白細(xì)胞介素6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

張婷，胡毅，許芮嘉，付阿丹

· 循證理論與實(shí)踐·論著 ·

白細(xì)胞介素6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

張婷1，胡毅1，許芮嘉1，付阿丹2

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)白細(xì)胞介素6（IL-6）基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻HD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法查計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CBM、VIP、Wanfang Data和CNKI，搜集關(guān)于IL-6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群CHD相關(guān)性的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年5月。由兩名作者同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入文獻(xiàn)6篇，包括800例CHD患者，764例健康對(duì)照。Meta分析結(jié)果顯示，IL-6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群CHD之間的相關(guān)性在等位基因模型（G vs. C：OR=1.38，95%CI：1.08～1.77）、純合子模型（GG vs. CC：OR=3.11，95%CI：1.25～7.70）、顯性基因模型（GG+CG vs. CC：OR=1.26，95%CI：1.02～1.55）和隱性基因模型（GG vs. CC+CG：OR=3.08，95%CI：1.79～5.32）中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論本Meta分析表明，IL-6基因-643C/G多態(tài)性可能會(huì)增加中國(guó)人群CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

IL-6；基因多態(tài)性；冠心病；Meta分析；中國(guó)人群

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）的發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢(shì)。但目前其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。較為確切的危險(xiǎn)因素主要包括吸煙、高血壓、糖尿病等因素。白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答過(guò)程中扮演重要的角色，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，而動(dòng)脈粥樣硬化是CHD發(fā)生的病理基礎(chǔ)。因此，IL-6可能參與CHD的發(fā)生發(fā)展，并在其過(guò)程中起重要作用。近年來(lái)基因因素在CHD發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視[1-4]。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6基因-643C/G多態(tài)性可能會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但這些研究的結(jié)論尚不一致。因此，本研究聚焦于中國(guó)人群，采用Meta分析的方法全面評(píng)價(jià)IL-6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以期為CHD的病因研究提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象：經(jīng)臨床確診為CHD的中國(guó)人群患者；②暴露因素：IL-6基因-643C/ G多態(tài)性；③結(jié)局指標(biāo)：CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；④對(duì)照組：無(wú)CHD的健康人群；⑤研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)無(wú)可用數(shù)據(jù)及無(wú)法獲取全文者；重復(fù)發(fā)表者納入最新及樣本量最大的研究。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CBM、CNKI和WanFang數(shù)據(jù)庫(kù)，收集關(guān)于IL-6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病例-對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年5月，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：白介素6、白細(xì)胞介素6、IL-6、多態(tài)性、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠心??；英文檢索詞包括：interleukin-6、IL-6、polymorphism、coronary heart disease。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位作者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則討論解決。提取信息如下：①納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、發(fā)表年限、研究地點(diǎn)、樣本量、病例組和對(duì)照組的基因型頻率、對(duì)照組Hardy-Weinberg平衡（HWE）情況；②質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）[5-7]對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 12.0軟件行Meta分析[8]。采用OR值及95%CI為效應(yīng)量，以α=0.05為Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。分別計(jì)算五種遺傳模型[9-12]：等位基因模型（G vs. C）、純合子模型（GG vs. CC）、雜合子模型（CG vs. CC）、顯性模型（GG+CG vs. CC）、隱性模型（GG vs. CG+CC）。采用Cochrane Q值檢驗(yàn)各納入研究間的異質(zhì)性，對(duì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10）的各研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析（P≤0.10）。異質(zhì)性的大小采用I2來(lái)定量檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)137篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入6篇文獻(xiàn)[13-18]，共計(jì)6個(gè)病例-對(duì)照研究，共包括800例中國(guó)人群CHD患者和764例健康對(duì)照。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 等位基因模型（G vs. C）納入研究間有中度異質(zhì)性明顯異質(zhì)性（I2=47.6%，P=0.09），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與C等位基因相比，G等位基因可能會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（G vs. C：OR=1.38，95%CI：1.08～1.77）（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3.2 純合子模型（GG vs. CC）納入研究間有中度異質(zhì)性（I2=51.6%，P=0.07），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與CC基因型相比，GG基因型可能會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（GG vs. CC：OR=3.11，95%CI：1.25～7.70）（圖3）。

2.3.3 雜合子模型（CG vs. CC）納入研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.62），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GC vs. GG：OR=1.11，95%CI：0.90～1.38）（圖4）。

2.3.4 顯性模型（GG+CG vs. CC）納入研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=12.9%，P=0.33），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與CC基因型相比，GG+CG基因型可能會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（CC+GC vs. GG：OR=1.26，95%CI：1.02～1.55）（圖5）。

