痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制及藥物治療最新研究進(jìn)展

劉秀嬋(綜述)，白人驍(審校)

(天津醫(yī)院感染免疫風(fēng)濕科，天津 300211)

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痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制及藥物治療最新研究進(jìn)展

劉秀嬋(綜述)，白人驍(審校)

(天津醫(yī)院感染免疫風(fēng)濕科，天津 300211)

痛風(fēng)；代謝；藥物治療；綜述文獻(xiàn)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.031

痛風(fēng)是由于嘌呤類物質(zhì)在體內(nèi)長期代謝障礙及紊亂，導(dǎo)致血液中其代謝終產(chǎn)物尿酸濃度持續(xù)增高，超飽和后形成的小針尖狀單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)、腎臟、軟骨等處，引起軟組織損傷的一類嚴(yán)重代謝相關(guān)性疾病[1]。尿酸鹽結(jié)晶的臨床表現(xiàn)為痛風(fēng)石、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病等，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)損毀、致殘和腎功能不全等。高尿酸血癥是引起痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)以及最危險(xiǎn)的因素，其發(fā)病率存在地區(qū)差異，就國內(nèi)而言，北京市東部地區(qū)患病率為3.2%，成都地區(qū)患病率為20.14%，而石家莊地區(qū)患病率為5.3%[2-4]。有研究表明5%～12%的高尿酸血癥患者因?yàn)殚L期不愈最終發(fā)展為痛風(fēng)[5]。目前痛風(fēng)還不能夠根治，痛風(fēng)及其并發(fā)癥如高血脂、高血壓、糖尿病、性功能退化、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病給患者帶來巨大的痛苦，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[6]。因此，痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制以及中西藥物治療越來越引起國內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注?，F(xiàn)就痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制和其藥物治療在近幾年的研究進(jìn)展綜述如下。

1　高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

1.1尿酸代謝與痛風(fēng)尿酸是嘌呤物質(zhì)在人體內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物，人體內(nèi)尿酸的濃度過高是引起高尿酸血癥的原因，尿酸合成太多和經(jīng)腎排泄過少都可造成血液尿酸濃度高，人體內(nèi)尿酸約有70%是通過腎臟排出的，剩余部分通過腸腔分解成二氧化碳、氨氣等小分子物質(zhì)。其中尿酸經(jīng)腎排泄量不足是引發(fā)痛風(fēng)的主要原因，占患者總數(shù)的80%～85%[7]。當(dāng)血尿酸長期增高超過了標(biāo)準(zhǔn)值，在血液中達(dá)到飽和濃度，尿酸就以鈉鹽的形式存在，形成尿酸鹽結(jié)晶并沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨等組織中，而尿酸鹽結(jié)晶具有白細(xì)胞趨化特性，其在軟組織中會(huì)被白細(xì)胞和上皮細(xì)胞識(shí)別和吞噬，釋放出水解酶，引起白細(xì)胞破壞，產(chǎn)生滑膜血管擴(kuò)張等多種組織非特異性炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致痛風(fēng)。

