血管生成在嬰幼兒血管瘤發(fā)病及治療中的研究進(jìn)展

張永婷，費(fèi)　川(綜述)，徐偉立(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院小兒外科，河北 石家莊 050000)

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血管生成在嬰幼兒血管瘤發(fā)病及治療中的研究進(jìn)展

張永婷，費(fèi)川(綜述)，徐偉立*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院小兒外科，河北 石家莊 050000)

血管瘤；新生血管化,生理性；綜述文獻(xiàn)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.032

血管生成是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新生毛細(xì)血管的生長(zhǎng)。血管生成參與多種復(fù)雜和重要的生理過程。而病理性的血管生成則為持續(xù)、無控性的生長(zhǎng)，常見于糖尿病視網(wǎng)膜病、血管瘤及惡性腫瘤。嬰幼兒血管瘤(infantilehemangioma,IH)是一個(gè)多因素調(diào)控參與的復(fù)雜演變過程，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但多數(shù)研究認(rèn)為其與血管生成有密切關(guān)系。探討血管生成在IH發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制，有助于對(duì)IH發(fā)病的深入認(rèn)識(shí)，為其治療提供新的思路?，F(xiàn)就血管生成在IH發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1　血管生成

血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，它是從已存在的血管中形成新的血管，涉及內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及生成血管的細(xì)胞因子等多個(gè)因素相互作用。其調(diào)節(jié)至少包括以下2個(gè)層次：細(xì)胞外刺激，細(xì)胞膜及核膜上的信號(hào)通路。

1.1細(xì)胞外刺激對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)

1.1.1缺氧缺氧是誘發(fā)血管生成最重要原因之一，在缺氧刺激下，促血管生長(zhǎng)因子表達(dá)大量增加，促進(jìn)新生血管生成來緩解局部缺氧[1]。缺氧誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducibletranscriptionfactor1,HIF-1)，以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生成因子表達(dá)，從而在基因水平上直接調(diào)控血管生成。組織缺氧可使吲哚胺2,3雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)活性急劇下降，促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，使IH進(jìn)入增殖期[2]。

1.1.2雌激素對(duì)于已存在損傷的血管組織來說，雌激素是調(diào)節(jié)血管生成最重要的促進(jìn)因素之一[3]。女性月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的血管生長(zhǎng)是雌激素促血管生成作用最典型的表現(xiàn)，雌激素還能促進(jìn)腫瘤的血管生成且與其侵襲性相關(guān)。抑制雌激素受體后可明顯抑制血管生成[4]。

1.1.3炎癥炎癥過程會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的激活、遷移、增生和凋亡[5]。腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)等都有促血管生成的作用，而炎細(xì)胞如巨嗜細(xì)胞中亦含有多種血管生成因子，所以炎癥多可誘發(fā)血管生成[6]。過度的血管生成也是慢性炎癥疾病組成部分[6]。炎癥刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞及其黏附連接受損，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，血管滲透性因子(vascularpermeabilityfactor,VPF)和血管生成素1(angiopoietin-1,Ang-1)表達(dá)增加，起到穩(wěn)定血管、抑制血管滲出的作用，從而促進(jìn)血管生成。

1.1.4腫瘤腫瘤發(fā)生的過程涉及成纖維細(xì)胞的增殖、新生血管的形成和炎細(xì)胞的浸潤(rùn)。眾所周知，腫瘤細(xì)胞的新陳代謝比正常細(xì)胞旺盛，因此會(huì)刺激血管不斷生成，產(chǎn)生無序、排列紊亂的血管。

1.2血管生成的相關(guān)分子通路

1.2.1血管內(nèi)皮生成因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)VEGF信號(hào)通路在血管生理生長(zhǎng)、病理病變、腫瘤生長(zhǎng)以及其他血管相關(guān)疾病中均具有重要調(diào)節(jié)作用，在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移過程中也發(fā)揮著調(diào)控作用，因此血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR) 信號(hào)通路在調(diào)控血管發(fā)育中起主要作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)外周血間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞通過旁分泌途徑分泌多種促進(jìn)血管生成的因子如內(nèi)皮素1、IL-8、血小板源性生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)VEGF的分泌，從而促進(jìn)血管生成[8]。許多其他因子也是通過作用于VEGF而發(fā)揮作用，如HIF-1通過增加VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管瘤血管的生成，緩解缺氧狀態(tài)。

