腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的種類與功能研究進展

李艷雙　楊麗娟

華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院　河北唐山　063000；①河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的種類與功能研究進展

李艷雙楊麗娟①

華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院河北唐山063000；①河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

[關(guān)鍵詞]淋巴細胞微環(huán)境腫瘤

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞生存的空間，是由許多因素交織在一起的復(fù)雜的微小環(huán)境，包括多種細胞及其分泌的各類因子。這些細胞和因子彼此之間相互作用，使腫瘤微環(huán)境向著有利于腫瘤生長的趨勢發(fā)展[1]，其中淋巴細胞即參與了這種趨勢的形成[2]。腫瘤浸潤的淋巴細胞并沒有發(fā)揮其相應(yīng)的免疫功能，而是在腫瘤微環(huán)境的壓力下，對腫瘤細胞的生長及其免疫逃逸起了促進作用[3]。而且浸潤淋巴細胞的類別與腫瘤的生長大小及其預(yù)后、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[4]。

淋巴細胞可以分為T淋巴細胞和B淋巴細胞，成熟的T淋巴細胞依據(jù)其細胞表面是否表達CD4或CD8分子可以分為CD4+和CD8+T淋巴細胞。CD4+效應(yīng)T細胞依據(jù)其分泌的細胞因子的不同，又可進一步分為Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、Treg細胞等?，F(xiàn)對其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及在腫瘤微環(huán)境中的浸潤情況以及生物學(xué)功能綜述如下。

1Th1/ Th2淋巴細胞

Th1細胞主要分泌細胞因子白細胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)-γ等，介導(dǎo)與局部炎癥相關(guān)的免疫應(yīng)答，而且可以活化CD8+的T淋巴細胞和自然殺傷細胞(NK)，參與細胞免疫應(yīng)答。IFN-γ在Th1細胞調(diào)節(jié)功能中起關(guān)鍵作用，亦可維持Th1細胞表型的穩(wěn)定性[5]。而Th2細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子，在體液免疫中起關(guān)鍵作用。Th1和Th2細胞及其分泌的細胞因子之間有一定的關(guān)聯(lián)性。Th1細胞分泌的細胞因子IFN-γ可以誘導(dǎo)Th1細胞的分化，但卻降低Th2細胞的分化和增殖，使IL-4等細胞因子分泌減少。而相反Th2細胞分泌的細胞因子IL-4可誘導(dǎo)Th2細胞的分化增殖，但能減少Th1細胞分泌IFN-γ。Th1和Th2細胞不僅在免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，在腫瘤微環(huán)境中，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展也起到不可或缺的作用。已有證據(jù)表明，IFN-γ具有抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用[6]。而Th2細胞及其分泌的細胞因子可以通過活化巨噬細胞及髓源抑制細胞參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程[7,8]， Th2細胞及其細胞因子是否促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，還有待進一步證明。

2Th17細胞

除了Th1和Th2細胞外，還發(fā)現(xiàn)一類效應(yīng)T細胞的亞群，即Th17細胞亞群。Th17細胞是效應(yīng)T細胞中最早參與抗感染應(yīng)答的細胞。不僅許多細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)Th17細胞的增長，如IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、RAR相關(guān)孤兒受體(ROR-γt)等[9]，而且Th17細胞本身也可以分泌許多細胞因子，如IL-17、IL-21、IL-22等。其中IL-17是一種促炎因子，不僅可以活化粒細胞和單核細胞，還可以誘導(dǎo)上皮細胞分泌趨化因子以及促進其他炎性因子和前列腺素的分泌[10]。

Th17細胞及其分泌的細胞因子除了參與抗感染免疫應(yīng)答外，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后也有極其密切的關(guān)系。首先，與健康機體相比，多種腫瘤患者的外周血和腫瘤組織中Th17細胞的比例是有變化的。Th17細胞僅占健康人循環(huán)CD4+T細胞的少數(shù)[11,12]。與正常人相比，胃癌患者的外周血中Th17細胞的比例升高[13]。在鼠的上頜面腫瘤、纖維肉瘤、前列腺癌的模型中，也可以檢測到比例升高的Th17細胞[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，人類多種惡性腫瘤中，浸潤的T淋巴細胞，Th17細胞的比例較相鄰的組織是顯著升高的，例如，肝細胞癌[15]、頭頸部鱗狀細胞癌[16]、乳腺癌[17]、胰腺癌[18]。然而，盡管卵巢癌患者腫瘤組織中Th17細胞的比例較正常人顯著升高，但是其外周血中Th17細胞的比例并沒有明顯的變化[19]。

上述說明腫瘤患者外周血及腫瘤組織中Th17細胞的數(shù)量與正常人相比有變化，但Th17細胞對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用尚有爭議[20]。許多證據(jù)表明，在腫瘤微環(huán)境中，Th17細胞起抗腫瘤效應(yīng)。有研究表明Th17細胞有較好的抗腫瘤作用，特別是其與IFN-γ、Th1細胞或活化的CD8+T細胞共同存在時[21～23]。Th17細胞可以通過刺激趨化因子(CXCL)9、10的生成來招募效應(yīng)T細胞，這些效應(yīng)T細胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中起積極的作用[24]。Th17細胞分泌的細胞因子IL-17高表達對腫瘤的生存期也起到正面作用[17]。但是，相反的發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，Th17細胞可以促進腫瘤的發(fā)展[25,26]，而IL-17也有促進腫瘤生長的作用[27]。有研究表明，IL-17高表達與腫瘤的微血管密度、不良預(yù)后和低生存期有關(guān)系[28,29]。同樣，在黑色素瘤中，IL-17可以通過與其他細胞因子作用而促進腫瘤血管的發(fā)生[20]。

