• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    星座藥理學(xué)與中藥研究*

    2016-03-04 07:40:51謝偉東徐晨珂趙玉男杜力軍
    關(guān)鍵詞:藥理學(xué)星座表型

    謝偉東,蔣 鑫,雷 帆,徐晨珂,趙玉男,杜力軍

    (1.清華大學(xué)深圳研究生院生命與健康學(xué)部健康科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳 518055;2.清華大學(xué)藥學(xué)院 北京 100084;3.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室 南京 210046;4.清華大學(xué)生命科學(xué)院藥物藥理實(shí)驗(yàn)室 北京 100084)

    星座藥理學(xué)與中藥研究*

    謝偉東1,蔣 鑫1,雷 帆2,徐晨珂1,趙玉男3,杜力軍4**

    (1.清華大學(xué)深圳研究生院生命與健康學(xué)部健康科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳 518055;2.清華大學(xué)藥學(xué)院 北京 100084;3.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室 南京 210046;4.清華大學(xué)生命科學(xué)院藥物藥理實(shí)驗(yàn)室 北京 100084)

    星座藥理學(xué)是一種基于細(xì)胞表型的高內(nèi)涵藥物篩選新方法,該方法主要根據(jù)關(guān)鍵信號(hào)蛋白、特定表型的細(xì)胞群,將多種藥物在這些細(xì)胞上的作用情況整合成具有特定藥理調(diào)節(jié)功能的藥物組合和細(xì)胞星座,強(qiáng)調(diào)這些細(xì)胞之間能進(jìn)行病理、生理功能上的有機(jī)組合與整體聯(lián)系?;诓煌肿影悬c(diǎn)的藥物組合,進(jìn)行特定的藥理調(diào)控,形成藥理意義上的星座效應(yīng)。星座藥理學(xué)的運(yùn)用可提高整體療效、減少不良反應(yīng)及藥物的耐受性。星座藥理學(xué)適合中藥等復(fù)雜成分群在細(xì)胞水平進(jìn)行活性篩選與功能評(píng)價(jià),在中藥新藥研究方面具有較大的靈活性與創(chuàng)新活力,因而對(duì)于創(chuàng)新中藥研究與開(kāi)發(fā)具有積極的推動(dòng)作用。

    星座藥理學(xué) 協(xié)同作用 中藥 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

    分子生物學(xué)技術(shù)的運(yùn)用在分子層面闡釋了中藥藥理效應(yīng)與藥物靶點(diǎn),在一定程度上促進(jìn)了中藥的現(xiàn)代化發(fā)展。然而,這種技術(shù)應(yīng)用沒(méi)有使“可成藥的新靶點(diǎn)分子”發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)質(zhì)的飛躍,使藥物研發(fā)中單一靶點(diǎn)篩選逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞或器官水平的表型篩選[1]。中藥含有成百上千的化合物,藥物還原論研究者試圖找到這些藥物的有效組分,然后鑒定其分子靶點(diǎn),即所謂的藥物靶點(diǎn)(Drug Targets)。早期,有學(xué)者預(yù)測(cè)與小分子化合物結(jié)合的靶點(diǎn)大約有3 000個(gè),而目前上市藥物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)僅200多個(gè)[2],因而成藥性靶點(diǎn)的鑒定仍是相當(dāng)困難。而對(duì)于病因復(fù)雜,病機(jī)廣泛的疾病,“單組分、單靶點(diǎn)、單效應(yīng)”的策略明顯不符合中藥藥物研發(fā)的實(shí)際情況。大量研究證明,中藥通過(guò)“多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)”模式來(lái)治療病因復(fù)雜的疾病,這也是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(Network Pharmacology)的基本內(nèi)涵之一[3]。然而,如何對(duì)這些成分和靶點(diǎn)進(jìn)行有機(jī)組合,提高藥物的研發(fā)效率,目前我們還缺乏有效的研究思路。

