恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化安全性研究

黃社文

[摘要]目的 對(duì)恩替卡韋的療效進(jìn)行探討并研究其安全性。 方法 選取2012年8月～2014年8月到我院治療乙型肝炎肝硬化的患者32例，給予患者口服恩替卡韋分散片0.5mg/d治療2年，期間對(duì)患者的血清病毒等指標(biāo)、生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，判斷患者治愈情況，隨訪治療后不良反應(yīng)。 結(jié)果 恩替卡韋治療效果良好，總有效29例（90.625%）；接受恩替卡韋治療之后HBV DNA指標(biāo)24個(gè)月時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)都有所下降，治療結(jié)束后患者基本出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；對(duì)患者治療后的肝功能評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)ALB由（28.32±3.62）g/L上升到（38.32±3.36）g/L，而ALT、AST、GLB、TBil水平及Child Pugh 評(píng)分等指標(biāo)與治療前相比均下降；不良反應(yīng)可耐受。 結(jié)論 恩替卡韋療效顯著，具有血清病毒下降快、生化指標(biāo)穩(wěn)定，治療效果好，不良反應(yīng)少的等眾多優(yōu)點(diǎn)，值得臨床上推廣。

[關(guān)鍵詞]恩替卡韋；乙型肝炎；肝硬化；安全性

[中圖分類號(hào)] R512.62；R575 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）24-51-03

[Abstract] Objective To explore and study the curative effect of entecavir and its safety. Methods 32 patients with hepatitis B cirrhosis who were admitted to our hospital from August 2012 to August 2014 were selected and they were received oral entecavir dispersible tablets 0.5mg/d for 2 years. Index such as serum virus and so on and biochemical index of patients were detected during the period. Cure situations and adverse reactions after follow-ups of patients were judged. Results Entecavir had good curative effect. There were 29 patients with total efficacy （90.625%）. HBV DNA index after receiving treatment of entecavir at the twenty-fourth month was decreased. After treatment， HbeAg negative conversion and HBeAg seroconversion ratios basically occurred in patients. In evaluation of liver function after treatment of patients， ALB was found to increase （28.32±3.62）g/L to （38.32±3.36）g/L.ALT，AST，GLB，TBil levels and Child Pugh scores and other indexes were decreased when compared with that before treatment. Adverse reactions were of tolerance. Conclusion Entecavir has significant curative effect， with many advantages including fast decline of serum virus， stable biochemical index， good curative effect， fewer adverse reactions and so on， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Entecavir； Hepatitis B； Cirrhosis； Security

慢性乙型肝炎是我國(guó)肝硬化的主要原因，且呈逐年上升趨勢(shì)，如果患者不及時(shí)地控制HBV的復(fù)制，則將由乙肝代償期進(jìn)一步發(fā)展為失代償期，肝癌發(fā)生的情況也會(huì)明顯增加。國(guó)內(nèi)外大量研究表明抗病毒治療是有效抑制乙型肝炎的療法[1-2]。恩替卡韋能夠有效抑制病毒的復(fù)制，作為一種新的抗病毒藥物在治療上脫穎而出，逐漸在臨床上廣泛應(yīng)用[2-3]。本研究探索恩替卡韋治療的直接證據(jù)，現(xiàn)將我院的32例患者使用該藥物的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年8月～2014年8月在我院治療的32例乙型肝炎肝硬化患者作為研究對(duì)象，其中男19例，女13例，年齡20～59歲，平均38.7歲，Child-Pugh評(píng)級(jí)，A級(jí)15例，B級(jí)17例?；颊叩募{入標(biāo)注：（1）經(jīng)我院診斷皆為乙肝后肝硬化；（2）HBV DNA≥10 000/mL，ALT≥40U/L；（3）肝功能Child-Pugh分級(jí)達(dá)到A、B級(jí)；（4）患者未使用其他的抗病毒藥物。本組實(shí)驗(yàn)中患者的年齡、病史等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者治療前均進(jìn)行了血清病毒學(xué)指標(biāo)和生化指標(biāo)檢測(cè)，包括HBV-DNA等，患者在治療開始可進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)癥治療后患者口服恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，H20100019）0.5mg/d，用藥2年，檢測(cè)患者的血清等指標(biāo)、生化指標(biāo)，判斷治愈情況，隨訪用藥的不良情況。

實(shí)驗(yàn)室檢查方法：（1）HBV-M，采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒（羅氏公司）。定量檢測(cè)；（2）HBV-DNA，采用熒光定量法（美國(guó)A BI7000 PCR 儀）試劑盒（試劑購(gòu)自上?？迫A生物公司）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比患者用藥治療前后效果，顯效：患者檢查后無(wú)疾病癥狀和體征，肝功能基本正常；有效：治療后疾病癥狀和體征明顯改善，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后疾病癥狀和體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)惡化。（2）治療前后檢測(cè)患者血清HBV DNA，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng)，ALB等數(shù)據(jù)。（3）對(duì)藥物服用后情況進(jìn)行隨訪不良反應(yīng)，包括頭暈、惡心、乏力等指標(biāo)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS13.0軟件進(jìn)行，計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 恩替卡韋治療效果評(píng)價(jià)

患者服用該藥物兩年后，觀察組患者顯效26例（81.25%），有效3例（9.3%），總有效29例（90.63%），由此我們認(rèn)為恩替卡韋治療效果良好。

2.2 患者治療前后血清病毒學(xué)指標(biāo)的變化檢測(cè)

患者治療前的HBV DNA指標(biāo)為（6.96±1.55）logcopies/mL，接受恩替卡韋治療之后的半年、一年、一年半、兩年進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)都有所下降，并逐漸出現(xiàn)指標(biāo)轉(zhuǎn)為陰性，治療結(jié)束后患者基本出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為血清病毒學(xué)指標(biāo)良好。見(jiàn)表1。

