異基因造血干細(xì)胞移植治療骨髓增生異常綜合征8例療效分析

楊 巖，孫 健，宋濱陽，張?zhí)炱妫瑒⒑绯?，陳雪瑜，張靜靜，閆金松

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 大連市重點學(xué)科 遼寧省造血干細(xì)胞移植醫(yī)學(xué)中心，遼寧 大連 116027)

論 著 doi:10.11724/jdmu.2016.06.08

異基因造血干細(xì)胞移植治療骨髓增生異常綜合征8例療效分析

楊 巖，孫 健，宋濱陽，張?zhí)炱?，劉虹辰，陳雪瑜，張靜靜，閆金松

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 大連市重點學(xué)科 遼寧省造血干細(xì)胞移植醫(yī)學(xué)中心，遼寧 大連 116027)

目的 觀察異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的療效及安全性。方法 對8例MDS患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，其中同胞全相合供者4例，親緣間單倍型供者4例。預(yù)處理方案為改良BU/CY 4例，地西他濱橋接BU/CY 2例，F(xiàn)LU-IDA/FLU-BU 1例，F(xiàn)LU-BU/CY 1例，同胞全相合移植采集供者外周血造血干細(xì)胞，移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防給予環(huán)孢素A(CSA)加短程甲氨蝶呤(MTX)；血緣單倍型移植采集骨髓和外周血造血干細(xì)胞，GVHD預(yù)防采用CSA、短程MTX及嗎替麥考酚酯(MMF)，預(yù)處理期間加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)。隨訪時間1～13個月。結(jié)果 8例患者全部完成造血重建，順利出倉。粒系植入時間為11.2 d，巨系植入時間為15.8 d，經(jīng)STR-PCR檢測均為完全供者型。Ⅰ～Ⅱ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)3例，因自行停用抗排異藥物導(dǎo)致Ⅳ度aGVHD并于移植后4個月死亡1例。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)2例；移植后復(fù)發(fā)1例，死亡1例，存活6 例。結(jié)論 allo-HSCT治療MDS安全有效，對中高危MDS可能是唯一有效的治療方法，并宜盡早進(jìn)行。

骨髓增生異常綜合征；異基因造血干細(xì)胞移植；移植物抗宿主病；地西他濱

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性造血干細(xì)胞克隆異常性疾病，主要表現(xiàn)為三系減少、骨髓病態(tài)造血、易于向白血病轉(zhuǎn)化，化療耐受性差，造血恢復(fù)延遲，易于合并感染，包括去甲基化藥物在內(nèi)的任何藥物治療均不能獲得治愈，多數(shù)患者死于感染、出血或進(jìn)展為急性白血病。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈MDS的方法。大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院從2014年7月至2016年6月，共進(jìn)行8例MDS患者的allo-HSCT，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2014年7月至2016年6月本院進(jìn)行MDS及MDS轉(zhuǎn)急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者的異基因造血干細(xì)胞移植的患者8例，男4例，女4例，24～57歲，中位年齡46.1歲。分型RCMD2例，RAEB-Ⅱ4例，MDS-AML 2例。國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)預(yù)后評分中危-I 2例(均有輸血依賴)，中危-Ⅱ5例，高危1例。WHO預(yù)后評分(WPSS)中危1例(年輕且有輸血依賴)，高危5例，極高危2例。細(xì)胞遺傳學(xué)正常5例，+8異常1例，5q-異常1例，復(fù)雜核型1例。診斷至移植前中位病程11.5(5～24)個月。2例RAEB-Ⅱ移植前接受化療(分別為1療程和6療程)，骨髓原始細(xì)胞下降不明顯，分別為5%、10%，且不能恢復(fù)正常造血，其中1例患者因化療后長期粒缺導(dǎo)致頭部及肛周膿腫，移植前存在廣譜抗生素不能控制的感染及高熱長達(dá)4周；1例RAEB-Ⅱ單用地西他濱化療2療程后進(jìn)展為AML，移植前骨髓中原始粒細(xì)胞為33%，血小板輸注無效；1例MDS轉(zhuǎn)AML患者接受地西他濱聯(lián)合FLAG化療2療程后達(dá)到完全緩解。另4例患者移植前骨髓原始細(xì)胞為0、6%、10%及11.5%未進(jìn)行化療直接進(jìn)行allo-HSCT。移植前4例SF>1650 ng/mL，1例1200 ng/mL，祛鐵后效果欠佳，3例<700 ng/mL。