1.2.2AngAng具有明顯的抗炎、促內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，在血管新生、重塑、維持血管完整和穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。其共同的特異性受體為酪氨酸蛋白激酶Tie(包括Tie-1，Tie-2)。其中Ang-1/Tie-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最為重要，調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的成熟、遷移、黏附和活化。Ang-1的缺乏可導(dǎo)致血管尤其是毛細(xì)血管的擴(kuò)張[9]。Ang-1/Tie-2結(jié)合后，激活一系列轉(zhuǎn)錄因子及激活劑，經(jīng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生效應(yīng)，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑、核因子κB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)途徑等參與血管生成的調(diào)節(jié)，從而維持血管的完整和穩(wěn)定，降低血管的通透性。

1.2.3基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallopmteinases,MMPs)細(xì)胞外基質(zhì)的降解是血管生成的關(guān)鍵步驟。在MMPs作用下，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分解，為內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖提供空間。Zhai等[10]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者標(biāo)本中MMP-2表達(dá)與VEGF呈正相關(guān)，并認(rèn)為胰腺癌患者的血管生成與MMP-2密切相關(guān)。下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)，可抑制腫瘤血管生成[11]。MMP-9可作為血管生成細(xì)胞的標(biāo)記物[12]，也證實(shí)其在血管生成中有重要作用。

1.2.4Notch通路一組在進(jìn)化上高度保守的通路，主要通過細(xì)胞間接觸傳遞信號(hào)，為正常生理活動(dòng)所必需，在血管發(fā)育中亦有重要作用。Notch通路可能通過調(diào)節(jié)多種因子的表達(dá)，影響平滑肌細(xì)胞的增殖、基底膜的形成、黏附連接和緊密連接來調(diào)控血管的結(jié)構(gòu)和功能。Notch通路中配體DLL4與新生血管的生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系最密切,它在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、促進(jìn)功能性血管生成過程中亦與VEGF通路交叉。血管內(nèi)皮細(xì)胞中Notch1的缺失可能為導(dǎo)致胚胎血管發(fā)育缺陷的主要原因。Notch信號(hào)通路中的一種名為342-5p的微小RNA對(duì)Notch信號(hào)通路起負(fù)反饋?zhàn)饔?，并且能降低VEGF的表達(dá)、抑制血管生成[13]。

1.2.5凝血酶敏感蛋白1(thrombospodin-1,TSP-1)TSP-1是最早被發(fā)現(xiàn)、亦是最主要的體內(nèi)血管生成抑制因子[14]。多種TSP來源的合成多肽可抑制毛細(xì)血管形成。研究證明TSP-1可以通過激活CD36、P53fyn、caspase-3、p38絲裂素活化蛋白激酶途徑來誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起血管新生的抑制[15]。在成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，TSP-1通過不同機(jī)制抑制血管生成[16]。Maier等[17]發(fā)現(xiàn)TSP-1通過一些微小RNA調(diào)節(jié)血管生成和血管功能，從而對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。TSP-1作為抗血管生成藥物，在惡性腫瘤治療方法的研究中也越來越廣泛，并取得良好效果[18]。

1.2.6整合素為主要的細(xì)胞黏附受體家族，通過介導(dǎo)細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用，影響生理和病理性血管形成和重塑過程。Desai等[19]證實(shí)整合素α6β4在皮膚切口修復(fù)過程中的血管生成和成熟過程中起著重要作用，并認(rèn)為它的缺失是糖尿病患者切口愈合困難的原因。

血管發(fā)育是一個(gè)很復(fù)雜的過程，還有很多通路能影響血管的發(fā)育，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TNF-α等[20]。

2　血管瘤發(fā)病與血管生成

與其他實(shí)體瘤一樣，IH的生長(zhǎng)也依賴于血管新生，只有通過新生血管才能不斷從周圍組織汲取養(yǎng)分進(jìn)行新陳代謝和腫瘤增殖。因而“血管生成”學(xué)說也逐漸被廣泛接受：血管瘤是在原有血管的基礎(chǔ)上，經(jīng)一系列的誘發(fā)因素如內(nèi)皮細(xì)胞基因突變、各種微環(huán)境的改變及異常支持細(xì)胞等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖。

