PVA-TACE治療肝細(xì)胞癌并肝肺分流的臨床療效及預(yù)后分析

劉秋松張恭良梅雀林李彥豪

PVA-TACE治療肝細(xì)胞癌并肝肺分流的臨床療效及預(yù)后分析

劉秋松1張恭良2梅雀林3李彥豪3

目的：評價聚乙烯醇微粒肝動脈化療栓塞（PVA-TACE）治療肝細(xì)胞癌（HCC）并肝肺分流（HPS）的臨床療效，分析影響生存預(yù)后的因素。方法：回顧性分析42例HCC并HPS患者資料，依據(jù)分流途徑分為門靜脈-腔靜脈分流組（A組，9例）與肝動脈-肝靜脈分流組（B組，33例）。依據(jù)分流速度采用不同規(guī)格聚乙烯醇（PVA）微粒進(jìn)行肝動脈化療栓塞（TACE）治療，隨訪并分析生存期及術(shù)后并發(fā)癥。采用Kaplan-Meier法計算累積生存率，采用Cox模型分析生存預(yù)后的影響因素。結(jié)果：42例患者中位生存期（OS）為9.5個月，6、12個月生存率分別為74.9%、39.4%。A組與B組中位OS分別為10.5個月、9.5個月，兩組生存期無明顯差異（χ2=0.410，P=0.522）。Cox回歸分析結(jié)果顯示：行為狀態(tài)（PS）評分較高（HR=2.454，P=0.026）、腫瘤負(fù)荷＞50%（HR=3.477，P=0.019）及門靜脈主干癌栓形成（P=0.006）為預(yù)后的獨立危險因素，而多次栓塞（HR=0.329，P=0.008）為預(yù)后的獨立保護(hù)因素。結(jié)論： 經(jīng)謹(jǐn)慎選擇病例，PVA-TACE治療HCC合并HPS安全、有效。經(jīng)多次栓塞治療患者預(yù)后較好，而PS評分較高、腫瘤負(fù)荷較大及門靜脈主干癌栓形成的患者預(yù)后不良。

聚乙烯醇； 癌，肝細(xì)胞； 肝肺分流； 療效； 預(yù)后分析

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）可出現(xiàn)肝動脈-肝靜脈分流（arterio-hepatic vein shunting，A-HVS），表現(xiàn)為血流通過肝動-靜脈分流，經(jīng)過右心，最終到達(dá)肺毛細(xì)血管網(wǎng)；另有部分重度肝動脈-門靜脈分流（arterio-portal shunting，A-PVS）的離肝性血流通過食管胃底等曲張側(cè)支靜脈進(jìn)入體循環(huán)，上述兩種分流情況可統(tǒng)稱為肝肺分流（hepatopulmonary shunting，HPS）[1]。肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療HCC合并HPS過程中，常用的碘油化療乳劑可通過HPS，經(jīng)過右心并進(jìn)入肺毛細(xì)血管網(wǎng)，如存在卵圓孔未閉可導(dǎo)致其他部位誤栓，也影響療效。采用合適的栓塞劑行分流動脈末梢性栓塞是有效栓堵動靜脈分流的基礎(chǔ)，而聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）微粒具有不可吸收性、低再通率及易操控性等優(yōu)點，可達(dá)到末梢性栓塞[2]。本研究回顧性分析廣州南方醫(yī)院收治的42例HCC合并HPS患者的資料，探討PVA-TACE治療HCC合并HPS的臨床療效及其對預(yù)后的影響。

資料與方法

一、臨床資料

選取2013年4月—2015年12月在我院應(yīng)用PVATACE治療的HCC合并HPS患者42例，其中男37例，女5例；年齡25～73歲，中位年齡50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：終末期肝癌、門靜脈主干被癌栓完全阻塞且側(cè)支血管形成少等。42例中門靜脈-腔靜脈分流組（A組）9例，肝動脈-肝靜脈分流組（B組）33例，B組中6例合并下腔靜脈癌栓，4例合并下腔靜脈及右心房癌栓，兩組的基線情況詳見表1。分組和治療均獲得患者及家屬的知情同意并簽署知情同意書。