1.2 供者HLA配型情況

HLA A、B、C、DR、DQ10位點的高分辨配型完全匹配的同胞供者4例，親緣間6位點相合1例，5位點相合3例。

1.3 預(yù)處理方案

預(yù)處理方案為改良BU/CY[1]4例，地西他濱橋接BU/CY 2例，1例進(jìn)展為AML患者移植前骨髓原始細(xì)胞為33%，化療緩解的可能性不大，采用化療序貫移植，方案為FLAG-IDA/FLU-BU[2]，1例長期輸血依賴的患者采用FLU-BU/CY預(yù)處理。單倍型移植預(yù)處理過程中加入ATG，總量10 mg/kg(分4 d靜滴)；同胞全相合移植預(yù)處理-2 d加用ATG，2.5 mg/kg。預(yù)處理期間加強(qiáng)水化、堿化、利尿及止吐等處理。ATG靜點過程中需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防過敏反應(yīng)及血清病。

1.4 移植物抗宿主病(GVHD)的預(yù)防

4例同胞全相合移植患者中3例采用環(huán)孢素A(CSA)加短程甲氨蝶呤(MTX)[1]，1例采用他克莫司(FK506)加短程甲氨蝶呤(MTX)；4例血緣間單倍型移植患者中3例采用CSA、短程MTX及嗎替麥考酚酯(MMF)，1例因?qū)Νh(huán)孢素過敏改為FK506、短程MTX及MMF。CSA起始劑量3 mg/kg，避光靜點24 h，同胞全和移植自-1 d開始，半相合移植自-9 d開始應(yīng)用，每周監(jiān)測CSA血藥濃度2次，使谷濃度維持在150～250 ng/mL之間；FK506起始劑量0.03 mg/kg，避光靜點24 h，濃度維持在10～20 ng/mL，依據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，待胃腸道癥狀消失后改為口服；移植后3個月開始減量，6～12個月停藥。MTX 15 mg/m2，+1 d；10 mg/m2，+3、+6、+11 d，亞葉酸鈣漱口預(yù)防黏膜炎。

1.5 感染預(yù)防

預(yù)處理前患者藥浴后入倉行全環(huán)境防護(hù)，清潔飲食，每日五官護(hù)理、肛周護(hù)理及導(dǎo)管護(hù)理。預(yù)處理開始時口服左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、泊沙康唑(或氟康唑)，靜脈更昔洛韋預(yù)防感染，-1 d時更換為阿昔洛韋進(jìn)行病毒預(yù)防。1例移植前即合并頭皮及肛周膿腫的患者，移植期間每日局部沖洗、換藥，靜脈廣譜抗生素(亞胺培南、萬古霉素、替加環(huán)素、兩性霉素B等)控制感染。每周完善體表細(xì)菌培養(yǎng)、導(dǎo)管血培養(yǎng)、病毒、降鈣素原、G試驗及GM試驗。

1.6 肝靜脈閉塞病(VOD)的預(yù)防

預(yù)處理時開始應(yīng)用肝素(0.8 mg/kg·d-1，持續(xù)24 d滴注)、前列地爾(0.5 μg/kg·d-1，分3～4次靜脈推注)、熊去氧膽酸(250 mg，日2次口服)預(yù)防VOD，直至+21 d。血小板<20×109/L時暫停肝素。每日監(jiān)測體重、腹圍。

1.7 移植方式

同胞全相合移植4例，供體經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)5～10 μg/kg·d-1動員，第5天開始采集外周血干細(xì)胞，患者輸注單個核細(xì)胞(6.7～10.3)×108/kg，均值8.40×108/kg，CD34+細(xì)胞(2.89～6.7)×106/kg，均值4.25×106/kg。親緣間單倍型移植4例，供體采集前2周進(jìn)行自體血儲備共800 mL，動員方法同上，第5日全麻下采集供體骨髓，同時回輸自體儲備血，第6日采集外周血干細(xì)胞?；颊吖草斪蝹€核細(xì)胞為(5.68～12.38)×108/kg，均值7.8×108/kg，CD34+細(xì)胞為(5.94～21.5)×106/kg，均值10.74×106/kg。

1.8 療效指標(biāo)

