RUNX1基因與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李 娜，李 勇，鞏 平

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子 832006)

綜 述 doi:10.11724/jdmu.2016.06.20

RUNX1基因與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李 娜，李 勇，鞏 平

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子 832006)

RUNX1(Runt-related transcription factor 1)是RUNX轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，定位于21q22，包含138個(gè)氨基酸Runt同源功能區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)RUNX1在肝癌、胃癌中發(fā)揮抑癌作用，而在非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮促癌作用，在不同亞型的乳腺癌中發(fā)揮抑癌或促癌作用。而RUNX1作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，主要通過(guò)直接或間接調(diào)控TGFβ、Wnt、BMP等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用。

RUNX1；腫瘤；TGFβ；Wnt

RUNX1(Runt-related transcription factor 1)是RUNX轉(zhuǎn)錄因子家族(包括RUNX1、RUNX2和RUNX3)的成員之一，在細(xì)胞譜系分化方向的決定、正常造血細(xì)胞的形成和干細(xì)胞增殖中均發(fā)揮重要作用[1-2]。RUNX1最早被認(rèn)識(shí)，在髓系白血病中發(fā)揮抑癌作用，在骨髓異常增生和非遺傳性急性粒細(xì)胞白血病患者中失活。因此RUNX1在調(diào)節(jié)血細(xì)胞生成方面的作用一直被關(guān)注。眾多研究顯示RUNX1參與髓系細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的分化，因此當(dāng)RUNX1功能缺失時(shí)，血液細(xì)胞分化受損，進(jìn)而發(fā)生白血病[1]，但近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)RUNX1能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖，提示RUNX1在不同血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮不同的作用[3-5]。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)RUNX1不僅與血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)，在實(shí)體腫瘤中也發(fā)揮重要的作用[6-8]。目前已有很多報(bào)道顯示，RUNX1在不同實(shí)體腫瘤中發(fā)揮激活或抑制調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和分化的作用，調(diào)控腫瘤相關(guān)基因。本文對(duì)RUNX1的生物學(xué)功能及其在實(shí)體腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

1 RUNX1的生物結(jié)構(gòu)和生物功能

RUNX1定位于21q22，包含138個(gè)氨基酸Runt同源功能區(qū)[9]。RUNX1最早由Miyoshi研究組1991年在急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia)患者的白血病細(xì)胞中克隆得到，因此命名為AML1。之后在1995年，Miyoshi等發(fā)現(xiàn)RUNX1有異構(gòu)體，分別命名為AML1b (453個(gè)氨基酸)和AML1c (480個(gè)氨基酸)，而最初發(fā)現(xiàn)250個(gè)氨基酸的異構(gòu)體則稱為AML1a。這3個(gè)異構(gòu)體都含有相同的結(jié)構(gòu)，Runt結(jié)構(gòu)域。RUNX1基因共有9個(gè)外顯子，其中第3，4和5外顯子編碼Runt結(jié)構(gòu)域。

2 RUNX1與腫瘤的關(guān)系

2.1 RUNX1與肝細(xì)胞肝癌的關(guān)系

肝細(xì)胞肝癌(HCC)是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。流行病學(xué)研究顯示HBV或HCV感染或長(zhǎng)期攝入含黃曲霉素的食物是HCC發(fā)生的主要病因。近年的分子遺傳學(xué)研究顯示，HCC的發(fā)生涉及多個(gè)原癌基因和抑癌基因的改變，但目前分子機(jī)制尚不清楚。Miyagawa等[10]運(yùn)用RT-PCR方法檢測(cè)了35例HCC和其配對(duì)的癌旁正常組織及肝硬化組織中RUNX1的表達(dá)情況，結(jié)果顯示RUNX1在HCC組織中的相對(duì)表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于癌旁正常組織和癌旁肝硬化組織，P<0.05。FISH檢測(cè)結(jié)果顯示RUNX1在HCC組織中的基因拷貝數(shù)并沒(méi)有改變。Lu等[11]采用Illumina TruSeq技術(shù)對(duì)12對(duì)HCC患者癌組織及配對(duì)癌旁正常組織的外顯子區(qū)域的372基因進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在癌組織中TP53和RUNX1的突變率最高。其中RUNX1的突變主要發(fā)生在外顯子1，3和6，主要是發(fā)生缺失突變。Lu等研究發(fā)現(xiàn)在HCC中有3種類型RUNX1的突變，上述研究提示RUNX1在HCC的形成中可能發(fā)揮抑癌作用，具體作用機(jī)制需進(jìn)一步深入研究。

