我國骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀

費(fèi)菲　趙海　曲莉莉

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心主任郭衛(wèi)教授率課題組歷經(jīng)十余年，建立了全身各不同部位原發(fā)惡性骨腫瘤的規(guī)范化切除及功能重建方法，取得了系列成果，為6000余例患者成功保留了肢體功能。他開創(chuàng)性地解決了骨盆腫瘤整塊切除及骨盆環(huán)重建、兒童保肢、骶骨腫瘤整塊切除等世界性難題；在提高腫瘤治愈率的同時(shí)，最大限度地保留了患者的術(shù)后功能，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。

郭衛(wèi)團(tuán)隊(duì)承擔(dān)的研究項(xiàng)目“原發(fā)惡性骨腫瘤的規(guī)范化切除及功能重建系列研究”論文被美國《NCCN骨腫瘤治療指南》引用。國際首創(chuàng)一期后路全骶骨切除術(shù)式，大大縮短了手術(shù)時(shí)間，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。論文發(fā)表于國際知名的脊柱外科雜志《脊柱》（Spine）。課題組應(yīng)用低位腹主動(dòng)脈阻斷技術(shù)輔助完成骶骨腫瘤切除，該技術(shù)的應(yīng)用使手術(shù)出血由原先的平均1萬毫升降至1500毫升，大大降低了術(shù)中輸血量，取得了很大的社會(huì)效益，并榮獲2014年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

日前，郭衛(wèi)教授回顧了國內(nèi)惡性骨腫瘤化療的情況。近 20 年來，惡性骨腫瘤的治療取得了很大進(jìn)步，在很大程度上，這是由于化療的開展及逐漸完善，特別是新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）的應(yīng)用。以骨肉瘤、尤文肉瘤為代表的惡性骨腫瘤，在開展化療之前其主要治療是截肢或局部廣泛切除和足量的放療，這些治療常導(dǎo)致患者的終身殘疾，生存率不足 20%，且局部復(fù)發(fā)率高。直到在治療中增加了輔助化療，其預(yù)后才有了實(shí)質(zhì)性的提高。

腫瘤化療的原則和方法來自于大量的臨床實(shí)踐，它們經(jīng)歷了如下階段：最初的單藥輔助化療→多種藥物的聯(lián)合化療及最大耐受劑量（劑量-強(qiáng)度）的化療應(yīng)用→臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變時(shí)的化療（輔助化療）應(yīng)用→先于其他治療的化療（新輔助化療）應(yīng)用。

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科謝璐 郭衛(wèi)——

在前面的報(bào)道中，我們已經(jīng)介紹了腫瘤的細(xì)胞信號(hào)通路，下面我們來談?wù)勊幬?，首先從骨肉瘤研究最多的小分子酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼（sorafenib）說起。索拉菲尼主要是兩種——Raf亞型激酶及VEFGR抑制劑。

Rizzoli發(fā)表在2011年《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of oncology）上的這篇文章雖然只有35例患者入組，但對二線骨肉瘤治療來說，已可謂是一座里程碑。但是主要作用于細(xì)胞膜表面的受體抑制劑有一個(gè)問題，即容易出現(xiàn)耐藥。這時(shí)，我們想到磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，是通過對細(xì)胞內(nèi)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的下游靶點(diǎn)進(jìn)行抑制，可以進(jìn)一步以自噬、脂質(zhì)代謝、抑制血管生成等過程抑制腫瘤發(fā)生，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

在2013年《臨床癌癥研究》（Clincial cancer research）發(fā)表的一篇文章里，研究者Grignani談到索拉菲尼在體內(nèi)骨肉瘤細(xì)胞系有抗腫瘤作用，但作用時(shí)間較短暫，并探討了其耐藥機(jī)制。他提出索拉菲尼治療后，mTOR復(fù)合物1信號(hào)通路減少了，但mTOR復(fù)合物2 卻增加了。而聯(lián)合使用索拉菲尼和mTOR受體抑制劑后，mTORC1和mTORC2均得到抑制，使細(xì)胞抗生殖和促進(jìn)凋亡作用得到增強(qiáng)，腫瘤生長受損，加強(qiáng)了抗血管生成的作用，減少了遷移和轉(zhuǎn)移能力，因此提出mTOR復(fù)合物2的增加是索拉菲尼治療的逃逸點(diǎn)，聯(lián)合使用索拉菲尼和依維莫司能增加抗腫瘤效果。

此后2015年Grignani再次在《柳葉刀·腫瘤》（Lancet oncology）發(fā)表了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2011～2013年38例患者入組，4個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）約為56%，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為45%，但因毒副作用較大，66%的患者減少藥量或中斷治療。多見的毒副作用依次為手足皮膚反應(yīng)、皮疹、血小板減少和口腔黏膜潰瘍等。