二、治療方法

常規(guī)行腹腔干和（或）腸系膜上動脈造影，評估動脈-靜脈分流的部位、速度及食管胃底曲張靜脈顯影情況，然后進(jìn)一步超選擇插管至分流供血動脈及腫瘤供血動脈進(jìn)行化療栓塞。依據(jù)動脈-靜脈分流速度分為3型：慢速型、中速型及快速型，相對應(yīng)的分別應(yīng)用300～500 μm、500～710 μm及710～1000 μm PVA微粒（美國COOK公司）栓塞[3]。慢速型及中速型分流先用適量PVA化療藥物混懸劑栓塞分流道，再用碘油化療乳劑（碘油5～15 ml、吡柔比星10～20 mg、奧沙利鉑50～100 mg、絲裂霉素10 mg及適量對比劑混合制成）栓塞。快速型分流采用單純化療藥物溶于對比劑后與PVA混合一同注入[2]。透視下觀察到靶血管血流明顯減少或者停滯為治療終點。

表1 42例肝細(xì)胞癌合并肝肺分流患者的基線情況

三、隨訪及療效評價指標(biāo)

隨訪方法以門診隨訪為主，電話隨訪為輔。生存期（overall survival，OS）計算方法為患者首次接受分流栓塞治療至末次隨訪或死亡，研究終止時間為2016年3月。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料組間比較采用多組秩和檢驗（Kruskal-Wallis test）。累積生存率采用Kaplan-Meier法、Log-Rank檢驗計算。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行預(yù)后的多因素回歸分析，單因素分析中P＜0.1為進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，自變量篩選采用基于偏最大似然估計的前進(jìn)法（Forward：LR）進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組生存情況比較

42例患者中位OS為9.5個月，6、12個月生存率分別為74.9%、39.4%。A組與B組中位OS分別為10.5個月、9.5個月，兩組生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.410，P=0.522）。B組中6例合并下腔靜脈癌栓患者的中位OS為11.5個月，4例合并下腔靜脈及右心房癌栓患者的中位OS為4.4個月（圖1～3）。

圖1 巨塊型肝癌并下腔靜脈癌栓形成、中速型肝動脈-肝靜脈分流，因急性肺動脈栓塞急診入院。急診行下腔靜脈支架及肺動脈支架置入術(shù)，后續(xù)行多次PVA-TACE治療。

圖2 團(tuán)塊型肝癌并肝靜脈-下腔靜脈分流、右心房癌栓形成

圖3 肝動脈-門靜脈分流與肝動脈-肝靜脈分流

2.2 影響生存期的Cox回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示：行為狀態(tài)（performance status，PS）評分、門靜脈癌栓、腫瘤負(fù)荷及食管胃底靜脈曲張的生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示：PS評分較高（HR=2.454，P=0.026）、腫瘤負(fù)荷＞50%（HR=3.477，P=0.019）及門靜脈主干癌栓形成（P=0.006）為預(yù)后的獨立危險因素，而多次栓塞（HR=0.329，P=0.008）為獨立保護(hù)因素（表2）。

三、術(shù)后主要并發(fā)癥

所有患者均出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征，經(jīng)對癥支持處理后緩解。2例合并下腔靜脈及右心房癌栓患者，術(shù)中出現(xiàn)胸悶、呼吸困難癥狀，血氧飽和度下降，經(jīng)吸氧、激素等對癥支持處理后癥狀緩解。