人體內(nèi)尿酸的產(chǎn)生主要有2種途徑：一個(gè)是通過富含核蛋白等食物的攝入(外源性)，占人體內(nèi)尿酸總量的20%；另一個(gè)是通過自身核酸的氧化分解(內(nèi)源性)，占總量的80%[8]。嘌呤核苷酸在體內(nèi)的合成包括從頭合成和補(bǔ)救合成2種途徑，不論是合成途徑還是分解代謝的異常都可以使體內(nèi)血尿酸濃度增高。嘌呤代謝速度受到多種底物對(duì)酶負(fù)反饋調(diào)節(jié)，包括次黃嘌呤核苷酸、5-磷酸-1-焦磷酸、腺嘌呤核苷酸、谷氨酰胺、鳥嘌呤核苷酸。嘌呤代謝過程中某些酶基因缺失或者突變導(dǎo)致酶活性改變能使血尿酸升高。其中包括：①磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase1,PRPS1)活性過高，PRPS1的超活性可促進(jìn)磷酸核糖焦磷酸與嘌呤核苷酸的過量合成，間接引起人體內(nèi)的尿酸合成過多；②次黃嘌呤/鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthinephosphoribosyltransferase1,HPRT1)活性缺乏或者降低，HPRT1為細(xì)胞質(zhì)酶，是嘌呤代謝中補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，催化次黃嘌呤和鳥嘌呤合成次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸，當(dāng)其活性缺失或降低時(shí)，2種物質(zhì)不能轉(zhuǎn)化為核酸，從而導(dǎo)致尿酸增加，有研究發(fā)現(xiàn)HPRT1功能缺陷導(dǎo)致過剩嘌呤分解成尿酸排出細(xì)胞外是血尿酸升高的重要原因[9]；③磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶活性過高；④肌腺苷酸脫氨酶活性缺失也可導(dǎo)致體內(nèi)尿酸濃度增加；⑤黃嘌呤氧化酶活性變異；⑥葡萄糖-6-磷酸酶對(duì)維持人體內(nèi)正常血糖濃度起到重要作用，其活性的缺乏不能使6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖，從而進(jìn)入到旁路代謝，導(dǎo)致5′-磷酸核糖濃度增大，5′-磷酸核糖是合成磷酸核糖焦磷酸的基質(zhì)，因此導(dǎo)致嘌呤合成增加。

1.2痛風(fēng)的分類根據(jù)發(fā)病原因，痛風(fēng)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種。通常所稱的痛風(fēng)都是指原發(fā)性痛風(fēng)。

1.2.1原發(fā)性痛風(fēng)大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性痛風(fēng)與遺傳基礎(chǔ)密切相關(guān)[10]，目前全基因組關(guān)聯(lián)分析檢出多個(gè)高尿酸血癥及痛風(fēng)的易感基因，其中SLC2A9、SLC22A11、SLC22A12過度表達(dá)會(huì)加強(qiáng)尿酸重吸收，ABCG2、SLC17A1及SLX17A3基因功能缺陷型變異會(huì)降低腎臟和腸道對(duì)尿酸的排泄量。近年來研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-bindingotigomerizationdomin-likereceptorprotein3,NALP3)炎性體活化可促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β釋放，引起痛風(fēng)炎癥反應(yīng)，尿酸鹽結(jié)晶可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放和胞外Ca2+內(nèi)流，致胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而活化NALP3炎性體，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[11]。另外，肥胖、高嘌呤飲食及酒精均與高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)。Hamajima等[12]研究發(fā)現(xiàn)，攝取酒精時(shí)LRP2基因可能會(huì)激活肝臟嘌呤或減少腎臟尿酸排泄。

1.2.2繼發(fā)性痛風(fēng)繼發(fā)性痛風(fēng)是其他疾病的病程中發(fā)生或是用藥的結(jié)果，利尿藥是目前人類繼發(fā)性高尿酸血癥的最重要原因之一，利尿藥引起血容量不足，導(dǎo)致尿酸鹽濾過減少及腎小管重吸收增多，這類藥物還包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、環(huán)孢素等。引起繼發(fā)性高尿酸血癥的疾病主要有糖尿病酮癥酸中毒、酒精性酮癥及任何原因引起的乳酸酸中毒、慢性鉛中毒、甲狀旁腺功能減退癥等。

2　高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀

2.1急性痛風(fēng)的治療急性痛風(fēng)發(fā)病后24h內(nèi)應(yīng)給予藥物治療。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作是由于尿酸濃度過高，在血液中呈飽和狀態(tài)，致使尿酸鈉微晶體在軟骨、滑膜及周圍組織沉積，刺激細(xì)胞膜釋放出花生四烯酸， 經(jīng)環(huán)氧化酶氧化成致炎代謝產(chǎn)物，引起的非特異性炎癥反應(yīng)。非甾類抗炎藥(Non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿是急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物。

