵抗相關(guān)的多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮病等方面都發(fā)揮著獨(dú)特的作用[1]。目前，美國(guó)糖尿病聯(lián)合會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)達(dá)成共識(shí)，推薦二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥并貫穿始終。

二甲雙胍含兩個(gè)胍基及一個(gè)由兩個(gè)甲基組成的側(cè)鏈，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，很少與血漿蛋白結(jié)合。主要在小腸吸收，吸收率僅為50%～60%，口服后約2 h達(dá)血藥峰濃度，其血漿半衰期約1.5 h。在體內(nèi)主要聚集在腸壁，約為血藥濃度的10～100倍，肝、腎和唾液濃度約為血藥濃度的2倍。不經(jīng)肝臟代謝，大部分以原形從尿排出[2]。常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)患者可耐受。

2二甲雙胍的臨床應(yīng)用

目前，在國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)(EASD)及中國(guó)等多國(guó)指南中，二甲雙胍作為T(mén)2DM的一線治療藥物并貫穿全程的地位進(jìn)一步明確和鞏固，特別是肥胖或超重者、血胰島素偏高者應(yīng)首選二甲雙胍。使用磺脲類(lèi)降糖藥失效者也可改用或加用二甲雙胍治療。二甲雙胍還可以與磺脲類(lèi)、α-糖苷類(lèi)抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)等多種口服降糖藥聯(lián)合使用以增強(qiáng)降糖效果。此外，二甲雙胍還可與胰島素合用以減少血糖波動(dòng)或預(yù)防胰島素過(guò)量。而且，當(dāng)T1DM患者用胰島素治療而血糖控制不甚穩(wěn)定時(shí)，聯(lián)合二甲雙胍既有助于穩(wěn)定血糖又可預(yù)防胰島素過(guò)量。

研究顯示，二甲雙胍的降糖作用在500～3000 mg時(shí)存在劑量依賴(lài)關(guān)系，故常用劑量一般為500～2000 mg/d(老年人應(yīng)酌情減量)，分2～3次于餐前、餐中或餐后服。為防胃腸道不良反應(yīng)，一般選擇餐中或餐后服用，且常根據(jù)患者狀況從小劑量開(kāi)始服用并逐漸加量。例如臨床醫(yī)生可從250 mg/次開(kāi)始，2～3 次/d，每周增加劑量1次，根據(jù)血糖水平逐步調(diào)整用量，直至獲得良好控制或達(dá)到最大耐受量(2000 mg/d)。

3二甲雙胍的降糖作用及機(jī)制

二甲雙胍不但能明顯降低T2DM的血糖濃度及糖尿病伴血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，還能明顯減少糖耐量受損患者發(fā)展成為糖尿病的機(jī)率，且不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥，對(duì)正常人無(wú)明顯降糖作用。

3.1主要降糖機(jī)制

二甲雙胍不刺激胰島素分泌，主要通過(guò)抑制肝臟糖異生和糖原分解，減少肝臟葡萄糖輸出，抑制腸道葡萄糖的吸收，促進(jìn)外周靶組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用而產(chǎn)生降糖作用[3]。

3.2降糖機(jī)制新發(fā)現(xiàn)

胰升糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)屬于腸促胰島素，可以通過(guò)抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰島素的生物合成并增加胰島B細(xì)胞的數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)餐后營(yíng)養(yǎng)物平衡，尤其是餐后血糖。但GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl Peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)迅速降解失活而使其降糖作用大大減弱，后者是一種廣泛存在于機(jī)體各組織中的糖基化絲氨酸蛋白酶，其活性能被二甲雙胍抑制，從而增加GLP-1的分泌來(lái)發(fā)揮降糖作用[4]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可通過(guò)增加外周組織胰島素受體數(shù)目及親和力，提高胰島素受體酪氨酸激酶的活性，增加骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(glucose transporter-4, GLUT-4)的基因表達(dá)及活性等，改善外周組織的胰島素抵抗(insulin resistance, IR)[5]。在脂肪組織，還可促進(jìn)游離脂肪酸(FFA)的再脂化并抑制脂解作用，減少脂毒性，從而間接改善IR。