討 論

HPS主要見于A-HVS分流，亦可見于重度A-PVS分流，表現(xiàn)為離肝性門靜脈血流通過曲張側(cè)支靜脈進(jìn)入體循環(huán)[1]。TACE過程中，碘油化療乳劑可通過直徑＞30 μm的動-靜脈分流道，經(jīng)過右心并最終嵌于肺動脈毛細(xì)血管網(wǎng)。HPS不僅嚴(yán)重影響TACE療效，而且可致栓塞劑誤栓正常肝、肺組織，甚至出現(xiàn)腦梗塞（如房間隔缺損并右向左分流）[4-6]。因此，栓塞前對HPS的識別非常重要，采取適當(dāng)?shù)牟呗蚤]塞分流，如使用球囊導(dǎo)管臨時閉塞肝靜脈、栓塞導(dǎo)致門-體分流的曲張靜脈、化療栓塞后使用顆粒栓塞劑閉塞腫瘤供血動脈等，不僅可有效提高療效，且可避免相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。PVA可進(jìn)行末梢性栓塞，具有不可吸收性，可安全、有效栓塞治療HCC合并HAVS[2]。本研究42例患者中位OS為9.5個月，6、12個月生存率分別為74.9%、39.4%，提示該類病例經(jīng)有效治療后，其生存預(yù)后可明顯改善。

表2 Cox回歸分析肝細(xì)胞癌合并肝肺分流患者預(yù)后的影響因素

肝癌累及肝靜脈的發(fā)生率約14%[7]，而累及下腔靜脈、右心房的發(fā)生率約為1%～4.96%，后兩者其未治療的中位OS僅2～3個月[7-9]。肝癌合并下腔靜脈、右心房癌栓的預(yù)后極差[8-10]。肝靜脈癌栓形成后逐步累及下腔靜脈乃至右心房，導(dǎo)致早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（尤其肺部）、肺動脈栓塞、繼發(fā)性布加綜合征及頑固性心力衰竭（心衰）[7]。下腔靜脈或右心房癌栓脫落導(dǎo)致急性大面積肺動脈栓塞、急性心衰是介入治療的主要顧忌，但已有研究報道TACE仍可改善部分經(jīng)慎重選擇病例的生存預(yù)后，且未發(fā)生嚴(yán)重心肺并發(fā)癥[7,9,11]。Jun等[8]報道TACE治療33例肝癌合并右心房癌栓患者，其中位OS為123 d。Chung等[7]報道TACE治療62例HCC合并下腔靜脈或右心房癌栓，其中位OS為10.9個月，肝臟腫瘤及癌栓的緩解率分別為55.6%、13.0%。Koo等[11]報道TACE聯(lián)合放療對比單TACE治療HCC并下腔靜脈癌栓，中位OS分別為11.7個月、4.7個月，腫瘤緩解率分別為42.9%、13.8%。本研究B組中6例合并下腔靜脈癌栓患者的中位OS為11.5個月，而4例合并下腔靜脈及右心房癌栓患者的中位OS僅為4.4個月，其中2例術(shù)中出現(xiàn)胸悶、呼吸困難及血氧飽和度下降，不排除為栓塞劑或附壁血栓脫落栓塞肺動脈的可能。雖既往文獻(xiàn)報道TACE治療肝癌合并下腔靜脈、右心房癌栓相對安全[12]，但臨床上處理該類病例仍需謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊。術(shù)前須充分評估手術(shù)風(fēng)險與獲益，告知治療風(fēng)險及癌栓脫落所致相關(guān)不良預(yù)后。術(shù)中需密切監(jiān)視腫瘤病灶的碘油沉積情況，化療栓塞后須使用顆粒栓塞劑閉塞腫瘤供血動脈，以減少血流對碘油化療乳劑的沖刷，避免肺栓塞。

本研究多因素分析顯示PS評分較高、腫瘤負(fù)荷＞50%及門靜脈主干癌栓形成為預(yù)后的危險因素，而多次栓塞為保護(hù)因素。肝臟腫瘤負(fù)荷大、多發(fā)浸潤性生長，其預(yù)后越差[13]。經(jīng)多次栓塞治療不僅可有效控制肝臟病灶，而且有利于閉塞、減緩分流，從而改善患者生存預(yù)后[6]。癌栓是肝動-靜脈分流形成的重要因素[14]，亦是影響肝癌生存預(yù)后的重要因素[13,15-17]。系統(tǒng)回顧分析顯示TACE治療僅累及門脈分支的HCC患者預(yù)后較好[18]。Kim等[19]報道腫瘤累及門脈不同部位其生存期有顯著性差異，侵及門脈主干與一二級分支的中位OS分別為3.9個月、7.0個月。