2.1.1秋水仙堿秋水仙堿是從百合科植物秋水仙的種子和球莖的提取出的一種生物堿[13]，能夠抑制紡錘體的形成，從而阻礙有絲分裂過程，可以減弱白細(xì)胞在關(guān)節(jié)等部位的趨化作用，抑制其吞噬尿酸鹽結(jié)晶，減少或終止炎癥介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用，迅速終止大多數(shù)急性痛風(fēng)發(fā)作，由于該藥有效劑量與中毒劑量相差甚小，很容易使患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，常見的有惡心、嘔吐、腹痛，甚至出現(xiàn)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，因此在臨床上在用藥時(shí)要根據(jù)患者身體素質(zhì)決定用量以免引發(fā)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。2012美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)痛風(fēng)指南[14]推薦的口服秋水仙堿方法：在痛風(fēng)發(fā)作36h內(nèi)開始使用，如果使用的是1.2mg/片制劑，則開始負(fù)荷劑量為1.2mg，lh后服用0.6mg，12h后按照0.6mg，1～2次/d服用；對(duì)于1mg/片制劑，開始負(fù)荷劑量為1.0mg，1h后服用0.5mg，12h后最多可用到0.5mg，3次/d；在臨床應(yīng)用中須根據(jù)患者具體病情酌情改變用法用量。

2.1.2NSAIDsNSAIDs是治療急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的首選藥物，可以有效緩解90%患者的疼痛，5～7d后癥狀緩解。這類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶的活性而發(fā)揮抗炎作用。傳統(tǒng)NSAIDs如萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬等，能夠在短期內(nèi)有效地治療急性痛風(fēng)引起的炎癥反應(yīng)起到鎮(zhèn)痛效果，并且可以有效地防止關(guān)節(jié)等組織水腫。但其可引起腸胃道穿孔、腎臟損傷等多種不良反應(yīng)，選擇性NSAIDs如環(huán)氧化酶2抑制劑使胃腸道不良反應(yīng)降低了50%，而臨床療效不亞于非選擇性NSAIDs。因此，在傳統(tǒng)NSAIDs不耐受或有禁忌時(shí)，可使用環(huán)氧化酶抑制劑，如塞來昔布、美洛昔康、依托考昔等。在NSAIDs選擇上，美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)急性痛風(fēng)是依托考昔的適應(yīng)證。

2.1.3糖皮質(zhì)激素是一組類固醇藥物，是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體激素，抗炎作用很強(qiáng)，如甲潑尼龍。但其并非是治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的常用藥，治療嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有全身性癥狀效果明顯，也可用于在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射進(jìn)行治療。這類藥物可以與秋水仙堿或NSAIDs合用治療效果較好。但容易引起腎臟疾病、胃腸道疾病和出血、皮膚炎癥、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，撤藥后易復(fù)發(fā)，出現(xiàn)停藥反應(yīng)，不宜長時(shí)間使用。2012ACR痛風(fēng)治療指南[14]推薦糖皮質(zhì)激素可用于控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，1～2個(gè)大關(guān)節(jié)受累者可予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，多關(guān)節(jié)受累或關(guān)節(jié)位置不宜接受關(guān)節(jié)腔注射者可口服潑尼松，不能口服潑尼松者可予靜脈或肌肉注射甲潑尼龍；糖皮質(zhì)激素推薦的劑量為潑尼松0.5mg/kg，連續(xù)用藥5～10d停藥，或者0.5mg/kg開始，用藥2～5d，7～10d內(nèi)逐漸減量停藥。

2.1.4IL-1抑制劑尿酸鈉晶體被人體內(nèi)免疫執(zhí)行細(xì)胞所帶有的識(shí)別受體識(shí)別，啟動(dòng)固有免疫，經(jīng)胞內(nèi)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終激活I(lǐng)L-1的釋放，誘導(dǎo)炎癥作用。IL-1受體拮抗劑就是針對(duì)急性痛風(fēng)的新型高效抗炎藥物。IL-1抑制劑如阿那白滯素、人抗IL-1β單克隆抗體和利納西普已經(jīng)在急性痛風(fēng)患者中進(jìn)行研究，并對(duì)痛風(fēng)的急性發(fā)作有良好的治療作用。Schlesinger[15]通過對(duì)痛風(fēng)患者皮下注射150mg人抗IL-1β單克隆抗體發(fā)現(xiàn)，用藥后可迅速減輕急性痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)腫痛癥狀。此類藥物尤其適用于對(duì)傳統(tǒng)抗痛風(fēng)藥不能耐受的患者，但其藥物成本較高，用藥方式有限，所以在臨床上的使用受到局限。

