不同抗血小板藥物在ACS患者PCI術(shù)后氯吡格雷低反應(yīng)性中的療效及安全性

白艷艷，史駿，劉成，劉新兵，許其倓，馮六六

· 論著 ·

不同抗血小板藥物在ACS患者PCI術(shù)后氯吡格雷低反應(yīng)性中的療效及安全性

白艷艷1，史駿1，劉成1，劉新兵1，許其倓1，馮六六1

目的探討急性冠脈綜合征（ACS）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療后氯吡格雷低反應(yīng)性患者應(yīng)用兩種不同抗血小板藥物的療效及安全性。方法入選2014年12月～2016年2月于上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內(nèi)科因ACS住院行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的患者，術(shù)后經(jīng)血栓彈力圖檢測(cè)二磷酸腺苷（ADP）抑制率，小于30%確定為氯吡格雷低反應(yīng)患者120例，其中男性63例，女性57例，平均年齡（68.03± 4.93）歲，根據(jù)隨機(jī)原則分為兩組，一組為觀察組，阿司匹林腸溶片100 mg/d+替格瑞洛90 mg/次，2/d，一組為對(duì)照組，即阿司匹林腸溶片100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑50 mg/次，2/d，兩組患者各60例。治療一周后復(fù)查血栓彈力圖，評(píng)價(jià)兩組患者的血小板ADP抑制率。隨訪兩組患者平均6.7個(gè)月，觀察有無(wú)出血、呼吸困難、胃部不適等藥物主要不良反應(yīng)及心源性死亡、急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓及再次介入或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)等心臟不良事件。結(jié)果入院患者中男性63例，女性57例，平均年齡（68.02± 4.92）歲，觀察組男性32例，平均年齡（68.22±5.21）歲，對(duì)照組男性31例，平均年齡（67.83±4.62）歲，兩組患者在年齡、性別、合并癥、合并用藥及ADP抑制率等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與治療前相比，治療一周后復(fù)查血栓彈力圖提示ADP抑制率均明顯升高（P＜0.01）。觀察組ADP抑制率（56.78±8.42）%高于對(duì)照組（43.28±6.24）%，（P＜0.05）。平均隨訪6.7個(gè)月，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重心臟不良事件及嚴(yán)重大出血事件（P＞0.05）。不良反應(yīng)方面，觀察組有兩例皮膚黏膜出血而藥物減量，對(duì)照組有一例因胃部潰瘍停用阿司匹林。兩組患者均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥。結(jié)論ACS患者在PCI治療后出現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)性，改用兩種治療方案均安全有效，替格瑞洛治療組效果更好。

急性冠脈綜合征；替格瑞洛；西洛他唑；氯吡格雷低反應(yīng)性；血栓彈力圖

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成是急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)生的主要機(jī)制，血小板激活、聚集在ACS的病理生理過(guò)程中起重要的作用[1]。氯吡格雷不可逆轉(zhuǎn)的抑制血小板表面的二磷酸腺苷（ADP）受體，阻斷血小板的聚集，與阿司匹林合用已成為ACS治療的基石，然而，臨床上有相當(dāng)一部分患者，對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用存在個(gè)體差異性[2]，導(dǎo)致經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療后心血管事件增加[3]。有研究顯示，在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上增加西洛他唑可增加抗血小板療效[4]。目前，新型的抗血小板藥物替格瑞洛是一種起效快，可逆的P2Y12受體拮抗劑，PLATO研究中，已顯示出氯吡格雷更好的療效[5]。然而，目前關(guān)于替格瑞洛能否較西洛他唑更為改善血小板抑制率尚不確切。因此，本研究旨在觀察在ACS患者PCI后氯吡格雷低反應(yīng)性的患者中，替格瑞洛與西洛他唑相比較，是否能夠改善血小板聚集及減少心血管事件，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組入選2014年12月～2016年2月在上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內(nèi)科因ACS住院行PCI患者，ACS主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛及急性非ST段抬高型心肌梗死，根據(jù)指南要求行PCI[6]。所有患者按照常規(guī)抗血小板藥物治療，即術(shù)前負(fù)荷氯吡格雷300 mg，阿司匹林腸溶片300 mg，術(shù)后氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林腸溶片100 mg/d，服用藥物為同廠家同批次產(chǎn)品，阿司匹林腸溶片（德國(guó)拜耳公司，100 mg/片，批號(hào)BJ14379）；氯吡格雷（法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特，75 mg/片，批號(hào)為1a666）。治療一周后經(jīng)血栓彈力圖檢測(cè)ADP抑制率小于30%定義為氯吡格雷低反應(yīng)性，入選符合標(biāo)準(zhǔn)患者120例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患急慢性血液系統(tǒng)疾病或血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，血紅蛋白＜80 g/L；伴有骨髓增生異常綜合癥患者；②嚴(yán)重的肝、腎疾病及慢性阻塞性肺疾病患者；③出血素質(zhì)或出、凝血功能異?；颊?；④惡性腫瘤、自身免疫性疾病；⑤既往有過(guò)腦出血性腦卒中或最近6個(gè)月有過(guò)腦梗死患者；⑥對(duì)抗血小板藥物過(guò)敏患者。所有入組患者隨機(jī)分為兩組，觀察組給予阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛（阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，90 mg/片，批號(hào)RADD）90 mg，2/d；對(duì)照組給予阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、西洛他唑（成都利爾制藥公司生產(chǎn)，50 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056723）50 mg，2/d。根據(jù)患者病情特點(diǎn)加用他汀類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及β受體阻滯劑?；颊呷脒x后記錄年齡、性別、家族史、吸煙史、藥物過(guò)敏史，記錄身高、重量、服用藥物情況及合并疾病情況等。于次日清晨采靜脈血，化驗(yàn)血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、血糖（空腹+餐后2 h）、[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肝腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）]。兩組患者服藥一周后經(jīng)血栓彈力圖復(fù)查ADP抑制率。