移植后中性粒細(xì)胞絕對值連續(xù)3 d超過0.5×109/L的第1天為粒系植入的標(biāo)志，血小板脫離輸注連續(xù)7 d超過2×109/L的第1天為巨系植入的標(biāo)志。+14 d復(fù)查外周血嵌合度，移植后每月復(fù)查骨穿并行骨髓嵌合度檢測、性染色體、血型檢測等為植入評價指標(biāo)。隨訪至2016年6月30日，評價患者植入情況、感染、移植物抗宿主病、復(fù)發(fā)、死亡、總體生存情況等。

2 結(jié) 果

2.1 植入情況

8例患者均順利植活。4例同胞全相合移植粒系植活的中位時間為12(11～14)d，巨系植活的中位時間18.5(13～34)d；4例親緣間單倍型移植粒系植活的中位時間為10.2(10～11)d，巨系植活的中位時間12.5(10～15)d。所有患者粒系植入的中位時間11.2(10～14)d，巨系植活的中位時間15.8(10～34)d。所有患者通過外周血及骨髓嵌合度證實為供體完全嵌合，性染色體及血型檢測等指標(biāo)判斷為供體來源。

2.2 感染情況

原有頭皮及肛周膿腫的1例患者在骨髓空虛期感染未再進(jìn)一步加重，生命體征平穩(wěn)，造血重建后感染逐漸控制。其他7例患者在骨髓空虛期均未發(fā)生嚴(yán)重感染。造血重建后CMV活化1例，最高達(dá)到1×105拷貝數(shù)/mL，經(jīng)膦甲酸鈉聯(lián)合丙種球蛋白治療后轉(zhuǎn)陰。出血性膀胱炎3例，分別發(fā)生在+28、+31、+58 d，經(jīng)抗病毒、水化、堿化、利尿等處理后癥狀消失。肺內(nèi)感染1例，發(fā)生于+174 d，經(jīng)抗感染后感染得到有效控制。所有并發(fā)感染者均為血緣間單倍型移植患者。

2.3 急慢性移植物抗宿主病

4例發(fā)生急性GVHD，其中2例為I度急性皮膚GVHD(同胞全合及單倍型移植各1例)，經(jīng)激素外涂后皮疹消失；1例為II度急性腸道GVHD(單倍型移植)，經(jīng)激素、他克莫司、CTX處理后控制；1例因自行停用抗排異藥物導(dǎo)致Ⅳ度腸道及肝臟aGVHD(同胞全和移植)，最終因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療于移植后4個月死亡。2例發(fā)生慢性局限性GVHD(同胞全合及單倍型移植各1例)。

2.4 復(fù)發(fā)情況

1例RAEB-II患者，移植前骨髓原始細(xì)胞11.5%，未化療直接進(jìn)行父供子單倍型移植，移植后7個月復(fù)發(fā)，之后給予干擾素誘發(fā)出皮膚慢性GVHD，隨后患者轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院進(jìn)行化療，至最終隨訪日仍存活中。

2.5 其他并發(fā)癥

2例患者移植后早期發(fā)生腎功能不全，肌酐水平在126～224 μmol/L，經(jīng)過調(diào)整免疫抑制劑、補(bǔ)液、利尿、保腎等治療后肌酐水平可恢復(fù)至正常范圍。1例患者移植后發(fā)生反復(fù)抽搐，血壓升高，一過性意識障礙，頭顱MRI提示白質(zhì)腦病，經(jīng)抗癲癇、控制血壓、營養(yǎng)神經(jīng)及支持治療后癥狀消失。

2.6 生存狀況

隨訪至2016年6月30日，8例患者中7例存活，1例患者因自行停用抗排異藥物導(dǎo)致Ⅳ度腸道及肝臟aGVHD，最終放棄治療并于移植后4個月死亡。無其他治療相關(guān)死亡。

3 討 論

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是迄今為止公認(rèn)的可以治愈骨髓增生異常綜合征的唯一方法[3]。國際公認(rèn)的以MDS的國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)評分、世界衛(wèi)生組織預(yù)后評分系統(tǒng)(WPSS)為基礎(chǔ)的建議是：IPSS中危-Ⅱ及高危的患者應(yīng)盡可能在診斷早期接受移植；中危-Ⅰ以下者如伴有預(yù)后差的細(xì)胞遺傳學(xué)改變、嚴(yán)重的多系血細(xì)胞減少或輸血依賴者應(yīng)將allo-HSCT作為首選[4-6]。本組所有患者均符合allo-HSCT的適應(yīng)證。供體選擇方面首選同胞全相合供體，但機(jī)率只有30%左右，70%患者可以獲得血緣間單倍型供體，單倍型移植長期的DFS可高達(dá)76.9%，與同胞全合79.2%的DFS相比并差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7-8]，因此可以作為理想的供體選擇。本組病例同胞全和移植及單倍型移植各為4例，從造血時間、排異反應(yīng)發(fā)生機(jī)率方面基本相當(dāng)，但移植后感染尤其是病毒感染以單倍型移植多見，在病毒檢測及積極抗病毒干預(yù)下均能有效控制。單倍型移植治療MDS安全有效，在缺乏同胞相合供者時，可選擇單倍型供者。