4二甲雙胍的降糖外作用

4.1治療代謝綜合征

代謝綜合征(metabolism syndrome, MS)是多種代謝異常的癥候群，核心是IR。主要包括肥胖、高血壓、血脂異常、糖耐量減低等，與成人心血管病變關(guān)系密切。

在水利工程建設(shè)中，由于外部風(fēng)險(xiǎn)、內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)及工程自身特征等各種因素的影響，工程如期完工存在著較大風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)影響水利工程進(jìn)度的各種風(fēng)險(xiǎn)因素的分析與控制顯得尤為重要。因此，水利工程建設(shè)相關(guān)參與人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)影響水利工程進(jìn)度相關(guān)因素的分析、學(xué)習(xí)與探討，有效預(yù)防和控制這些影響因素，從而保證水利工程建設(shè)合理有序進(jìn)行。

4.1.1減輕體質(zhì)量作用

多數(shù)T2DM患者體型肥胖或超重，研究證實(shí)，與其它口服降糖藥相比，二甲雙胍能在降低血糖的同時(shí)控制患者體重增加，提高IR，減少心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此二甲雙胍作為肥胖或超重T2DM患者的首選治療藥物。但應(yīng)注意，服用二甲雙胍需嚴(yán)格掌握用藥指征，對(duì)于有DM高危因素而又無(wú)法實(shí)施飲食控制等行為干預(yù)的青少年，口服二甲雙胍是一種選擇但不應(yīng)作為一種常規(guī)減肥治療用藥。Bj?rkhem-Bergman L等[6]報(bào)道，二甲雙胍可減輕抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加。Ravn等[7]研究表明，二甲雙胍可在飲食控制治療的基礎(chǔ)上輔助減輕多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的體質(zhì)量。

4.1.2調(diào)脂作用

脂代謝紊亂，尤其是高甘油三酯(TG)血癥可增加體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)，既能引起或加重IR，又能導(dǎo)致葡萄糖刺激胰島素分泌障礙，加速胰島B細(xì)胞凋亡。二甲雙胍可通過(guò)激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)參與體內(nèi)多個(gè)能量調(diào)節(jié)途徑，降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，從而調(diào)節(jié)脂代謝紊亂。

4.1.3降壓作用

研究發(fā)現(xiàn)，IR使外周血管阻力增加在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。因鹽引發(fā)的高血壓反應(yīng)提示中樞性交感神經(jīng)抑制，可引起神經(jīng)節(jié)阻滯性低血壓反應(yīng)，故鹽敏感性增加是肥胖患者高血壓發(fā)病率上升的常見(jiàn)原因之一。二甲雙胍具有降壓作用，可對(duì)單純收縮壓、舒張壓及兩者同時(shí)起作用。Hoffmann等[8]對(duì)肥胖的鹽敏感患者進(jìn)行生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)體重、空腹血糖、餐后胰島素水平顯著下降，收縮壓和舒張壓分別下降(8.6±0.4) mmHg、(5.5±0.4) mmHg，這表明二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)治療對(duì)鹽敏感的肥胖患者，其血壓水平隨鹽敏感程度下降而顯著下降。

4.1.4對(duì)心血管的保護(hù)作用

T2DM與心血管疾病終點(diǎn)事件密切相關(guān)。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，新診斷T2DM糖尿病患者強(qiáng)化治療，雖達(dá)到相同血糖控制水平，但二甲雙胍梗死患病風(fēng)險(xiǎn)明顯低于磺脲類(lèi)降糖藥和胰島素。以往研究認(rèn)為，其血管保護(hù)作用主要來(lái)源于降糖作用，但現(xiàn)在普遍認(rèn)為其作用不僅局限于降糖作用，還包括減輕高胰島素血癥；改善心肌舒張功能；降低TC、VLDL-C、TG和升高HDL-C；降低氧化應(yīng)激；降低血漿纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)活性；增加組織型纖溶酶原激活物(tPA)活性；降低血管性血友病因子(vWF)水平；抑制血小板黏附和聚集；改善血管舒張功能等方面。