慢性粒細(xì)胞性白血病的患者多數(shù)均出現(xiàn)9號(hào)與22號(hào)染色體異位，導(dǎo)致Bcr-Abl融合基因的產(chǎn)生，該基因的蛋白產(chǎn)物顯示有增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，該基因產(chǎn)生的蛋白具有非主流通路的腫瘤激活作用；而2-苯胺嘧啶（伊馬替尼）被發(fā)現(xiàn)有潛在選擇性抑制Abl和Bcr-Abl酪氨酸激酶的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼還有抑制酪氨酸蛋白激酶家族成員c-KIT和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）的作用；而c-KIT和PDGFR-α出現(xiàn)紊亂被認(rèn)為是胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）產(chǎn)生的重要原因。因此，伊馬替尼對GIST的抑制，使該藥物有了更廣闊的應(yīng)用空間。

2006年意大利研究者在《臨床癌癥研究》 （Clincial cancer research）發(fā)表的文章顯示，通過免疫沉淀反應(yīng)、蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）聯(lián)合免疫組化染色，來測定31例脊索瘤患者標(biāo)本中活化的PDGFR-β，PDGFR-α和KIT表達(dá)情況，PDGFR-β高磷酸化且高表達(dá)，而PDGFR-α和KIT受體表達(dá)沒那么高，但也被磷酸化而激活。

這些發(fā)現(xiàn)均提示，伊馬替尼可通過關(guān)閉以上3種膜的受體活化而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。 2012年該中心開展了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2004～2006年最后入組PDGF-β和或PDGFR-β陽性的50例進(jìn)展期脊索瘤患者口服伊馬替尼，并采用實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）和疼痛評分對臨床效果進(jìn)行評估。他們定義的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為，部分緩解（PR）為≥10%的腫瘤體積縮小，或15%的CT密度降低（靜脈相），或≥15%的T2相或T1延遲相核磁信號(hào)降低（無論體積有無增大），最大的標(biāo)化攝取值（SUV值）下降10%以上；疾病進(jìn)展（PD）被認(rèn)為是體積增加10%以及出現(xiàn)新的病灶，而沒有PR的征象。這一研究的爭議點(diǎn)在于，對入組的脊索瘤腫瘤負(fù)荷情況沒有明確定義，以及PR的定義過于寬泛。因此，這樣的臨床受益結(jié)論是否真實(shí)可靠還有待驗(yàn)證。

這個(gè)中心進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)伊馬替尼耐藥后加用西羅莫司可讓患者繼續(xù)受益。該研究對10例伊馬替尼耐藥患者進(jìn)行上游及下游mTOR通路活化情況的檢測，并加用依維莫司，最后有9例入組。另外，幾個(gè)作用于脊索瘤的小分子酪氨酸激酶抑制劑（比如蘇尼替尼等）和索拉菲尼的作用相類似，也是廣譜作用靶點(diǎn)。

另一類是表皮生長因子（EGF）作用的靶點(diǎn)，主要說明的是表皮生長因子的自分泌環(huán)如何導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展。EGFR含4個(gè)亞型，分別是EGFR本身ErbB1（EGFR/HER1），ErbB2 （HER2/NEU）， ErbB3 （HER3）， ErbB4（HER4），配體有6個(gè)亞型。對HER家族來說，主要的信號(hào)通路為MARK通路和PI3K通路。EGFR的阻抑，既可以通過阻抑細(xì)胞膜外EGFR受體的單抗（西妥昔單抗、曲妥珠單抗），也可以通過小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制EGFR酪氨酸激酶，進(jìn)而阻止信號(hào)通路的激活。厄洛替尼和拉帕替尼即為兩個(gè)可逆的、選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其抑制的受體分別為1和1、2。

需要提到的是，近年來HER-2的表達(dá)情況在骨肉瘤細(xì)胞系研究中受到關(guān)注，目前它和P糖蛋白一樣，暫不能作為骨肉瘤治療過程的靶點(diǎn)和預(yù)后的標(biāo)志。迄今開展的10余項(xiàng)研究因標(biāo)本量小且研究不連續(xù)，得出了完全不同的結(jié)論。舒尼替尼、厄洛替尼和拉帕替尼3個(gè)藥作用于脊索瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果為舒尼替尼組共9例入組，厄洛替尼只有單個(gè)病例報(bào)告，而拉帕替尼組也只有18例患者入組。有的認(rèn)為HER-2陽性為骨肉瘤預(yù)后差的標(biāo)志，有的認(rèn)為與預(yù)后不相關(guān)，還有的認(rèn)為是預(yù)后良好的標(biāo)志。

再來簡要介紹一下腫瘤代謝通路及藥物在骨的惡性腫瘤的研究。胰島素樣生長因子1（IGF-1）通路調(diào)節(jié)了許多關(guān)鍵的生物學(xué)行為，如發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和衰老。該通路的紊亂可導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生，如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂綜合征等。IGF-1 通過結(jié)合到膜受體后，使其自體磷酸化后而激活，進(jìn)而磷酸化多個(gè)結(jié)合蛋白，活化兩個(gè)主要的促生長的信號(hào)通路——MARK通路和PI3K通路，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。胰島素樣生長因子是一種人體經(jīng)典的循環(huán)激素，通過內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮作用，其既是絲裂原又是促分化因子。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，小分子干擾RNA可直接結(jié)合于IGF-1的3非編碼區(qū)而控制其表達(dá)水平。 □