2.1.5氨基葡萄糖大量醫(yī)學(xué)研究表明，氨基葡萄糖可以幫助修復(fù)和維護(hù)結(jié)締組織，并能刺激軟骨細(xì)胞的生長。所以經(jīng)常用于骨性關(guān)節(jié)炎的輔助治療，并且具有鎮(zhèn)痛消炎作用，該藥消炎作用與非甾體類相似[16]，且該藥耐受性較好，它能減輕痛風(fēng)等引起的關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀，明顯改善關(guān)節(jié)的功能，并且無胃出血等不良反應(yīng)，減輕了患者病癥和痛苦。

2.2間歇期和慢性痛風(fēng)的治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，可逐漸出現(xiàn)慢性多發(fā)性、破壞性關(guān)節(jié)炎伴痛風(fēng)石形成和(或)尿酸性腎結(jié)石、腎功能不全，為了降低痛風(fēng)急性發(fā)作頻率，加速痛風(fēng)石溶解，延緩腎功能不全的進(jìn)程，改善合并心力衰竭患者的預(yù)后，在間歇期和慢性痛風(fēng)階段遵循尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”治療的原則，“達(dá)標(biāo)”即達(dá)到血尿酸控制標(biāo)準(zhǔn)，降尿酸治療應(yīng)使血尿酸水平至少應(yīng)降至357μmol/L以下，一般應(yīng)<297.5μmol/L?；蛘哒f對(duì)所有痛風(fēng)患者降尿酸目標(biāo)是血尿酸<357μmol/L。但對(duì)于有痛風(fēng)石的患者，應(yīng)該降至297.5μmol/L以下[17]。目前降尿酸藥物主要包括三類：第一類是促進(jìn)尿酸排泄的藥物，第二類是抑制尿酸生成的藥物，第三類是促進(jìn)尿酸分解的藥物。

2.2.1促進(jìn)尿酸排泄藥物主要分為兩類藥物。一類藥物主要靠抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，增強(qiáng)各種參與尿酸排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)體和蛋白的活性，從而增加尿酸的排泄量，間接達(dá)到降低血液中尿酸濃度的目的；常見的包括丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等，主要適用于每日尿酸排泄量相對(duì)不多并且腎功能正常的患者，這類藥物最大缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶沉積在尿路當(dāng)中，對(duì)腎臟造成不同程度的損傷，腎功能不全者禁服用。另一類藥物是堿性藥物(碳酸氫鈉)，通過提高尿液的pH值來增加尿酸的溶解度，從而使尿酸排出；不足之處同樣是引起尿酸鹽結(jié)晶在尿路沉積，造成腎功能損害，故在服用時(shí)要多飲水、適當(dāng)堿化尿液并定期檢查腎功能。

另外，氯沙坦是能降尿酸兼具降血壓的藥物，屬于非肽類血管緊張素受體拮抗劑，其原理是通過阻斷尿酸在腎臟中的重吸收，主要是降低尿酸在近曲小管的二次吸收，從而使促進(jìn)尿酸排泄，達(dá)到降尿酸的目的。

最近國際上研發(fā)出一種新的藥物lesinurad用于治療痛風(fēng)[18]，其機(jī)制是通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的活性從而促進(jìn)尿酸的排泄降低尿酸含量。目前最新的臨床研究結(jié)果顯示lesinurad和非布司他聯(lián)用與非布司他單藥相比，血尿酸達(dá)標(biāo)率顯著升高且耐受性好，在臨床上有很好的應(yīng)用前景[19]。

2.2.2抑制尿酸生成藥抑制尿酸生成藥物主要為別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇是目前應(yīng)用范圍最廣的降尿酸藥，其基本藥理是通過競爭性拮抗黃嘌呤氧化酶的活性，使黃嘌呤、次黃嘌呤不能代謝為尿酸，因此限制尿酸的合成，從而降低血漿中尿酸的濃度。適用于尿酸生成過多、促尿酸排泄藥物無效以及不適宜用排尿酸藥物等情況。但是大約有2%的患者出現(xiàn)對(duì)別嘌呤過敏的現(xiàn)象，如發(fā)熱、皮膚出疹以及瘙癢等，引起的別嘌呤醇過敏綜合征對(duì)患者是致命的，在臨床上需密切觀察[20]。特別注意的是在痛風(fēng)急性期不能使用別嘌醇來抑制尿酸生成，其不僅沒有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，還會(huì)使軟組織中尿酸結(jié)晶迅速減少和尿酸濃度下降過快，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)形成不溶性結(jié)晶，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作[21]。