    實(shí)際上,機(jī)體某個(gè)生理功能的完成是由一系列功能不同的細(xì)胞共同實(shí)施的,在細(xì)胞內(nèi)部,某一功能活動(dòng)也是由許多潛在的靶點(diǎn)因子協(xié)同參與完成。對(duì)于某些疾病,由一系列不同細(xì)胞的集體病變所致,每種細(xì)胞的病變都有可能是該疾病發(fā)生的重要組成部分。有些中藥單體成分或因靶點(diǎn)太單一,或因僅糾正部分病變的細(xì)胞而不能全面覆蓋病變細(xì)胞群,不能發(fā)揮較好的整體調(diào)理作用,故其單體成分療效不如中藥有效部位或粗提物。將作用于不同細(xì)胞、具有特定分子作用機(jī)理的化合物進(jìn)行功能上的有機(jī)組合,可較好地調(diào)理機(jī)體生理功能,形成星座藥理學(xué)效應(yīng),這可能是提高整體藥效、實(shí)現(xiàn)中藥創(chuàng)新的重要策略之一。本文對(duì)星座藥理學(xué)這一新概念及方法進(jìn)行討論,以期對(duì)中藥藥物研發(fā)有所裨益。

    1 星座藥理學(xué)

    星座藥理學(xué)(Constellation Pharmacology)是一種基于細(xì)胞表型的高內(nèi)涵藥物篩選新方法,該方法基于不同關(guān)鍵信號(hào)蛋白、表型的細(xì)胞群或“星座”(Constellation),調(diào)查多種有效化合物組合或“團(tuán)伙”(Cabal)在這些細(xì)胞的特定作用情況,對(duì)這些作用進(jìn)行功能整合[4]。星座藥理學(xué)具有特定表型的細(xì)胞群,這些不同亞型的細(xì)胞可以整合具有特定的生理學(xué)功能,是藥物作用最基本的靶標(biāo)實(shí)體之一,通??梢杂梢恍┚哂羞x擇性分子靶點(diǎn)的工具藥物得到鑒定。有人用星座藥理學(xué)調(diào)查了小鼠小腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞不同亞型情況,主要基于谷氨酰胺、乙酰膽堿、GABA受體和其他離子通道,用工具藥分別鑒定了小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞和Purkinje細(xì)胞等[5]。由于這些細(xì)胞有不同的起關(guān)鍵作用的信號(hào)蛋白分子,從而有不同的細(xì)胞功能和表型特點(diǎn)。這些不同表型的細(xì)胞,單獨(dú)并不一定起決定性作用,但聯(lián)合在一起卻成一個(gè)整體功能十分強(qiáng)大的“星座”,反映體內(nèi)特定的生理學(xué)功能。單體化合物藥效微弱或范圍較窄,不能起整體調(diào)控作用,而作用于不同表型細(xì)胞的藥物可以組合成化合物“團(tuán)伙”,共同作用于不同表型的細(xì)胞,發(fā)揮相似、互補(bǔ)或協(xié)同藥理作用,形成可檢測(cè)的顯著“星座”藥理效應(yīng),對(duì)機(jī)體起到整體調(diào)控作用。

    星座藥理學(xué)的靈感最初來(lái)自于芋螺(Cone Snail)用毒液來(lái)捕獲魚(yú)的研究,這些注射進(jìn)入魚(yú)體內(nèi)的毒液組分能組成一個(gè)“團(tuán)伙”,協(xié)同作用于神經(jīng)傳遞的不同信號(hào)蛋白,改變魚(yú)體內(nèi)正常的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳遞,抑制魚(yú)的整體運(yùn)動(dòng)[6]。這些毒液“團(tuán)伙”各自作用的靶點(diǎn),比如突觸前電壓門(mén)控鈣離子通道,突觸后煙堿型乙酰膽堿受體受體,突觸后電壓門(mén)控鈉離子通道等可組成生理功能上同系列的“星座”。有學(xué)者用星座藥理學(xué)發(fā)現(xiàn),在軀體感覺(jué)神經(jīng)元上Na+通道異構(gòu)體NaV1.7突變會(huì)出現(xiàn)興奮作用,而交感神經(jīng)元上NaV1.7異構(gòu)體同樣突變會(huì)出現(xiàn)抑制效應(yīng),主要原因是NaV1.7Na通道可以偶聯(lián)NaV1.8通道,軀體感覺(jué)神經(jīng)元上表達(dá)NaV1.8通道,但交感神經(jīng)元上不表達(dá)NaV1.8通道有關(guān)[5]。這種有相同的靶點(diǎn)改變,但在不同特點(diǎn)的細(xì)胞,出現(xiàn)不同表型改變,說(shuō)明星座藥理學(xué)中的細(xì)胞表型篩選比靶點(diǎn)篩選更符合機(jī)體的實(shí)際情況。細(xì)胞是發(fā)揮生理功能的基本單位,星座藥理學(xué)的概念開(kāi)始延伸到特定細(xì)胞表型,甚至超出細(xì)胞表型的星座。基于此,一些藥物完全可以形成一個(gè)“團(tuán)伙”以獲得更好的治療效果。當(dāng)前一些重大疾病的治療如腫瘤、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和感染性疾病(如艾滋?。┑炔捎秒u尾酒療法或不同機(jī)理的協(xié)同用藥實(shí)際上均用到星座藥理學(xué)的概念。