8例患者中1例在移植后7個月復(fù)發(fā)，該例患者移植前IPSS評分為中危-Ⅱ，骨髓中原始細(xì)胞11.5%，移植前未接受化療。該患者的復(fù)發(fā)是否與移植前原始細(xì)胞數(shù)量偏高有關(guān)？筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對中高危MDS患者移植前是否該應(yīng)用化療一直存在爭議。早期文獻(xiàn)報道移植前疾病狀態(tài)是影響復(fù)發(fā)的唯一因素[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)化療后骨髓原始細(xì)胞比例<5%的MDS患者，1年及5年生存率顯著高于未化療組，并且移植后復(fù)發(fā)率低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)移植前達(dá)到完全緩解(complete response, CR)組、原始細(xì)胞比例<5%組及原始細(xì)胞>5%組，三組患者比較，CR組的患者生存率最高，復(fù)發(fā)率最低，原始細(xì)胞比例<5%組居中，原始細(xì)胞>5%組生存率最差，復(fù)發(fā)率最高，這是移植前化療能改善移植MDS患者生存期的直接證據(jù)[10]。但是也有多數(shù)文獻(xiàn)不支持移植前化療，Nakai等[11]報道MDS患者移植前未化療組與化療緩解后移植組比較，5年的OS分別為57%和54%，復(fù)發(fā)率分別為26.2 %和27.6%。移植后主要靠移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)預(yù)防復(fù)發(fā)。問題在于高危MDS對化療的療效不盡如人意，患者化療后獲得緩解的機(jī)率不足50%，而且可能出現(xiàn)造血恢復(fù)延遲，持續(xù)的粒缺導(dǎo)致致命性感染、臟器功能毒性及輸血依賴，最終可能失去移植的機(jī)會。本組病例中有1例移植前化療無效，感染無法控制，在加強(qiáng)支持及抗感染的情況下完成同胞全和移植，造血順利重建，感染最終得以控制。

目前對MDS最有效的預(yù)處理方案仍為BU/CY。1例進(jìn)展為AML的患者，采用了FLAG-IDA序貫FLU-BU的預(yù)處理方案，該方案借鑒了上海瑞金醫(yī)院單中心Ⅱ期臨床研究在復(fù)發(fā)難治急性髓細(xì)胞白血病(AML)治療中的經(jīng)驗[2]：16例復(fù)發(fā)難治AML平均移植前骨髓中原始細(xì)胞55%(1%～90%)，采用了FLAG-IDA降低腫瘤負(fù)荷，在化療后+7 d骨髓低點時序貫FLU-BU預(yù)處理，完成了同胞及無關(guān)全相合移植，移植后2年OS和無白血病生存率(LFS) 分別為(53.5±3.1)% 和 (50.0±12.5)%，2年的非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)和復(fù)發(fā)率分別為(25.0±10.8)% 和(33.4±13.8)%，這種化療序貫的預(yù)處理方式對復(fù)發(fā)難治的AML安全有效。本研究建議對于高危的MDS患者確診后無需化療，盡快接受allo-HSCT治療，對于骨髓中腫瘤細(xì)胞殘留較高且預(yù)計難以通過化療進(jìn)一步緩解的患者，可以在預(yù)處理前加用高劑量化療，在骨髓低點時序貫allo-HSCT，即可能最大程度減少移植前腫瘤負(fù)荷，通過移植后GVL效應(yīng)預(yù)防復(fù)發(fā)，又有可能在短期內(nèi)恢復(fù)造血進(jìn)而避免高劑量化療后骨髓恢復(fù)延遲帶來的感染風(fēng)險，避免最終失去移植的最佳機(jī)會。