綜上所述，Th17細胞在腫瘤微環(huán)境中既有抗腫瘤作用，又有促進腫瘤生長的作用，這也許與其數(shù)量及其在腫瘤微環(huán)境中的特性和腫瘤的階段有關(guān)。

3Treg細胞

Treg細胞是另一種CD4+T細胞亞群，具有明顯的免疫抑制作用，可通過不同的途徑對機體的免疫應(yīng)答進行負調(diào)節(jié)作用。可以抑制NK細胞的活性及CD8+T細胞的溶細胞功能[9,30]。Treg細胞也可以分泌多種細胞因子及轉(zhuǎn)錄因子，例如IL-10、TGF-β、Foxp3等。其中Treg細胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子是Foxp3[31]。作為Treg細胞的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)oxp3可以抑制炎性因子的表達，并可以促進Treg細胞的相關(guān)基因的表達[32]。Treg細胞不僅可以抑制宿主的免疫應(yīng)答，而且在對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中也起到重要的作用[33,34]。另外腫瘤細胞可以招募Treg細胞到腫瘤的微環(huán)境中去。許多研究證明，多種腫瘤患者外周血中及腫瘤組織中分離出的Treg細胞占總T細胞的比例升高，如卵巢癌[35]、黑色素瘤[36]、肝癌[37]、胃癌[38]、淋巴瘤[39]、宮頸癌[40]。Treg細胞在腫瘤微環(huán)境中的比例增加，抑制了機體對腫瘤細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，而且可以誘導(dǎo)腫瘤局部的免疫耐受，從而限制了免疫療法的抗癌療效。有研究表明，腫瘤浸潤的Treg細胞可以抑制初始T細胞的增殖[41]，在卵巢癌中，Treg細胞的比例升高與癌癥患者的不良預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)[35]。在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)，Treg細胞出現(xiàn)的頻率與腫瘤的分化程度有關(guān)，腫瘤分化程度越低，Treg細胞出現(xiàn)的頻率越高[42]。以上這些表明Treg細胞在腫瘤微環(huán)境中可以抑制機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而促進腫瘤的生長。

Th17細胞和Treg細胞及其分泌的細胞因子之間也存在一定的關(guān)系，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究表明在前列腺癌的腫瘤組織中，腫瘤浸潤的T淋巴細胞主要是Th17細胞和Treg細胞[25]。而Treg細胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子TGF-β可以誘導(dǎo)Th17細胞表達外核苷酸酶，從而釋放免疫抑制腺苷。而當TGF-β與IL-6共同存在時，Th17細胞可以通過釋放抑制性的細胞因子IL-10從而行使其調(diào)節(jié)功能。而且Th17細胞因其可塑性可逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)門reg細胞，這種轉(zhuǎn)變或許與T細胞抗原受體有關(guān)。

4CTL細胞

除了對以上幾種淋巴細胞的研究外，對CTL細胞也有相關(guān)的研究。CTL有CD4+CTL和CD8+CTL，其中CD8+CTL是機體發(fā)揮細胞毒作用的主要效應(yīng)細胞。CTL也會影響腫瘤的生長。在乳腺癌的腫瘤微環(huán)境中可檢測到大量的CTL， CTL能夠通過分泌穿孔蛋白以及顆粒霉素B而使腫瘤細胞發(fā)生溶解，F(xiàn)asLCTL還可以通過Fas/ FasL途徑而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。因此CTL對腫瘤細胞具有殺傷作用，但是某些腫瘤細胞可以通過使Fas表達下調(diào)或FasL的表達增加，從而逃避免疫細胞的攻擊。而且腫瘤特異性的CTL的增殖及其細胞毒作用可以被Treg抑制[42]，從而降低了CTL對腫瘤細胞的殺傷效應(yīng)。

5小結(jié)

綜上所述，腫瘤微環(huán)境中浸潤的淋巴細胞并不是都會產(chǎn)生抑瘤效應(yīng)，而是因其種類、數(shù)量及其功能不同，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后及其生存期有著不同的作用。而且一種淋巴細胞通過不同的途徑機制既可以抑制腫瘤的生長，也可以促進腫瘤的生長；且一種淋巴細胞的作用可能會被另外的淋巴細胞或細胞因子抑制。在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞不只是參與其中，而是淋巴細胞與淋巴細胞之間，以及與其他細胞和細胞因子之間都有著復(fù)雜的作用關(guān)系。因此對腫瘤微環(huán)境中的淋巴細胞還需要進一步深入研究，為腫瘤的治療提供更多的新思路、新靶點、新方法。

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(2015-09-26收稿)(張愛國編輯)

【作者簡介】李艷雙(1985-)，女，碩士，助教。研究方向：腫瘤免疫。

【通訊作者】楊麗娟。

[中圖分類號]R 392.12

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-2694(2016)03-245-05