2.3.5 隱性模型（GG vs. CC+CG）納入研究間有中度異質(zhì)性（I2=48.7%，P=0.08），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與CC+CG基因型相比，GG基因型可能會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（GG vs. CC+CG：OR=3.08，95%CI：1.79～5.32）（圖6）。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 等位基因模型（G vs. C）結(jié)果的森林圖

圖3 純合子模型（GG vs. CC）結(jié)果的森林圖

圖4 雜合子模型（CG vs. CC）結(jié)果的森林圖

3 討論

圖5 顯性基因模型（GG+CG vs. CC）結(jié)果的森林圖

圖6 隱性基因模型（CC vs. GG+GC）結(jié)果的森林圖

CHD的病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中，炎癥因子起著重要作用。有研究表明在CHD患者中IL-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素10（IL-10）等炎癥因子的表達(dá)水平顯著升高，并與病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19-21]。因此，炎癥因子的基因突變可能會(huì)影響CHD的發(fā)生和發(fā)展。IL-6作為一種由單核/巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的重要炎癥因子，在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色。IL-6基因定位于染色體7p15～21，長(zhǎng)約5kb，共包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。研究發(fā)現(xiàn)IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)域-643C/G多態(tài)性可能會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但研究結(jié)論并不一致。另一方面，由于種族因素的影響，突變基因頻率及基因型分布在不同種族人群中差異較大[22]，因此，本研究將研究主題限制為中國(guó)人群，采用Meta分析的方法全面系統(tǒng)地評(píng)價(jià)IL-6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人群CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

本Meta分析共納入6項(xiàng)病例-對(duì)照研究[13-18]，包括800例中國(guó)人群CHD患者和764例健康對(duì)照。納入研究的質(zhì)量較為一般，納入研究的對(duì)照組基因型分布均符合HWE。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于中國(guó)人群，IL-6基因-643C/G多態(tài)性G等位基因人群患CHD的風(fēng)險(xiǎn)高于C等位基因1.38倍，GG基因型人群患CHD的風(fēng)險(xiǎn)高于CC基因型人群3.11倍、高于CC+CG基因型人群3.08倍，CC+GC基因型人群患CHD的風(fēng)險(xiǎn)高于GG基因型人群1.26倍,CG基因型人群患CHD的風(fēng)險(xiǎn)與CC基因型人群無(wú)差異。

本Meta分析也存在一定的局限性：①M(fèi)eta分析的質(zhì)量是基于納入研究的質(zhì)量[23-26]，而本Meta分析納入研究的質(zhì)量較為一般；②納入研究的數(shù)量相對(duì)不足，樣本量相對(duì)較小，因此，本Meta分析的統(tǒng)計(jì)效能相對(duì)不足；③納入研究間檢測(cè)到一定的異質(zhì)性，這可能與臨床病例的基線特征、檢測(cè)方法等因素有關(guān)[23,24]；④CHD是一種復(fù)雜的多因素疾病，與多種因素有關(guān)，由于納入研究提供的信息不足，本Meta分析未能進(jìn)行基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用分析。

總之，當(dāng)前證據(jù)表明IL-6基因-643C/G多態(tài)性與中國(guó)人權(quán)CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，該結(jié)論尚需進(jìn)一步開(kāi)展更多大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

[1] 田衛(wèi)東,龐廣杰,李俊,等. 載脂蛋白基因多態(tài)性與冠心病易感性的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,6(3):372-4.

[2] 張黎緣,錢(qián)盾,李寧. 中國(guó)人群凝血因子Ⅶ基因多態(tài)性與冠心病遺傳關(guān)聯(lián)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2015,7(5):597-600.

[3] 華先平,王賢明,謝建,等. 腫瘤壞死因子-α基因G-238A多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2015,7(1):23-6.

[4] 胡龍才,張衛(wèi),李偉龍,等. E-選擇素S128R基因多態(tài)性與中國(guó)人群冠心病發(fā)病相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2016,8(1):23-5.

[5] Zeng X,Zhang Y,Kwong JS,et al. The methodological quality assessment tools for preclinical and clinical studies, systematic review and meta-analysis, and clinical practice guideline: a systematic review[J]. J Evid Based Med,2015,8(1):2-10.

[6] Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in metaanalyses[J]. Eur J Epidemiol,2010,25(9):603-5.

[7] 曾憲濤,劉慧,陳曦,等. Meta分析系列之四:觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 4(4): 297-9．

[8] 曾憲濤Kwong JW,田國(guó)祥,等. Meta分析系列之二:Meta分析的軟件[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2012,4(2):89-91．

[9] Weng H,Yan Y,Jin YH,et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms and periodontitis susceptibility: a meta-analysis involving 6,162 individuals[J]. Sci Rep,2016,6:24812.