2.2 RUNX1與胃癌的關(guān)系

Sakakura等[12]通過(guò)Northern blot和原位雜交檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RUNX1在胃黏膜細(xì)胞中表達(dá)。隨后又檢測(cè)了9種胃癌細(xì)胞系中RUNX1的表達(dá)，結(jié)果顯示RUNX1在MKN45、SNU1、SNU5、SNU719、KATO-III和GT3TKB等胃癌細(xì)胞系中均低表達(dá)。并運(yùn)用RT-PCR檢測(cè)56例胃癌組織及配對(duì)的癌旁正常組織中RUNX1的表達(dá)，結(jié)果胃癌組織中RUNX1的相對(duì)表達(dá)低于癌旁正常組織，P<0.01。并且在56例患者中有62%的患者RUNX1不表達(dá)或水平降低，同時(shí)分期越晚，RUNX1的表達(dá)水平越低。并且在Sakakura等的研究中還發(fā)現(xiàn)RUNX1在正常胃黏膜的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常腸黏膜的表達(dá)，因此推測(cè)RUNX1在胃黏膜的分化和形成中發(fā)揮重要作用，而RUNX1的缺失在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定的作用。Usui等[13]運(yùn)用激光捕獲顯微解剖(laser-captured micro-dissection，LCM)的方法檢測(cè)胃癌組織和胃正常黏膜中RUNX1的表達(dá)并且進(jìn)行RUNX1突變分析，結(jié)果顯示在胃癌細(xì)胞和胃癌組織中，RUNX1表達(dá)水平降低或不表達(dá)，但未見(jiàn)基因突變。本團(tuán)隊(duì)在針對(duì)miR-215在胃癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究中發(fā)現(xiàn)，RUNX1是miR-215的靶基因之一。RUNX1在胃癌組織中低表達(dá)，與miR-215在胃癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miR-215可促進(jìn)胃癌的增殖、侵襲和遷移，而上調(diào)RUNX1在胃癌細(xì)胞系中的表達(dá)，可逆轉(zhuǎn)miR-215對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移作用，說(shuō)明RUNX1在胃癌中發(fā)揮抑癌作用[14]。Zhuang等[15]發(fā)現(xiàn)H19/miR-675/RUNX1在胃癌的增殖中發(fā)揮重要的作用。miR-675通過(guò)抑制RUNX1促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，通過(guò)RUNX1恢復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RUNX1可抑制miR-675對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖作用。Liu等[16]在Zhuang等的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)H19/miR-675/RUNX1不僅對(duì)胃癌細(xì)胞增殖有作用，同時(shí)可增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的侵襲能力。并在該研究中發(fā)現(xiàn)RUNX1的上調(diào)可使H19/miR-675作用消減，從而抑制Akt/mTOR信號(hào)通路的活性。通過(guò)上述研究結(jié)果提示RUNX1在胃癌中發(fā)揮抑癌作用。

2.3 RUNX1與乳腺癌的關(guān)系

乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)不同可分為不同亞型：Luminal A，Luminal B，Her-2陽(yáng)性和基底細(xì)胞型。Banerji等[17]對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行全基因組和外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)RUNX1在激素陽(yáng)性乳腺癌中有突變，主要是點(diǎn)突變、移碼突變和缺失。Van等[18]發(fā)現(xiàn)在人類乳腺癌細(xì)胞中RUNX1發(fā)生錯(cuò)義突變將直接破壞DNA結(jié)合帶或間接擾亂整個(gè)Runt的功能或擾亂與CBFβ的結(jié)合。該研究還證實(shí)RUNX1的功能缺失對(duì)ER陽(yáng)性的乳腺上皮細(xì)胞造成損傷，使ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量減少。同時(shí)RUNX1的缺失可伴有Trp53或Rb1的功能缺失，從而促使RUNX1突變的ER陽(yáng)性細(xì)胞發(fā)展為ER陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞。