4.2治療非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)主要病變?cè)诟涡∪~，彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性和肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯蓄積過(guò)多為其病理特征，是導(dǎo)致慢性肝病的常見(jiàn)原因。50%以上的NAFLD與肥胖、高血糖、高胰島素血癥等代謝綜合征密切相關(guān)，致病機(jī)制可能為IR及氧化應(yīng)激。二甲雙胍可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，改善IR，調(diào)節(jié)脂代謝及抑制肝組織炎癥，被廣泛認(rèn)為對(duì)NAFLD有一定益處。然而，近年亦有少數(shù)臨床研究認(rèn)為其對(duì)NAFLD無(wú)效或療效并不優(yōu)于生活方式干預(yù)等方法，不一致的原因可能與二甲雙胍的劑量、療程、患者情況不同等因素有關(guān)。鑒于此，二甲雙胍較適用于伴有T2DM、糖耐量受損或代謝綜合征的NAFLD患者的治療，且聯(lián)合用藥療效更佳。禁忌證為明顯肝損害(如血清轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化。

4.3治療多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是導(dǎo)致育齡婦女不孕的最常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥(男性化改變、月經(jīng)稀少或閉經(jīng))、持續(xù)性無(wú)排卵、功能性子宮失調(diào)性出血和多囊性卵巢為主要臨床特征，常合并IR、肥胖等代謝綜合征。其發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗作用，而二甲雙胍恰是胰島素增敏劑，可降低患者胰島素水平，減少胰島素對(duì)卵巢的刺激，從而減少雄激素的產(chǎn)生；還可改善卵巢血供、改善月經(jīng)周期及促進(jìn)排卵等。有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍是很有效的促排卵藥物，且后者效應(yīng)與改善胰島素抵抗無(wú)關(guān)[9]。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ES)推薦生活方式干預(yù)、避孕藥分別是治療PCOS的一、二線治療方式；中國(guó)《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》(2008年)建議二甲雙胍可用于肥胖或IR的PCOS患者的治療。近年P(guān)COS相關(guān)臨床治療實(shí)踐和各指南、共識(shí)推薦有一定差異，但其實(shí)際臨床應(yīng)用可能更普遍，而不僅僅限于糖耐量受損的PCOS患者的治療。PCOS患者可從500 mg/d開(kāi)始，2次/d，餐中或餐后口服，每周加量500 mg，直至2000 mg/d。

4.4抗腫瘤作用

不少學(xué)者在對(duì)糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的T2DM患者腫瘤相關(guān)病死率顯著低于磺脲類(lèi)或胰島素治療組，但當(dāng)時(shí)由于研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，胰島素治療組的患者普遍病情較嚴(yán)重，因此患者死于并發(fā)癥的質(zhì)疑聲很多。直到2009年，Currie等[10]對(duì)62809例糖尿病患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的腫瘤患病率均比其它各組低，提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療比胰島素單藥治療更能延緩癌癥發(fā)展。其后，更多的研究發(fā)現(xiàn)其還可以降低許多消化道腫瘤(肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、食管癌)和前列腺癌等腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[11]。值得注意的是，二甲雙胍對(duì)不同來(lái)源的腫瘤細(xì)胞甚至是同一來(lái)源不同細(xì)胞系的腫瘤細(xì)胞的抑制效應(yīng)及機(jī)制都不盡相同。

4.4.1二甲雙胍抑制乳腺癌的機(jī)制

二甲雙胍激活磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：二甲雙胍的降糖效應(yīng)，主要是通過(guò)激活A(yù)MPK途徑減少肝臟糖異生作用[12]，增加胰島素外周敏感性和外周組織對(duì)葡萄糖的吸收作用。AMPK是細(xì)胞內(nèi)主要的能量感受器[13]，被激活后促進(jìn)機(jī)體分解代謝，抑制機(jī)體合成代謝，與腫瘤局部的能量需求形成矛盾，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖。