2.1血管瘤中血管生成的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)增殖期：增殖期血管瘤的突出特征是內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖導(dǎo)致血管迅速生長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞核大而淡染，細(xì)胞基底膜呈多層結(jié)構(gòu)，可見增生的大量新生毛細(xì)血管，這說明其增殖、合成、分泌功能十分活躍。該時(shí)期血管瘤組織的主要成分包括聚集成簇并表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物的內(nèi)皮細(xì)胞以及無典型管腔樣結(jié)構(gòu)的血管條索。在血管管道周圍存在大量的間質(zhì)細(xì)胞，結(jié)締組織很少。消退期：在自然病程中，血管瘤在增殖期結(jié)束后會(huì)自發(fā)、緩慢的進(jìn)入消退期，血管瘤的消退表現(xiàn)為血管瘤生長(zhǎng)減慢甚至停止、病變中心組織發(fā)白，在病理學(xué)上，內(nèi)皮細(xì)胞減少，逐漸顯現(xiàn)血管管腔樣結(jié)構(gòu)，扁平的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋血管管腔，隨后管腔逐漸增大，甚至可能在管腔中出現(xiàn)紅細(xì)胞。間質(zhì)細(xì)胞逐漸減少，細(xì)胞外基質(zhì)開始分解，擴(kuò)大的管腔為多層基底膜所圍繞。當(dāng)其消退完成后，其組織結(jié)構(gòu)則表現(xiàn)為少數(shù)散在的由細(xì)長(zhǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的厚壁管腔，且伴有豐富的間質(zhì)纖維脂肪組織。有時(shí)在一個(gè)標(biāo)本上不同的地方顯示多個(gè)時(shí)期的表現(xiàn)，表明在血管瘤的演進(jìn)中，發(fā)生著一系列持續(xù)性的變化。

2.2血管瘤中血管生成表達(dá)的不同標(biāo)志及其意義IH是一種血管生成因子和抗血管生成因子平衡失控的疾病，內(nèi)皮細(xì)胞增殖狀態(tài)、多種血管形成因子或抑制因子在血管瘤不同時(shí)期表達(dá)水平的變化與血管瘤的發(fā)生、發(fā)展和消退密切相關(guān)。

2.2.1VEGFVEGF是刺激血管瘤中血管生成的最關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子。VEGF通過旁分泌途徑，聯(lián)合調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞分化和血管形成。VEGFR-2信號(hào)通路還可保護(hù)血管瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡，從而促進(jìn)血管瘤組織增生[21]。

2.2.2NF-κBNF-κB已被證明在腫瘤和炎癥過程中起著至關(guān)重要的作用。NF-κB的相關(guān)目標(biāo)基因在血管瘤增生期組織中的表達(dá)明顯增加，NF-κB也可調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)，與TNF-α、IL-8和VEGF之間存在調(diào)控關(guān)系。最新研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用NF-κB抑制劑作用于血管瘤組織后可明顯抑制VEGF的表達(dá)，而增加VEGF后，NF-κB的表達(dá)也會(huì)增加[22]。這種現(xiàn)象表明NF-κB可促進(jìn)VEGF的表達(dá)以及血管瘤的形成。

2.2.3磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)研究發(fā)現(xiàn)平陽霉素治療鼠血管瘤的作用主要是降低PI3K/Akt的表達(dá)及活性，而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)其凋亡[23]。Peng等[24]發(fā)現(xiàn)普萘洛爾治療血管瘤的作用也可能是通過降低PI3K/Akt/eNOS/VEGF通路。

2.2.4HIF-1HIF-1是在缺氧條件下廣泛存在于動(dòng)物和人體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1是血管瘤血管形成的關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)其參與血管瘤的形成的機(jī)制可能為作用于碳酸酐酶Ⅸ、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及VEGF等而引起一系列的基因及蛋白的變化[25]。

2.2.4其他相關(guān)因子如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、Ang-1/Tie-2[26]信號(hào)傳導(dǎo)通路、甲胎蛋白[27]等均在血管瘤中高表達(dá)，并參與血管形成。