Ferrari等[19]制備了483例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的組織芯片，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)RUNX1的表達(dá)，RUNX1的陽(yáng)性率為75.77%(366/483)，亞組分析發(fā)現(xiàn)RUNX1與ER、Her2表達(dá)水平無(wú)關(guān)，與PR的狀態(tài)和腫瘤組織中淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)。PR陽(yáng)性的患者，RUNX1的陽(yáng)性表達(dá)率為47.0%，PR陰性患者的RUNX1陽(yáng)性率為35.9%(P=0.03)。進(jìn)一步分析不同ER、PR、Her2表達(dá)及RUNX1的表達(dá)對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)率和生存期的影響，結(jié)果顯示：三陰性乳腺癌患者中RUNX1表達(dá)陽(yáng)性的患者相對(duì)于RUNX1陰性患者的疾病無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間和生存時(shí)間均縮短(P=0.046和P=0.022)。眾所周知，三陰性乳腺癌缺乏有效的預(yù)后和療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，該研究提示RUNX1可能成為三陰性乳腺癌的預(yù)后及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

有研究發(fā)現(xiàn)RUNX1蛋白在乳腺癌細(xì)胞中低表達(dá)主要是由于內(nèi)含子缺失引起的，RUNX1突變類型與乳腺癌亞型相關(guān)，與Wang等[6]的研究結(jié)果一致。Wang等檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RUNX1在乳腺上皮細(xì)胞中高表達(dá)，RUNX1在乳腺癌細(xì)胞MCF10A和低分化乳腺癌中低表達(dá)，下調(diào)RUNX1在乳腺上皮細(xì)胞中的表達(dá)，則細(xì)胞會(huì)發(fā)生異常增殖和分化。

因此，RUNX1可能在ER陽(yáng)性乳腺癌中發(fā)揮抑癌作用，而在三陰性乳腺癌中發(fā)揮促癌作用，而目前具體作用機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步深入研究。

2.4 RUNX1與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的關(guān)系

目前NSCLC根據(jù)基因突變情況分為不同的分子亞型，根據(jù)不同分子亞型可選擇不同的生物靶向治療。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的晚期NSCLC患者首選治療為吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼[20]。間變性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1基因重排的晚期患者使用ALK、ROS1小分子抑制劑治療，有效率有所提高[21-22]。盡管有這些針對(duì)性靶向治療，但仍只有部分患者受益，因此需要尋找更多的分子亞型和作用靶點(diǎn)。Hao等[23]對(duì)23例NSCLC手術(shù)組織標(biāo)本進(jìn)行全外顯子深度測(cè)序，發(fā)現(xiàn)RUNX1基因在NSCLC組織中的缺失突變率達(dá)13%。Ishikawa等[24]檢測(cè)了104例IA期NSCLC術(shù)后組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的嵌合轉(zhuǎn)錄因子RUNX1-GLRX5，分析結(jié)果顯示RUNX1-GLRX5表達(dá)陽(yáng)性的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低于RUNX1-GLRX5表達(dá)陰性者，提示RUNX1-GLRX5可作為IA期NSCLC術(shù)后制定診療計(jì)劃的指標(biāo)。但RUNX1和GLRX5與IA期患者術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)關(guān)系。