盡管地西他濱是治療MDS的有效手段，但是仍然不能達(dá)到阻止疾病進(jìn)展甚至獲得治愈的目的。國內(nèi)外有較多研究發(fā)現(xiàn)異基因移植前序貫地西他濱可能提高移植的效果，并不增加移植相關(guān)毒性。國外報道應(yīng)用地西他濱之后序貫allo-HSCT 17例，中位隨訪12個月后11例生存，其中8例為無病生存[12]。國內(nèi)鄭慧菲等[13]報道地西他濱橋接allo-HSCT治療MDS完全緩解率高于對照組(未用地西他濱橋接移植組)，治療相關(guān)死亡率及2年OS在地西他濱橋接組為12%及83%，對照組為30.3%及59%，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異。本組有2例患者骨髓中原始細(xì)胞>5%，采用了地西他濱橋接BU/CY進(jìn)行預(yù)處理，希望通過地西他濱的橋接降低復(fù)發(fā)率，提高長期存活率。

綜上所述，對MDS治療的建議：年輕中高危組患者在確診后如果有同胞供者適宜盡快完成allo-HSCT，如果沒有同胞全合供者，血緣間單倍型移植同樣是安全有效的供者選擇；如果骨髓中原始細(xì)胞較高或者已經(jīng)進(jìn)展為急性白血病階段的MDS患者，可以選擇包含地西他濱等去甲基化治療藥物橋接爭取獲得緩解，如果1個療程無緩解或者既往化療無效的患者可以直接進(jìn)入移植程序，這時需要在預(yù)處理前加用高劑量化療降低腫瘤負(fù)荷，在骨髓低點時序貫allo-HSCT，為患者爭取長期生存的可能；感染有時并不是移植的絕對禁忌證，對于高危MDS、粒缺伴感染患者，allo-HSCT可能是唯一的治療手段。

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[序號]作者.文題[C].主編.論文集名.出版地:出版者,出版年.起頁-止頁.

Therapeutic efficacy evaluation of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in 8 patients with myelodysplastic syndrome

YANG Yan, SUN Jian, SONG Bin-yang, ZHANG Tian-qi, LIU Hong-chen, CHEN Xue-yu, ZHANG Jing-jing, YAN Jin-song

(DepartmentofHematology，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，theKeyDisciplineofDalianMunicipality，LiaoningMedicalCenterforHematopoieticStemCellTransplantation，Dalian116027，China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) therapy in patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Methods The clinical characteristics and curative effect of 8 MDS patients who received allo-HSCT were retrospectively analyzed. Of them, 4 patients received HLA-identical-related donor hematopoietic transplantation (HIR-HSCT), while another 4 MDS patients received HLA-haploidentical-related donor hematopoietic transplantation (Haplo-HSCT). Regarding to the preparative regimen, 4 MDS patients underwent modified BU/CY, 2 with decitabine bridging modified BU/CY, 1 with FLU-IDA/FLU-BU, 1 with FLU-BU/CY. Patients with HIR-HSCT received peripheral blood stem cells only. Cyclosporine A and short term methotrexate (MTX) were used to prevent from graft versus-host disease (GVHD). Patients with Haplo-HSCT received stem cells from both bone marrow and peripheral blood. Mycophenolate mofetil (MMF) was further included in the indicated GVHD preventing regimen. During conditioning, Antithymocyte Globuin (ATG) was additionally used. The follow-up period was 13 months after HSCT. Results All patients were successfully engrafted. Engraftment of granulocytes and megakaryocytes was 11.2 days and 15.8 days, respectively. Results of STR-PCR showed complete chimerism. The incidence of grade Ⅰ-Ⅱ acute graft-versus-host disease (aGVHD) was 3/8, and that of grade Ⅳ was 1/8 due to self-withdrawal of GVHD drugs in 4 months after HSCT. The cumulative incidence of chronic GVHD (cGVHD) was 2/8. The respective incidence of relapse and death was 1/8, while the survival rate was 6/8. Conclusion Allo-HSCT is an effective and safe therapy for MDS, and especially it might be the only effective way for MDS patients at intermediate-high risk level.

myelodysplastic syndrome; allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; GVHD; decitabine

國家自然科學(xué)基金項目(81570124/H0812)；遼寧省省直醫(yī)院改革重點臨床科室診療能力建設(shè)項目(LNCCC-A02-2015)

楊 巖(1975-)，女，遼寧大連人，副教授。E-mail：yangyanxyfs@sina.com

閆金松，教授。E-mail：yanjsdmu@126.com

R551.3

A

1671-7295(2016)06-0553-05

楊巖，孫健，宋濱陽，等.異基因造血干細(xì)胞移植治療骨髓增生異常綜合征8例療效分析[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(6)：553-557.

2016-09-01；

2016-11-09)