非布索坦是目前國際上最新研制的一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，其原理同樣是通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來抑制尿酸生成。因?yàn)樵撍師o嘌呤樣核心結(jié)構(gòu)，其對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用較別嘌呤醇更具有特異性，從而治療效果優(yōu)于別嘌呤醇。該藥是通過肝臟進(jìn)行代謝，對(duì)腎臟不良反應(yīng)很小，因此對(duì)輕度至中度腎功能不全患者安全有效。該藥不良反應(yīng)主要是引起輕微的腹瀉、頭痛、肌肉骨骼系統(tǒng)以及關(guān)節(jié)等癥狀。

2.2.3促進(jìn)尿酸分解的藥物尿酸氧化酶可將嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸迅速氧化成易溶于水的尿囊素，不再被腎小管吸收而排泄，人類缺乏尿酸氧化酶[22]，通過在人體中增加尿酸氧化酶，可將體內(nèi)尿酸代謝為水溶性的尿囊素排出體外達(dá)到減少尿酸的濃度。尿酸氧化酶能夠加速痛風(fēng)石的溶解，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風(fēng)患者。目前非重組尿酸酶耐受性差，可引起全身性蕁麻疹樣發(fā)癢等過敏反應(yīng)，2010年美國FDA批準(zhǔn)了一種高聚合的重組尿酸氧化酶普瑞凱希，經(jīng)過臨床試驗(yàn)研究證實(shí)其安全且療效好，因價(jià)錢昂貴，應(yīng)用范圍受到很大限制。

2.3中藥及天然產(chǎn)物痛風(fēng)從傳統(tǒng)中醫(yī)上講屬于“腳氣”、“癖證”、“歷節(jié)病”的范疇[23]。與西醫(yī)從分子細(xì)胞水平等多方面研究針對(duì)痛風(fēng)的藥物療效及作用機(jī)制不同，我國中醫(yī)對(duì)于高尿酸血癥、痛風(fēng)的臨床治療積累了非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有藥效確切、方法多樣、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，所以近年來中草藥及天然藥物中治療痛風(fēng)藥物受到越來越多學(xué)者的關(guān)注和研究。一些中藥可以通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性發(fā)揮作用，如肉桂細(xì)枝甲醇提取物、野菊花、澤蘭、芹菜素等均有降尿酸作用。黃麗貞等[24]通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方威茯顆粒具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛及抗痛風(fēng)作用。

3　結(jié)　　語

近幾年來，隨著國內(nèi)外研究者對(duì)于痛風(fēng)發(fā)病分子機(jī)制的深入研究，也不斷研發(fā)出新的治療藥物，給痛風(fēng)患者帶來福音。但由于藥物治療的不及時(shí)或合理性不夠，仍有一部分急性痛風(fēng)轉(zhuǎn)為難治性痛風(fēng)。大量臨床用藥觀察表明，目前治療痛風(fēng)藥物均具有比較好的療效，但均存在不同程度的不良反應(yīng)，所以尋找新型的、不良反應(yīng)小、能從源頭上遏制痛風(fēng)發(fā)生的藥物已經(jīng)成為目前研究的焦點(diǎn)。隨著人類生活物質(zhì)水平不斷提高及各種因素的影響，痛風(fēng)發(fā)病率持續(xù)上升，發(fā)病年齡出現(xiàn)低齡化，故要重視與痛風(fēng)發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如肥胖、飲酒過量、吸煙、高血壓以及遺傳因素等，應(yīng)將改善生活方式和研究痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制及治療藥物結(jié)合起來，才能更加有效地降低痛風(fēng)的發(fā)病率，從而維護(hù)大眾的生命健康。

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(本文編輯：許卓文)

2016-05-18；

2016-09-04

劉秀嬋(1980-)，女，天津人，天津醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事免疫風(fēng)濕疾病診治研究。

R589.7

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1007-3205(2016)09-1108-05