但也有研究表明RUNX1在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮癌基因作用。Wang等[25]運(yùn)用RT-PCR方法檢測(cè)NSCLC組織中miR-101和其靶基因RUNX1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RUNX1在NSCLC組織中高表達(dá)，與miR-101表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RUNX1表達(dá)下調(diào)，則NSCLC細(xì)胞中miR-101的化療增敏作用增強(qiáng)，反之，RUNX1表達(dá)上調(diào)，miR-101的化療增敏作用消失，同時(shí)RUNX1可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的侵襲，提示RUNX1在NSCLC中發(fā)揮促癌作用。

2.5 RUNX1與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是其主要致死原因。根據(jù)雌激素表達(dá)情況可分為激素依賴型子宮內(nèi)膜癌(EEC)和非激素依賴型子宮內(nèi)膜癌(NEEC)。Planaguma等[26]采用cDNA陣列雜交的方法檢測(cè)EEC與正常子宮內(nèi)膜黏膜中差異表達(dá)的基因，發(fā)現(xiàn)RUNX1在子宮內(nèi)膜癌組織中明顯上調(diào)，提示RUNX1在EEC中可能發(fā)揮促癌作用。同時(shí)RT-PCR也證實(shí)RUNX1在EEC中上調(diào)，并且與侵犯子宮肌層的深度呈正相關(guān)；組織芯片免疫組織化學(xué)的結(jié)果提示RUNX1表達(dá)水平從正常子宮黏膜到簡(jiǎn)單或復(fù)雜性增生直至發(fā)生癌變的演進(jìn)過(guò)程中逐漸上調(diào)。Planaguma等[26]的研究提示RUNX1可能在子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)相關(guān)的早期致癌因素中發(fā)揮作用。Doll等[27]在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC1A細(xì)胞中過(guò)表達(dá)RUNX1，建立小鼠原位移植瘤模型，結(jié)果顯示RUNX1過(guò)表達(dá)組發(fā)生肺部微轉(zhuǎn)移，提示RUNX1在子宮內(nèi)膜癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮促癌作用。

Alonso等[28]通過(guò)EpCAM陽(yáng)性標(biāo)記免疫磁珠的方法富集子宮內(nèi)膜癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)，提取CTCs RNA，運(yùn)用RT-PCR方法檢測(cè)分析與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的癌基因、抑癌基因及相關(guān)信號(hào)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTCs中，RUNX1高表達(dá)，并且分期越晚，RUNX1表達(dá)水平越高，與組織學(xué)表達(dá)一致。

3 RUNX1重要信號(hào)通路

3.1 TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在正常組織，TGFβ信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡等在組織和器官的發(fā)生和形成中發(fā)揮重要作用[29]，在腫瘤組織中TGFβ信號(hào)通路的異常參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。TGFβ信號(hào)通路是一個(gè)包含眾多成員的多功能細(xì)胞因子大家族，根據(jù)不同配體分子激活的下游信號(hào)通路，可分為TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS兩個(gè)亞家族通路。RUNX蛋白是TGFβ信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控子。如RUNX1協(xié)同F(xiàn)OXO3A(forkhead box protein O3)可誘導(dǎo)BIM在肝癌中的轉(zhuǎn)錄，提示RUNX1在特定的腫瘤組織中通過(guò)調(diào)控TGFβ信號(hào)通路抑制腫瘤進(jìn)展。

3.2 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路是具有多環(huán)節(jié)、多作用位點(diǎn)的開(kāi)放通路，分成3種亞信號(hào)通路：經(jīng)典Wnt信號(hào)通路、非經(jīng)典Wnt/PCP信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt/Ca2+通路[30]。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路主要是Wnt配體與Frizzled受體和輔助受體LRP5/6(低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6)的結(jié)合通過(guò)β-catenin在胞漿內(nèi)累積并發(fā)生核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[31-32]。非經(jīng)典Wnt/PCP信號(hào)通路中，Wnt各種配體與Frizzled受體結(jié)合，激活小GTP酶如RhoA、RAC、Cdc42，從而招募和激活下游散亂蛋白。非經(jīng)典Wnt/Ca2+通路：Wnt相關(guān)配體與Frizzled受體、RYK或ROR等可選擇受體在胞外區(qū)結(jié)合，激活G蛋白和散亂蛋白，從而激活PLC(磷脂酶C)，PLC水解膜磷脂，生成第二信使DAG(二脂酰甘油)和IP3(三磷酸肌醇)。IP3可催化胞內(nèi)Ca2+通道開(kāi)發(fā)，活化下游信號(hào)通路，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移能力等。