    2 星座藥理學(xué)特征

    星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)整體功能效應(yīng),不同藥物分子作用于特定表型的細(xì)胞,重視特定表型細(xì)胞群體與藥物分子群的整體機(jī)能協(xié)調(diào)與調(diào)控效應(yīng),較少關(guān)注強(qiáng)大的單體藥理效應(yīng)或者靶點(diǎn)效應(yīng)。如果把人體生命活動(dòng)比喻成一個(gè)宇宙,某個(gè)生理機(jī)能比喻成機(jī)體內(nèi)某個(gè)星座,不同的生理機(jī)能參與因子就是星座的各個(gè)星球。星座藥理學(xué),強(qiáng)調(diào)多個(gè)藥物形成一個(gè)集團(tuán)對(duì)這些星球予以微弱的調(diào)控,然后將這些效應(yīng)整合,以達(dá)到顯著的星座式整體效應(yīng)。這種整體效應(yīng)是基于特定表型的細(xì)胞群的藥效組合,有別于整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn),但可以反映動(dòng)物或人類的某些生理功能。具有特定分子機(jī)理的細(xì)胞表型研究,也有利于藥物的作用機(jī)制分析和相關(guān)活性藥物的篩選。

    星座藥理學(xué)可以最大程度地減少不良反應(yīng)。對(duì)于已經(jīng)上市的藥物或即將開(kāi)發(fā)的藥物,如果分別有不同的作用機(jī)制,我們可以建立一個(gè)藥物作用“星座”,盡可能減少藥物劑量,但整體上的“星座”效應(yīng)仍然可以取得,因此星座藥理學(xué)的引入可以減少藥物由于劑量過(guò)高所引起的不良反應(yīng)。

    星座藥理學(xué)也可以減少藥物應(yīng)用的耐受性。藥物對(duì)單一靶點(diǎn)的調(diào)控時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大,往往會(huì)使藥物的療效減低,需要加大劑量才能維持原有療效,從而產(chǎn)生耐受性。建立由不同藥物作用組成的星座,可以產(chǎn)生減少藥物用量,同時(shí)減少用于用量過(guò)高所引起耐受性的產(chǎn)生。

    3 星座藥理學(xué)與多向藥理學(xué)的異同

    多向藥理學(xué)(Polypharmacology)指一個(gè)藥物有多個(gè)靶點(diǎn),對(duì)于病因復(fù)雜的疾病如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)和炎癥性疾病,可以從多個(gè)層面進(jìn)行特異性藥理調(diào)控[7]。多向藥理學(xué)試圖通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)開(kāi)發(fā)出療效更好和副作用更少的藥物。多向藥理學(xué)可能作用某個(gè)疾病某一個(gè)信號(hào)通路的多個(gè)分子靶點(diǎn),也有可能作用于與某個(gè)疾病相關(guān)的多個(gè)信號(hào)通路的相關(guān)分子[8]。該學(xué)科的發(fā)展可促進(jìn)已上市藥物發(fā)現(xiàn)更多靶點(diǎn)和新的適應(yīng)癥,它的挑戰(zhàn)主要來(lái)自目前所提供的靶點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能詮釋疾病的本質(zhì)情況,另外對(duì)藥物結(jié)構(gòu)改造也是一項(xiàng)艱巨的工作。多向藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)一個(gè)藥物有多個(gè)分子靶點(diǎn),而星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多個(gè)藥物在細(xì)胞表型篩選與功能整合。