綜上所述，經(jīng)謹(jǐn)慎選擇病例，采用合適大小PVA 加TACE治療HCC合并HPS安全、有效。PS評分較高、腫瘤負(fù)荷較大及門靜脈主干癌栓形成的患者預(yù)后不良，而經(jīng)多次栓塞治療患者預(yù)后較好。

1 Ward TJ, Tamrazi A, Lam MG, et al. Management of high hepatopulmonary shunting in patients undergoing hepatic radioembolization [J]. J Vasc Interv Radiol， 2015 ，26(12):1751-1760. doi: 10.1016/j.jvir.2015.08.027.

2 劉秋松, 梅雀林, 李彥豪, 等. 聚乙烯醇微粒末梢性化療栓塞肝細(xì)胞癌合并肝動靜脈分流的療效與安全性[J]. 中華放射學(xué)雜志, 2015, 49(10): 763-768. doi:10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2015.10.010.

3 Mei Q, Li Y. Transcatheter arterial embolization of hepatic arteriovenous shunts in patients with hepatocellular carcinoma [J]. Semin Intervent Radiol， 2012，29(3):237-240. doi: 10.1055/s-0032-1326935.

4 Wu JJ, Chao M, Zhang GQ，et al. Pulmonary and cerebral lipiodol embolism after transcatheter arterial hemoembolization in hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol, 2009,15(5):633-635.

5 Kim JT, Heo SH, Choi SM, et al. Cerebral embolism of iodized oil (lipiodol) after transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma [J]. J Neuroimaging,2009,19(4):394-397. doi: 10.1111/j.1552-6569.2009.00380.x.

6 Vogl TJ, Nour-Eldin NE, Emad-Eldin S,et al. Portal vein thrombosis and arterioportal shunts: effects on tumor response after chemoembolization of hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol, 2011，17(10):1267-1275. doi: 10.3748/wjg.v17. i10.1267.

7 Chung SM, Yoon CJ, Lee SS,et al. Treatment outcomes of transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma that invades hepatic vein or inferior vena cava [J]. Cardiovasc Intervent Radiol，2014，37(6):1507-1515. doi: 10.1007/s00270-014-0841-1.

8 Jun CH, Sim DW, Kim SH, et al. Risk factors for patients with stage IVB hepatocellular carcinoma and extension into the heart: prognostic and therapeutic implications [J]. Yonsei Med J， 2014，55(2):379-386. doi: 10.3349/ymj.2014.55.2.379.

9 Chern MC, Chuang VP, Cheng T, et al. Transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma with inferior vena cava and right atrial tumors [J]. Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31(4):735-744. doi: 10.1007/s00270-008-9342-4.

10 Chun YH, Ahn SH, Park JY, et al. Clinical characteristics and treatment outcomes of hepatocellular carcinoma with inferior vena cava/heart invasion [J]. Anticancer Res, 2011, 31(12): 4641-4646.

11 Koo JE, Kim JH, Lim YS, et al. Combination of transarterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78(1): 180-187. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2009.07.1730.

12 張欣，錢坤，鄭傳勝 . TACE治療原發(fā)性肝癌——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分析[J/CD] .中華介入放射學(xué)電子雜志,2015, 3(2): 100-103. doi: 10.3877/ cma.j.issn.2095-5782.2015.02.012.

13 Chern MC, Chuang VP, Liang CT，et al. Transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein invasion: safety, efficacy, and prognostic factors [J]. J Vasc Interv Radiol，2014, 25(1): 32-40. doi: 10.1016/j.jvir.2013.10.013.

14 歐陽墉, 歐陽雪暉. 肝內(nèi)肝動脈-門靜脈分流的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2005, 15(12): 1019-1023. doi:10.3969/ j.issn.1006-9011.2005.12.001.