Wnt信號(hào)通路可與不同的信號(hào)通路發(fā)生交叉作用，參與調(diào)控干細(xì)胞的分化和體細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡等。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤多藥耐藥的主要原因。異常的Wnt信號(hào)通過(guò)影響腫瘤干細(xì)胞，在多種腫瘤的起始、維持和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

其中RUNX1是Wnt信號(hào)通路下游靶基因之一。Wnt4和RUNX1相互依賴表達(dá)，Wnt4可通過(guò)靶向調(diào)控RUNX1的表達(dá)促進(jìn)早期胚胎卵巢的形成。Tcf-1是Wnt信號(hào)通路另一下游靶基因。Naillat等[33]研究發(fā)現(xiàn)在RUNX1缺乏的卵巢組織中，Wnt-4的表達(dá)降低；當(dāng)Wnt4功能缺失時(shí)，RUNX1的表達(dá)亦下調(diào)。同時(shí)RUNX1上有Tcf-1和Sf-1的結(jié)合位點(diǎn)，Tcf-1和Sf-1的功能受Wnt4/RUNX1的調(diào)控。Wu等[34]ChIP-seq實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示在小鼠多潛能造血細(xì)胞系中Tcf-1與RUNX1有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，提示Tcf-1與RUNX1之間存在相互作用，推測(cè)Wnt4/RUNX1/Tcf-1通路可促進(jìn)性腺和卵巢的發(fā)育[9]。

4 總結(jié)與展望

作為轉(zhuǎn)錄因子，RUNX1可直接或間接調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如TGF-β信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路和骨形成蛋白(BMP)信號(hào)通路等[35]。在未來(lái)的研究中，深入探索RUNX1和其下游基因之間的關(guān)聯(lián)是研究的重點(diǎn)。RUNX1在急性髓系白血病首次發(fā)現(xiàn)，并且其在調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的功能中發(fā)揮了重要作用[10，36]。隨著越來(lái)越多不同領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)，RUNX1在各種實(shí)體腫瘤中扮演不同的角色，RUNX1在食道癌和胃癌中發(fā)揮抑癌作用，而在非小細(xì)胞肺癌，子宮內(nèi)膜癌，口腔、頭頸部鱗癌中發(fā)揮促癌作用[28]，在不同類型的乳腺癌中發(fā)揮不同的作用，抑癌或促癌。

綜上所述，RUNX1在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，弄清RUNX1及其介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的作用，對(duì)進(jìn)一步闡明腫瘤的發(fā)生機(jī)制并指導(dǎo)腫瘤的臨床治療具有重要的意義。

[1] Link KA, Chou FS, Mulloy JC. Core binding factor at the crossroads: determining the fate of the HSC[J]. J Cell Physiol, 2010,222(1):50-56.

[2] Kim W, Barron DA, San Martin R, et al. RUNX1 is essential for mesenchymal stem cell proliferation and myofibroblast differentiation[J]. P Natl Acad Sci USA, 2014,111(46):16389-16394.

[3] Ben-Ami O, Friedman D, Leshkowitz D, et al. Addiction of t(8;21) and inv(16) acute myeloid leukemia to native RUNX1[J]. Cell Rep, 2013,4(6):1131-1143.

[4] Goyama S, Schibler J, Cunningham L, et al. Transcription factor RUNX1 promotes survival of acute myeloid leukemia cells[J]. J Clin Invest,2013,123(9):3876-3888.

[5] Wilkinson AC, Ballabio E, Geng H, et al. RUNX1 is a key target in t(4;11) leukemias that contributes to gene activation through an AF4-MLL complex interaction[J]. Cell Rep, 2013,3(1):116-127.