[10] Zhang C,Huang JY,He ZQ,et al. Genetic association between interluekin-4 rs2243250 polymorphism and gastric cancer susceptibility: evidence based on a meta-analysis[J]. Onco Targets Ther,2016,9:2403-8.

[11] 任昌菊,翁鴻,程朝暉,等. 載脂蛋白E基因多態(tài)性與中國(guó)人群遲發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,6(1):20-4．

[12] 任昌菊,張超,鄢金柱,等. 載脂蛋白E基因多態(tài)性與中國(guó)人群散發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(7):813-20．

[13] 李艷,楊超,張平安,等. 白細(xì)胞介素6基因-174G/C和-634C/ G多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性研究[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2005,28(4):369-72.

[14] 楊超,李艷,張平安,等. 老年冠心病白細(xì)胞介素-6-634C/G多態(tài)性研究[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2005,25(6):615-7.

[15] 韋葉生,藍(lán)艷,劉運(yùn)廣,等. 白細(xì)胞介素-6基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性研究及其對(duì)血脂的影響[J]. 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2006,18(4):233-6.

[16] 高璀鄉(xiāng),王育林. 老年性冠心病患者白細(xì)胞介素-6基因的多態(tài)性[J]. 醫(yī)學(xué)爭(zhēng)鳴,2008,29(23):2183-5.

[17] 程輝,江慶,黃彩鳳,等. 白細(xì)胞介素-6基因-634 C/G多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性及其對(duì)血脂的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(19):5372-3.

[18] 黃榮,潘閩,蔡星星,等. 白細(xì)胞介素6基因啟動(dòng)子-634C/G多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2015,35(11):1557-60.

[19] 劉虹,徐慶科,夏偉,等. 冠心病與炎癥因子IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP及TNF的相關(guān)性研究[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志,2011,19(9):1446-7.

[20] 章春艷,章爽. 急性冠脈綜合征患者炎癥因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α及hs-CRP水平檢測(cè)[J]. 心腦血管病防治,2014,14(6):488-9.

[21] 于輝,趙陽(yáng). 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清中炎癥因子檢測(cè)及其臨床價(jià)值[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(17):83-6.

[22] Cox ED,Hoffmann SC,Dimercurio BS,et al. Cytokine polymorphic analyses indicate ethnic differences in the allelic distribution of interleukin-2 and interleukin-6.[J]. Transplantation,2001,72(4):720-6.

[23] 李勝,曾憲濤,阮曉嵐,等. 勃起功能障礙與糖尿病患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,6(5):534-7.

[24] 翁鴻,鄢金柱,田國(guó)祥,等. 牙周病與高血壓發(fā)病相關(guān)性:一項(xiàng)基于觀察性研究的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2015,7(1):16-9.

[25] 賀藝,何子奇,劉菊芳,等. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因936C/T多態(tài)性與子癇前期相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2015,15(6):639-45.

[26] 龔青,李勝,黃靜宇,等. 腫瘤壞死因子-α基因-308G/A多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2016,16(1):41-7.

本文編輯：田國(guó)祥

The association between polymorphism of -643 C/G in interleukin-6 gene and coronary heart disease in Chinese population: a meta-analysis

ZHANG Ting*, HU Yi, XU Rui-jia, FU A-dan.*The Central Hospital Of Wuhan, Tongji Medical College Huazhong University Of Science & Technology, Wuhan 430071, China.

FU A-dan, E-mail: coolkingcat@sina.cn

ObjectiveTo systematic the association between interleukin-6 (IL-6) gene -643C/G polymorphism and coronary heart disease (CHD) in Chinese population.MethodsTo identify Case-control studies focused on association between polymorphism of -643C/G in IL-6 gene and CHD in Chinese population were search in PubMed, Embase, CBM, VIP, Wanfang Data and CNKI databases from the time of establishment until May, 2016. Two reviewers independently screened the title, abstract and keywords of each publication retrieved. Stata 12.0 software was used to perform the meta-analysis.ResultsA total of 6 literatures were included, including 800 CHD patients and 764 healthy controls. Polymorphism of -643C/G in IL-6 gene is significantly associated with CHD in Chinese population in allele model (G vs. C：OR=1.38，95%CI：1.08～1.77), homozygote model (GG vs. CC：OR=3.11，95%CI：1.25～7.70), dominant genetic model (GG+CG vs. CC：OR=1.26，95%CI：1.02～1.55), and recessive gene model (GG vs. CC+CG：OR=3.08，95%CI：1.79～5.32).ConclusionPolymorphism of -643C/G in IL-6 gene may increase the risk of CHD in Chinese population.

IL-6; Polymorphism; Coronary heart disease; Meta-analysis; Chinese population

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1424-04

1430071 武漢,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院心血管內(nèi)科;2430071 武漢,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院護(hù)理部

付阿丹,E-mail:coolkingcat@sina.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.05