二甲雙胍抑制腫瘤干細(xì)胞：Hitch等[15]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量二甲雙胍可抑制人乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；當(dāng)二甲雙胍與化療藥物合用時(shí)，不僅可以選擇性殺傷乳腺癌干細(xì)胞還可以延緩乳腺癌復(fù)發(fā)。二甲雙胍抑制線粒體呼吸作用：Sanchez-Alvarez等[16]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)UCP1、UCP2、UCP3的人乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出自體吞噬增加，線粒體活性降低，導(dǎo)致氧化磷酸化合成的ATP減少，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

4.4.2二甲雙胍抑制消化系統(tǒng)腫瘤的機(jī)制

二甲雙胍誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯：細(xì)胞周期循環(huán)中存在G1/S和G2/M兩個(gè)主要限制點(diǎn)，Kato等[17]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過(guò)減少cyclin D1、CDK4和CDK6來(lái)抑制胃癌細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，從而抑制腫瘤增殖。

二甲雙胍誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是一種由體內(nèi)、外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而發(fā)生的主動(dòng)性死亡方式。Xiong等[18]利用異體種植模型發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低肝癌細(xì)胞(Hep-G2細(xì)胞)Bcl-2/Bcl-xl的表達(dá)，增加Bax的表達(dá)，并呈劑量依賴(lài)性(高濃度促進(jìn)其凋亡，低濃度誘導(dǎo)其衰老)；同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體釋放進(jìn)入胞漿，caspase-3也明顯活化，這些結(jié)果均證實(shí)二甲雙胍可通過(guò)由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)部通路來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

二甲雙胍提高食管癌細(xì)胞對(duì)X射線電離輻射的敏感性：Feng Tingting等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低濃度二甲雙胍結(jié)合X射線可以抑制食管癌細(xì)胞(ECa109)的增殖和轉(zhuǎn)移，且呈濃度、劑量正依賴(lài)性，當(dāng)1 mmol/L二甲雙胍和2 Gy X射線組合時(shí)，幾乎無(wú)食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

二甲雙胍下調(diào)轉(zhuǎn)移性癌中CD24+比例：CD24是一種糖基化的黏附分子，為造血系統(tǒng)的一種標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[20]。其在轉(zhuǎn)移過(guò)程中會(huì)與位于內(nèi)皮細(xì)胞及血小板表面的p-選擇素形成配體-受體來(lái)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其轉(zhuǎn)移。二甲雙胍可以明顯下調(diào)高轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中CD24表達(dá)及CD24+比例，從而抑制高轉(zhuǎn)移性腫瘤(結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。

二甲雙胍作用于腫瘤干細(xì)胞：Bao等[21]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA和腫瘤干細(xì)胞的某些特定基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抑制胰腺癌的作用。

4.4.3二甲雙胍抑制其它腫瘤的機(jī)制

除了上述腫瘤外，二甲雙胍還可以作用于其他多種腫瘤，機(jī)制也不盡相同。Luo等[22]通過(guò)研究證實(shí)：二甲雙胍通過(guò)阻斷細(xì)胞周期的G0/G1期轉(zhuǎn)換和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制人口腔鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)。Shi等[23]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過(guò)活化AMPK抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路來(lái)抑制淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

4.5治療假性黑棘皮病

Gikison于1992年提出假性黑棘皮病(acanthosis nigricans, AN)是一種基于胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥的皮膚特征性改變。其致病機(jī)制可能是高胰島素血癥刺激卵巢的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)，增加黃體生成素(LH)分泌而導(dǎo)致高雄激素血癥，其中胰島素和IGF-1可刺激表皮細(xì)胞增生導(dǎo)致皮膚改變。起初由于二甲雙胍對(duì)PCOS療效確切，所以有學(xué)者將其引入對(duì)AN的治療，結(jié)果提示，二甲雙胍確實(shí)能改善IR，減輕體質(zhì)量和體質(zhì)指數(shù)(BMI)，改善AN患者皮膚質(zhì)地，臨床上常與羅格列酮合用。