[6] Wang L, Brugge JS, Janes KA. Intersection of FOXO- and RUNX1-mediated gene expression programs in single breast epithelial cells during morphogenesis and tumor progression[J]. P Natl Acad Sci USA,2011,108(40):E803-E812.

[7] Takayama K, Suzuki T, Tsutsumi S,et al. RUNX1, an androgen- and EZH2-regulated gene, has differential roles in AR-dependent and -independent prostate cancer[J]. Oncotarget, 2015,6(4):2263-2276.

[8] Ito Y, Bae SC, Chuang LS. The RUNX family: developmental regulators in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2015, 15(2):81-95.

[9] Rossetti S, Sacchi N. RUNX1: A microRNA hub in normal and malignant hematopoiesis[J]. Int J Mol Sci, 2013,14(1):1566-1588.

[10] Miyagawa K, Sakakura C, Nakashima S, et al. Down-regulation of RUNX1, RUNX3 and CBFbeta in hepatocellular carcinomas in an early stage of hepatocarcinogenesis[J]. Anticancer Res,2006,26(5b):3633-3643.

[11] Lu J, Yin J, Dong R, et al. Targeted sequencing of cancer-associated genes in hepatocellular carcinoma using next generation sequencing[J]. Mol Med Rep, 2015,12(3):4678-4682.

[12] Sakakura C, Hagiwara A, Miyagawa K, et al. Frequent downregulation of the runt domain transcription factors RUNX1, RUNX3 and their cofactor CBFB in gastric cancer[J]. Int J Cancer, 2005,113(2):221-228.

[13] Usui T, Aoyagi K, Saeki N, et al. Expression status of RUNX1/AML1 in normal gastric epithelium and its mutational analysis in microdissected gastric cancer cells[J]. Int J Oncol, 2006,29(4):779-784.

[14] Li N, Zhang QY, Zou JL, et al. miR-215 promotes malignant progression of gastric cancer by targeting RUNX1[J]. Oncotarget, 2016,7(4):4817-4828.

[15] Zhuang M, Gao W, Xu J, et al. The long non-coding RNA H19-derived miR-675 modulates human gastric cancer cell proliferation by targeting tumor suppressor RUNX1[J]. Biochem Biophys Res Co, 2014,448(3):315-322.

[16] Liu G, Xiang T, Wu QF, et al. Long Noncoding RNA H19-Derived miR-675 Enhances Proliferation and Invasion via RUNX1 in Gastric Cancer Cells[J]. Oncol Res, 2016,23(3):99-107.

[17] Banerji S, Cibulskis K, Rangel-Escareno C, et al. Sequence analysis of mutations and translocations across breast cancer subtypes[J]. Nature, 2012,486(7403):405-409.

[18] Van Bragt MP, Hu X, Xie Y, et al. RUNX1, a transcription factor mutated in breast cancer, controls the fate of ER-positive mammary luminal cells[J]. eLife, 2014,3:e03881.

[19] Ferrari N, Mohammed ZM, Nixon C, et al. Expression of RUNX1 correlates with poor patient prognosis in triple negative breast cancer[J]. PLoS One, 2014,9(6):e100759.

[20] Otsuka K, Hata A, Takeshita J, et al. EGFR-TKI rechallenge with bevacizumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer[J]. Cancer Chemoth Pharm, 2015,76(4):835-841.

[21] Davare MA, Saborowski A, Eide CA, et al. Foretinib is a potent inhibitor of oncogenic ROS1 fusion proteins[J]. P Acad Sci USA, 2013,110(48):19519-19524.

[22] Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. New Engl J Med, 2014,370(13):1189-1197.

[23] Hao C, Wang L, Peng S, et al. Gene mutations in primary tumors and corresponding patient-derived xenografts derived from non-small cell lung cancer[J]. Cancer Lett, 2015,357(1):179-185.

[24] Ishikawa R, Amano Y, Kawakami M, et al. The chimeric transcript RUNX1-GLRX5: a biomarker for good postoperative prognosis in Stage IA non-small-cell lung cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2016,46(2):185-189.