1.2 隨訪及觀察指標(biāo)所有入組患者治療1周時(shí)復(fù)查血栓彈力圖測(cè)定ADP抑制率，觀察抗血小板療效。隨訪住院期間及出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月內(nèi)有無(wú)心源性死亡、急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓及再次介入或搭橋手術(shù)等心臟不良事件（MACE）及有無(wú)出血、皮疹、呼吸困難及消化道不適等不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組內(nèi)差異的比較采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，組間差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組比較χ2檢驗(yàn)。所有顯著檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較觀察組和對(duì)照組在年齡、性別、合并癥、用藥情況及ADP抑制率等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療一周后ADP抑制率比較兩組患者分別與治療前ADP抑制率相比較，均明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組ADP抑制率（56.78±8.42）%高于對(duì)照組（43.28±6.24）%（P＜0.05）（表2）。

表1 觀察組與對(duì)照組之間各指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者不良事件的比較住院期間，兩組患者均未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓等嚴(yán)重心臟事件及大出血等。出院后平均隨訪6.7個(gè)月，隨訪期間，兩組患者均未有嚴(yán)重心臟不良事件及嚴(yán)重大出血事件。觀察組有2例皮膚黏膜出血而藥物減量，對(duì)照組有1例因胃部潰瘍停用阿司匹林。

表2 兩組患者治療一周前后的比較

3 討論

氯吡格雷與阿司匹林合用已成為冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的常規(guī)抗血小板治療方案，然而，臨床上有相當(dāng)一部分患者存在氯吡咯雷低反應(yīng)性，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率增加[3]。如何有效降低血小板聚集率，更好預(yù)防心血管事件，是臨床醫(yī)生關(guān)心的問(wèn)題。西洛他唑作為抗血小板藥物，通過(guò)選擇性抑制磷酸二酯酶（PDE）Ⅲ的活性，阻礙腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）的降解、轉(zhuǎn)化，對(duì)原發(fā)和繼發(fā)血小板聚集都有抑制作用，已有臨床研究顯示，冠心病PCI后患者與阿司匹林、氯吡咯雷三聯(lián)抗血小板治療后可減少心血管事件率[5]，部分患者有阿司匹林服用禁忌，西洛他唑聯(lián)合氯吡咯雷雙聯(lián)抗血小板亦可起到良好的抗血小板效應(yīng)。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)（CPTP）口服抗血小板藥物，無(wú)須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合。PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛治療12個(gè)月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進(jìn)一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%，同時(shí)顯著降低心血管死亡達(dá)21%，可見(jiàn)其治療作用優(yōu)于氯吡格雷[5]。