2.3 患者生化指標(biāo)檢測(cè)

對(duì)患者治療后的肝功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)ALB由（28.32±3.62）g/ L上升到（38.32±3.36）g/ L，ALT、AST、GLB、TBil水平及Child Pugh 評(píng)分等指標(biāo)與治療前相比，在24 周后均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表2。

2.4 恩替卡韋使用后不良反應(yīng)觀察

隨訪患者2年后的不良反應(yīng)，出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，腹瀉2例，其他不良反應(yīng)較輕微，患者可以耐受，可以認(rèn)為恩替卡韋使用后基本無(wú)不良反應(yīng)。

3 討論

在我國(guó)乙肝患者是一個(gè)很大的群體，其致病的機(jī)制是HBV在肝內(nèi)的復(fù)制、繁殖會(huì)引起干細(xì)胞的大量損傷，其慢性感染可能造成干細(xì)胞炎癥、壞死和再生，進(jìn)一步的循環(huán)復(fù)制會(huì)導(dǎo)致大量的并發(fā)癥產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)的完整乙肝病毒顆粒多呈現(xiàn)球形，具有雙層衣殼，是Dane于1970年首次發(fā)現(xiàn)，也被稱為Dane顆粒。HBV基因組是環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)，環(huán)狀雙鏈長(zhǎng)短不一，一般長(zhǎng)鏈?zhǔn)秦?fù)鏈，長(zhǎng)度固定，短鏈為正鏈，長(zhǎng)度是可以改變的。在HBV的基因組中存在著S、P、X三種基因，其中的X基因在破壞肝細(xì)胞中起到了重要作用。而本文研究的肝硬化是由于干細(xì)胞存在的彌漫性的變性、壞死以及纖維組織的增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)再生，這些病態(tài)的反應(yīng)反復(fù)造成了肝臟的變形、變硬，成為常見(jiàn)的慢性肝臟疾病。晚期的肝硬化患者會(huì)表現(xiàn)出不同程度的門脈壓力升高和肝功能障礙，對(duì)人體傷害極大，甚至威脅到生命。國(guó)內(nèi)外早有研究表明乙型肝炎肝硬化主要由HBV病毒復(fù)制感染而成，感染后引起的嚴(yán)重炎癥不僅會(huì)破壞肝臟組織，造成肝功能的損傷，還會(huì)造成低蛋白血癥、肝性腦病等[5-9]。因此臨床上極為重視，探求乙型肝炎病毒的治療藥物一直是肝膽醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)[10-12]。

一直以來(lái)，干擾素是治療本病的有效方法，但是由于干擾素的耐受性差、副反應(yīng)多、價(jià)格昂貴而且只能通過(guò)注射來(lái)進(jìn)行患者給藥，給治療本病帶來(lái)很多不便，本研究的恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷的類似物，高效的抗病毒作用能夠有效地抑制乙肝病毒，國(guó)外研究表明恩替卡韋不僅能在短期抑制病毒的啟動(dòng)、反轉(zhuǎn)和DNA的合成，還具有長(zhǎng)期的藥物效應(yīng)[13]。對(duì)恩替卡韋的不良反應(yīng)主要遵照的是4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014， AI463022， AI463026， AI463027，通過(guò)大人群的研究報(bào)告表明恩替卡韋與拉米夫定有這相似的不良事件和異常情況，為了充分了解這種藥物，因此本組實(shí)驗(yàn)主要針對(duì)恩替卡韋的治療效果和安全性進(jìn)行研究，提供該藥物治療乙肝后肝硬化的證據(jù)。

本組實(shí)驗(yàn)中，患者使用該藥物兩年后，觀察患者共有顯效26例（81.25%），有效3例（9.3%），總有效患者29例（90.63%），通過(guò)患者的療效成果比較，我們認(rèn)為恩替卡韋在治療效果上很好；在本組試驗(yàn)中，患者治療前的HBV DNA指標(biāo)為（6.96±1.55） logcopies/ mL，接受恩替卡韋治療之后24個(gè)月時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)都有所下降，并逐漸出現(xiàn)指標(biāo)轉(zhuǎn)為陰性，P<0.05；治療結(jié)束后患者基本出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，P<0.05，認(rèn)為血清病毒學(xué)指標(biāo)良好；對(duì)患者治療后的肝功能就行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)ALB由（28.32±3.62）g/ L上升到（38.32±3.36） g/L，而ALT、AST、GLB、TBil水平及Child Pugh 評(píng)分等指標(biāo)與治療前相比均下降，反映使用恩替卡韋治療乙型肝硬化在血清學(xué)上會(huì)降低乙肝生化指標(biāo)，從而認(rèn)為此藥物在治療肝炎上具有很好的生化效果；隨訪患者兩年后的不良反應(yīng)，出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，腹瀉2例，其他不良反應(yīng)較輕微，患者可以耐受，這個(gè)情況與國(guó)際上基于大人群做的四項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果得出的結(jié)論基本相似：治療的患者普遍存在可以耐受的頭暈、疲勞和眩暈，因此我們認(rèn)為恩替卡韋使用后存在可以耐受的不良反應(yīng)；這與國(guó)內(nèi)學(xué)者舒欣等[14-15]所得到的結(jié)果基本一致。

綜上所述，恩替卡韋具有治療效果穩(wěn)定、預(yù)后情況良好等眾多特點(diǎn)，其藥物的治療效果和安全性得到充分驗(yàn)證，值得臨床上廣泛推廣。

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（收稿日期：2015-07-09）