    4 星座藥理學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的異同

    網(wǎng)絡(luò)藥理在多向藥理學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展,引入了系統(tǒng)生物學(xué)理論,對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析,強(qiáng)調(diào)各靶點(diǎn)之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與相互影響,選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)。它強(qiáng)調(diào)通過(guò)信號(hào)通路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),以求藥物效應(yīng)最大化、不良反應(yīng)最小化[9]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)試圖通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析鑒定某個(gè)疾病的一系列藥物靶點(diǎn)和通過(guò)化學(xué)生物學(xué)的方法調(diào)查藥物對(duì)這些靶點(diǎn)的結(jié)合效應(yīng)。通過(guò)鑒定生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的連接性,冗余性以及多效性可以加速藥物的發(fā)現(xiàn)[11],可以促進(jìn)理解藥物作用與復(fù)雜疾病的關(guān)系,幫助提高藥物設(shè)計(jì)的效率,有助于發(fā)現(xiàn)新的活性組分以及揭示中藥復(fù)方的作用機(jī)理,比如清絡(luò)飲與六味地黃丸的研究[3]。由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)考慮整個(gè)復(fù)雜的生物系統(tǒng),基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)原理開(kāi)發(fā)新藥仍然十分困難??傊W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多個(gè)分子靶點(diǎn)篩選和生物系統(tǒng)內(nèi)分子靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)整合,但星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多個(gè)特定細(xì)胞表型篩選與功能整合。

    5 星座藥理學(xué)與系統(tǒng)藥理學(xué)的異同

    系統(tǒng)藥理學(xué)(Systems Pharmacology)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)一步延伸,研究范圍更廣,是利用系統(tǒng)生物學(xué)研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律和作用機(jī)制的一門(mén)新興學(xué)科。由于藥物、機(jī)體和環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用,影響了藥物安全性和有效性,從而容易導(dǎo)致藥物在Ⅱ和Ⅲ臨床實(shí)驗(yàn)中失敗。系統(tǒng)藥理學(xué)不僅在系統(tǒng)層面上提供藥物的藥效評(píng)價(jià)和靶點(diǎn)鑒定,而且對(duì)藥物和復(fù)雜疾病之間的相互作用機(jī)制提供系統(tǒng)水平上的理解[11]。因而,系統(tǒng)藥理學(xué)可以有效提高藥理效應(yīng)和減少不良反應(yīng)。有學(xué)者運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)對(duì)中藥紅花復(fù)方制劑進(jìn)行了心血管疾病活性相關(guān)研究,先系統(tǒng)性進(jìn)行ADME藥代動(dòng)力學(xué)分析,結(jié)合藥物靶點(diǎn)分析,得到103個(gè)潛在的活性組分和219個(gè)相應(yīng)的靶點(diǎn),隨后建立活性組分,靶點(diǎn)和疾病之間的網(wǎng)絡(luò),對(duì)于揭示中藥在復(fù)雜疾病的應(yīng)用提供了一個(gè)較好的研究模式[12]。然而在實(shí)際運(yùn)用過(guò)程中,運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)成功開(kāi)發(fā)出中藥新藥的案例非常罕見(jiàn)。系統(tǒng)藥理學(xué)貫穿藥物研發(fā)整個(gè)過(guò)程,系統(tǒng)水平理解藥物與機(jī)體相互作用,包括整合藥代動(dòng)力學(xué)、靶點(diǎn)捕獲與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等,而星座藥理學(xué)主要基于細(xì)胞水平的高內(nèi)涵藥物表型篩選與功能整合(表1)。