3　血管瘤治療與血管生成

通過準(zhǔn)確判斷其性質(zhì)、類型及分期，選擇恰當(dāng)方法，大部分血管瘤可以得到有效治療。目前應(yīng)用較多的有口服或局部注射類固醇藥物、硬化劑、平陽霉素、皮下注射干擾素、放射治療[28]、激光治療、β受體阻滯劑、手術(shù)切除及平陽霉素加協(xié)同治療[29]等。近年來普萘洛爾的應(yīng)用使血管瘤治療出現(xiàn)革命性變化，目前普萘洛爾治療IH已在全世界廣泛應(yīng)用。但對(duì)于其治療機(jī)制仍沒有一個(gè)普遍接受觀點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，普萘洛爾可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和分化，故推測(cè)其可通過促進(jìn)血管收縮、阻斷血管形成、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等發(fā)揮作用。血管瘤組織中內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)β2腎上腺素受體，而激活β2腎上腺素受體能刺激包括VEGF和bFGF的多種促血管生成因子的表達(dá)與分泌，從而誘導(dǎo)血管增生。普萘洛爾是非選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制腎上腺β受體的阻滯劑，其治療作用與VEGF表達(dá)和VEGFR-2活性抑制的相關(guān)性已得到廣泛認(rèn)可[30]。普萘洛爾可抑制血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞(hemangiomaendothelialcells，HemECs)生存和增殖能力，并能呈劑量依賴性抑制VEGF的表達(dá)。以不同濃度普萘洛爾處理增殖期和消退期血管瘤后發(fā)現(xiàn)，其VEGF、VEGFR及HIF-1的表達(dá)均明顯降低，下游的P13Akt和p38MAPK活性亦明顯下降，同時(shí)其對(duì)HemECs的活性、侵襲力和成管能力的作用均呈劑量依賴性[31]。研究發(fā)現(xiàn)，將β受體阻滯劑應(yīng)用于胚胎干細(xì)胞后，毛細(xì)血管的生成及血管細(xì)胞標(biāo)記物CD31的表達(dá)會(huì)呈劑量依賴性減少，同時(shí)bFGF-2、HIF-1α、VEGF、VEGFR-2的表達(dá)也在減少[30]。因此認(rèn)為β受體阻滯劑可以阻斷胚胎干細(xì)胞的血管生成。有學(xué)者對(duì)體外的IH細(xì)胞應(yīng)用普萘洛爾和異丙腎上腺素后發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾通過抑制HemECs中VEGF表達(dá)而影響細(xì)胞生存、增殖和成管能力，HemECs細(xì)胞表面的β受體激活后可促進(jìn)HemECs細(xì)胞的增殖，而β受體拮抗劑可明顯抑制細(xì)胞的增殖；異丙腎上腺素的促細(xì)胞增殖作用會(huì)被VEGFR-2抑制劑明顯抑制，異丙腎上腺素增強(qiáng)VEGF表達(dá)和VEGFR-2活性的作用也可被β2受體阻斷劑所阻斷[32]。說明β腎上腺素信號(hào)通路在IH中的作用，是通過減少VEGF受體的生成而介導(dǎo)的。研究顯示，口服普萘洛爾治療后，患者血管瘤減小的同時(shí)，血清中VEGF,bFGF和MMP-9均有明顯下降[33]。表明普萘洛爾影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及分化從而達(dá)到抑制血管再生的作用是明確的。

綜上所述，血管生成是一個(gè)多因素精密調(diào)控的過程，與血管瘤的生長(zhǎng)和侵襲密切相關(guān)，而血管瘤中血管生成的各種通路仍存在很多爭(zhēng)論。首先，多條通路可以調(diào)控同一個(gè)過程；其次，許多通路可通過反饋機(jī)制影響其他通路。針對(duì)血管形成的分子機(jī)制和生物學(xué)特性，深入探討這些分子和通路在IH發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制，以及發(fā)展抗血管生成的新療法，為IH治療提供新的思路，尚需要進(jìn)行為更廣泛深入的研究。

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(本文編輯：趙麗潔)

2016-06-24；

2016-08-09

河北省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃(14967718D)

張永婷(1990-)，女，河北滄州人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事小兒外科疾病診治研究。

。E-mail:drxwl99@126.com

R732.2

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1007-3205(2016)09-1112-05