[25] Wang X, Zhao Y, Qian H, et al. The miR-101/RUNX1 feedback regulatory loop modulates chemo-sensitivity and invasion in human lung cancer[J]. Int J Clin Exp Med, 2015,8(9):15030-15042.

[26] Planaguma J, Diaz-Fuertes M, Gil-Moreno A, et al. A differential gene expression profile reveals overexpression of RUNX1/AML1 in invasive endometrioid carcinoma[J]. Cancer Res, 2004,64(24):8846-8853.

[27] Doll A, Gonzalez M, Abal M, et al. An orthotopic endometrial cancer mouse model demonstrates a role for RUNX1 in distant metastasis[J]. Int J Cancer, 2009,125(2):257-263.

[28] Alonso-Alconada L, Muinelo-Romay L, Madissoo K, et al. Molecular profiling of circulating tumor cells links plasticity to the metastatic process in endometrial cancer[J]. Mol cancer, 2014,13:223.

[29] Hanai J, Chen LF, Kanno T, et al. Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBF with Smads. Synergistic induction of the immunoglobulin germline Calpha promoter[J]. J Biol Chem, 1999 ,274(44):31577-31582.

[30] Duchartre Y, Kim YM, Kahn M. The Wnt signaling pathway in cancer[J]. Critical Rev Onco/Hema, 2016, 99:141-149.

[31] Kahn M. Can we safely target the WNT pathway? [J]. Nat Rev Drug discov, 2014, 13(7):513-532.

[32] Voronkov A, Krauss S. Wnt/beta-catenin signaling and small molecule inhibitors[J]. Curr Pharm Design, 2013, 19(4):634-664.

[33] Naillat F, Yan W, Karjalainen R, et al. Identification of the genes regulated by Wnt-4, a critical signal for commitment of the ovary[J]. Exp Cell Res, 2015, 332(2):163-178.

[34] Wu JQ, Seay M, Schulz VP, et al. Tcf7 is an important regulator of the switch of self-renewal and differentiation in a multipotential hematopoietic cell line[J]. PLoS Genet, 2012, 8(3):e1002565.

[35] Slattery ML, Lundgreen A, Herrick JS, et al. Associations between genetic variation in RUNX1, RUNX2, RUNX3, MAPK1 and eIF4E and riskof colon and rectal cancer: additional support for a TGF-beta-signaling pathway[J]. Carcinogenesis, 2011,32(3):318-326.

[36] Schuijers J, Clevers H. Adult mammalian stem cells: the role of Wnt, Lgr5 and R-spondins[J]. EMBO J, 2012,31(12):2685-2696.

Research progress on relationship between cancer and RUNX1 genes

LI Na, LI Yong, GONG Ping

(OncologyMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofShiheziUniversity,Shihezi832006,China)

RUNX1 (Runt - related transcription factor 1) is one of the members of the RUNX transcription factor family, located at 21q22. RUNX1 plays important roles in deciding the direction of cell lineage differentiation, the formation of normal hematopoietic cells and stem cell proliferation. It has been found that RUNX1 plays a role of tumor suppressor gene in liver cancer and gastric cancer, oncogene in endometrial carcinoma and non-small cell lung cancer, either tumor suppressor or oncogene in different subtypes of breast cancer. RUNX1 as an important transcription factor plays important function through direct or indirect regulation of TGF beta, Wnt and BMP signal transduction pathways.

RUNX1; cancer; TGFβ; Wnt

石河子大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究青年項(xiàng)目(2015ZRKXYQ18)

李 娜(1980-)，女，山東青島人，主治醫(yī)師。E-mail:lny.yl@163.com

鞏 平，主任醫(yī)師。E-mail: lhgp832000@sina.com

R73

A

1671-7295(2016)06-0603-05

李娜，李勇，鞏平.RUNX1基因與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(6)：603-607.

2016-08-29；

2016-10-26)