本研究通過(guò)經(jīng)血栓彈力圖檢測(cè)ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率進(jìn)行血小板功能評(píng)估，將ADP抑制率＜30%定義為氯吡咯雷低反應(yīng)性[7]。本研究主要針對(duì)氯吡咯雷低反應(yīng)患者，觀察改用替格瑞洛（觀察組）及聯(lián)合西洛他唑（對(duì)照組）兩種治療方案，觀察其療效及安全性。研究顯示，兩組患者在年齡、性別、合并癥、用藥情況及ADP抑制率等基線資料比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療一周后復(fù)查血栓彈力圖提示治療后ADP抑制率均明顯升高，以替格瑞洛組ADP抑制率升高更為明顯。說(shuō)明針對(duì)氯吡咯雷低反應(yīng)患者，替格瑞洛可更好的抑制血小板聚集。一方面，替格瑞洛起效快，同氯吡咯雷相比，可更快達(dá)到有效抗血小板聚集作用，避免因CY92C19基因多態(tài)性導(dǎo)致的氯吡咯雷低反應(yīng)性，且RESPND[8]研究證實(shí)，替格瑞洛可有效改善氯吡咯雷低反應(yīng)性，有效降低冠狀動(dòng)脈支架血栓事件發(fā)生。其次，針對(duì)因費(fèi)用因素拒絕服用替格瑞洛患者，且PCI術(shù)后氯吡咯雷低反應(yīng)患者，聯(lián)合使用西洛他唑仍不失為一種好的選擇。有研究顯示，聯(lián)合西洛他唑在內(nèi)的三聯(lián)抗血小板聚集治療對(duì)氯吡咯雷低反應(yīng)性的患者療效可能優(yōu)于高劑量氯吡咯雷治療的患者[9]。

PLATO[5]研究結(jié)果顯示，在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率相似（11.6% vs. 11.2%，P=0.43）。Tamhane等[10]的三聯(lián)抗血小板治療的安全性進(jìn)行薈萃分析同樣表明，出血事件對(duì)比雙聯(lián)抗血小板治療無(wú)明顯差異。

綜上所述，針對(duì)ACS行PCI治療后氯吡格雷低反應(yīng)患者，改用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板可有效抑制血小板聚集，如患者不愿意自費(fèi)服用替格瑞洛，加用西洛他唑同樣有效。本研究樣本量少，隨訪時(shí)間相對(duì)短，可加大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察其療效及安全性。

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本文編輯：阮燕萍

Clinical efficacy and safety of different antiplatelet drugs in acute coronary syndrome patients receiving percutaneous coronary intervention with low clopidogrel response

BAI Yan-yan*, SHI Jun, LIU Cheng, LIU Xinbing, XU Qi-tan, FENG Liu-liu.*Department of Cardiology, Shidong Hospital of Shanghai City, Shanghai, 200438, China. Corresponding author: FENG Liu-liu, E-mail: ss-0630@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of two different antiplatelet agents in patients with low clopidogrel response after percutaneous coronary intervention (PCI) in acute coronary syndromes (ACS).Methods120 ACS patients in ShiDong hospital with ADP (Adenosine diphosphate) inhibition rate less than 30% by thrombelastography from Dec.2014 to Feb.2016 were enrolled (63 males and 57 females with an average age of 68.03±4.93 years) and randomly divided into two groups: 60 patients in observation group received aspirin (100mg daily) and ticagrelor (90 mg twice daily); and 60 patients in control group received aspirin (100 mg daily), clopidogrel (75 mg daily) and cilostazol (50 mg twice daily). Thrombelastography was performed one week after treatment, and the platelet ADP inhibition rate was evaluated in both groups. The patients were followed up for an average of6.7 months. The adverse events such as bleeding, dyspnea, stomach discomfort, cardiac death, acute myocardial infarction, stent thrombosis and re-intervention or coronary artery bypass grafting were observed.ResultsThere was no significant difference between the two groups in age, sex, comorbidity, drug combination and ADP inhibition rate (P＜0.05). Thrombolysis after one week of treatment showed that the inhibition rate of ADP was significantly higher than that before treatment (P＜0.01). The inhibitory rate of ADP was (56.78±8.42) %, which was higher than that of the control group (43.28±6.24) % (P＜0.05). No serious adverse cardiac events and major bleeding events occurred in either group (P＞0.05). There were two patients in the observation group who had a reduction in the amount of mucosal haemorrhage, and one in the control group discontinued aspirin because of gastric ulcer.ConclusionTwo treatments were effective and safety in ACS patients receiving PCI with low clopidogrel response. The treatment effect of Tigreilol was better.

Acute coronary syndrome; Ticagrelor; Cilostazol; Low clopidogrel response; Thrombelastography

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1491-03

1200438 上海,上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內(nèi)科

馮六六,E-mail:ss-0630@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.22