4.6二甲雙胍對(duì)促甲狀腺激素的影響

Vigersky等[24]觀察了4例用左旋甲狀腺激素替代治療的甲狀腺機(jī)能減退癥患者(其中3例合并DM，2例合并NAFLD)，發(fā)現(xiàn)在治療起始加用二甲雙胍可使促甲狀腺激素水平降低至低于正常水平但不引起甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥。同時(shí)，經(jīng)二甲雙胍治療后游離甲狀腺素(FT4)的平均水平有所上升，但與基礎(chǔ)值相比無(wú)顯著差異；停用后FT4的平均水平顯著下降，與使用二甲雙胍時(shí)有明顯差異，但其機(jī)制尚不清楚，可能與藥物的相互作用有關(guān)。若后續(xù)實(shí)驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)二甲雙胍可以引起甲狀腺機(jī)能減退患者TSH下降，則其將有可能成為甲狀腺切除術(shù)后抑制TSH的輔助治療藥物，尤其是針對(duì)甲狀腺惡性腫瘤患者。

4.7治療DM患者骨質(zhì)疏松

雖然目前無(wú)法確定DM是否為骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)的危險(xiǎn)因素，但是DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這可能與DM患者的高血糖、高胰島素血癥、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)在膠原中沉積、血清IGF-1水平的降低、微血管病變、炎癥狀態(tài)等有關(guān)。二甲雙胍可降低血糖，減少AGEs在膠原中的沉積，同時(shí)對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，成骨細(xì)胞的增殖、分化、礦化以及抑制破骨細(xì)胞活性均可發(fā)揮一定的作用，從而在一定程度上降低DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，但不能作為骨折患者治療的一線常規(guī)藥物[25]。

5二甲雙胍的應(yīng)用前景

二甲雙胍在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)的臨床應(yīng)用中，已顯示出經(jīng)濟(jì)、安全、有效、全面控制血糖的優(yōu)勢(shì)，而且對(duì)于干預(yù)多種心血管危險(xiǎn)因素、降低糖尿病相關(guān)臨床終點(diǎn)事件亦有顯著作用。21世紀(jì)該藥必將在除降糖作用外的其它疾病治療中發(fā)揮意想不到的獨(dú)特和廣泛作用。

參考文獻(xiàn)：

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Effects within and beyond hypoglycemic of Metformin

ZHANG Hao1, JIA Li2, WANG Mei1, WANG Hua-xin1, LI Hong-rui1

(1.CollegeofBasicMedicalSciences,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 2.CollegeofMedicalLaboratory,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

[Abstract]With the advantages of reducing hepatic gluconeogenesis, increasing insulin sensitivity of peripheral tissue, ameliorating insulin resistance and less adverse reaction. Metformin has been the first-line drug in the treatment of type Ⅱ diabetes mellitus along the whole course for almost fifty years. Increasing researches have indicated recently that Metformin can also improve lipid metabolism, protect cardiovascular, inhibit tumor growth, treat non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and polycystic ovary syndrome (PCOS), apart from reducing blood sugar. Gastrointestinal side effects are common in clinical application, while lactic acidosis is scarce. With the support of evidence-based medicine and large quantities of clinical trials, we believe that the referred effects of Metformin can be as uniquely irreplaceable as its hypoglycemic effect.

[Key words]Metformin; diabetes mellitus; tumor; cardiovascular events; PCOS; NAFLD

作者簡(jiǎn)介：張 浩(1993-)，男，浙江紹興人，在讀本科生。E-mail：lemonzhanghao@qq.com 通信作者：王華新，副教授。E-mail：whx124@163.com

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.02.23

[中圖分類(lèi)號(hào)]R961

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號(hào)：1671-7295(2016)02-0200-05

(收稿日期：2015-08-31；修回日期：2016-03-15)