15 孫磊, 施海彬, 劉圣, 等. 肝細(xì)胞癌肝動脈門靜脈分流形成的相關(guān)因素分析 [J]. 介入放射學(xué)雜志, 2012, 21(3): 206-210. doi:10.3969/ j.issn.1008-794X.2012.03.008.

16 Hu HT, Kim JH, Lee LS, et al. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma: multivariate analysis of predicting factors for tumor response and survival in a 362-patient cohort [J]. J Vasc Interv Radiol, 2011, 22(7): 917-923. doi: 10.1016/j.jvir.2011.03.005.

17 Jia L, Kiryu S, Watadani T, et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:assessment based on clinical and computer tomography characteristics [J]. Acta Med Okayama, 2012, 66(2): 131-141.

18 Zhao Y, Cai G, Zhou L, et al. Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma with vascular invasion or extrahepatic metastasis: A systematic review [J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2013, 9(4): 357-364. doi: 10.1111/ajco.12081.

19 Kim KM, Kim JH, Park IS, et al. Reappraisal of repeated transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein invasion [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24(5): 806-814. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05728.x.

Polyvinyl alcohol chemoembolization for hepatocellular carcinoma with hepatopulmonary shunting: clinical efficacy and prognostic factors

Liu Qiusong1, Zhang Gongliang2, Mei Quelin3, Li Yanhao3.1Department of Interventional Radiology, Affiliated Zhongshan Hospital, Xiamen University, Xiamen 361004, China;2Department of Radiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;3Department of Interventional Radiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Li Yanhao, Email: cjr.liyanhao@vip.163.com

Objective:To evaluate the efficacy and prognosis of polyvinyl alcohol (PVA) chemoembolization in treating hepatocellular carcinoma (HCC) with hepatopulmonary shunting (HPS).Methods:A total of 42 patients' clinical data were retrospectively analyzed. According to the shunting pathway, the patients were divided into group A (portal-systemic shunting, n=9) and group B (arterio-hepatic vein shunting, n=33). Based on shunting speed, different amount of PVA was used to embolize the shunts. The overall survival (OS) and postoperative complications, etc. were analyzed in the follow-up study. Survival prognostic factors were assessed by univariate Kaplan-Meier analysis with Log-rank test and a multivariate Cox proportional hazard model. Results:The median OS of the 42 patients was 9.5 months, and the 6-month, 12-month survival rate were 74.9% and 39.4%, respectively. The median OS of the group A and group B were 10.5 months and 9.5 months, respectively, showing no significant difference between two groups (χ2=0.410, P=0.522). Cox multivariate survival analysis revealed that higher performance status (PS) score (HR=2.454, P=0.026), tumor burden ＞50% (HR=3.477, P=0.019) and main portal vein invasion (P=0.006) were independent risk factors. Multiple embolization (HR=0.329, P=0.008) was an independent protection factor.Conclusion:PVA chemoembolization is a safe and effective strategy for selected HCC patients with HPS . Multiple embolization can achieve better survival prognosis in HCC with HPS patients while for those with, tumor burden ＞50% and main portal vein invasion it showed poor survival prognosis.

Polyvinyl alcohol; Carcinoma, hepatocellular; Hepatopulmonary shunting; Treatment outcome; Prognosis

A～B：CT示肝中靜脈癌栓延伸至右心房內(nèi)（黑色箭頭）；C：增強(qiáng)CT動脈期可見肝靜脈提前顯影，其內(nèi)可見癌栓形成（黑色箭頭）；D：DSA示快速型肝動脈-肝靜脈分流及右心房癌栓（黑色箭頭）

2016-03-10）

（本文編輯：黃強(qiáng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.004

361004 福建廈門，廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤與血管介入科1；510515 廣東廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放射科2；510515 廣東廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院介入科3

李彥豪，Email：cjr.liyanhao@vip.163.com

劉秋松，張恭良，梅雀林，等.PVA-TACE治療肝細(xì)胞癌并肝肺分流的臨床療效及預(yù)后分析[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2016,4（2）：71-76.