    表1 多向藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)和星座藥理學(xué)的比較

    6 星座藥理學(xué)在中藥研究中的運(yùn)用

    對(duì)藥物單一靶點(diǎn)的研究是一種必要手段,由于目前對(duì)某種病理或生理機(jī)能的分子靶點(diǎn)研究尚不透徹,疾病發(fā)病機(jī)理與藥物效應(yīng)始終是一個(gè)黑箱。疾病像一個(gè)浩瀚無(wú)邊的“宇宙”,人類要窮盡所有疾病相關(guān)因子的“星系”非常困難,或者說(shuō)這就是一個(gè)偽命題。對(duì)復(fù)雜疾病的研究如果過(guò)于依賴單一靶點(diǎn),會(huì)犯“一葉障目,不見(jiàn)森林”的錯(cuò)誤。單一靶點(diǎn)雖然可以使中藥組分中療效確切的有效成分得到發(fā)掘,但也會(huì)忽略部分不能匹配該靶點(diǎn)但有其他療效的成分。

    網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠在一定程度上解決上述問(wèn)題,它所提倡的多靶點(diǎn)相互作用會(huì)產(chǎn)生許多藥理效應(yīng)(包括不良反應(yīng))。如何保留有貢獻(xiàn)的靶點(diǎn)連接,而去掉那些無(wú)關(guān)或有害的靶點(diǎn)連接還是有些難度,且需要分離鑒定大量化合物,計(jì)算機(jī)藥物靶點(diǎn)模擬,最后進(jìn)行這些網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)之間的相互作用驗(yàn)證,這是一個(gè)耗時(shí)耗力的過(guò)程,需要較大團(tuán)隊(duì)或科研群體去研究,這可能使許多醫(yī)藥科研工長(zhǎng)時(shí)間停留于復(fù)雜的化合物、蛋白分子網(wǎng)絡(luò)研究,而未取得較好的實(shí)際應(yīng)用效果。

    特定疾病的模式動(dòng)物可以用于中藥藥效的整體評(píng)價(jià)與篩選,但對(duì)于含量較少的中藥測(cè)試物卻仍不是很合適。細(xì)胞是組成生命體的基本單位,發(fā)揮基本的生理功能;不同表型的細(xì)胞可以形成一個(gè)功能集團(tuán),行使生命體特有的生理機(jī)能。分子生物學(xué)的進(jìn)展如Crisp/Cas9的研究技術(shù)使細(xì)胞基因編輯變得簡(jiǎn)單可行[13],從而使特定表型的細(xì)胞獲得和靶點(diǎn)鑒定變得簡(jiǎn)便易行。由于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)需要藥物劑量非常少,發(fā)展一種基于細(xì)胞表型活性檢測(cè)的中藥活性篩選方法值得深入研究。目前,高內(nèi)涵藥物篩選是基于細(xì)胞活性檢測(cè)的篩選平臺(tái),可以獲得大量關(guān)于細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)、代謝和信號(hào)通路方面的信息。但是,該方法需要解決一些功能特異性問(wèn)題,并且缺乏有機(jī)組合的整體觀。

    星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)表型研究和功能整合,可以解決以上靶點(diǎn)研究困難、耗時(shí)、耗力、高成本低效等不足,用于復(fù)雜組分的創(chuàng)新中藥研究。星座藥理學(xué)能增強(qiáng)中藥療效,減少不良反應(yīng)。星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)整體細(xì)胞表型功能,能確保每一種功能星座中的藥物在一個(gè)較小的劑量,發(fā)揮特定的合力或協(xié)同效應(yīng),同時(shí)能減少不良反應(yīng)。中藥是多成分,具有多個(gè)靶點(diǎn),這恰恰或是中藥的優(yōu)勢(shì)。中藥運(yùn)用星座藥理學(xué)的觀點(diǎn)將會(huì)有較大的發(fā)展前景。不同中藥,或中藥中的有效成分形成一個(gè)組分“團(tuán)伙”,發(fā)揮特定的協(xié)同作用,將會(huì)使所使用的劑量大大減少,但可以看到理想的表型(星座藥理效應(yīng)),最大程度減少不適表型(不良反應(yīng))。

    星座藥理學(xué)還可以對(duì)“無(wú)效”中藥組分進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。星座藥理學(xué)可以解釋中藥有效部位或粗提物顯示功能強(qiáng)大,有效成分單獨(dú)應(yīng)用藥效微弱的原理,有利于發(fā)現(xiàn)一些具有藥理活性但現(xiàn)有方法無(wú)法檢測(cè)的有效化合物,我們可以通過(guò)星座藥理學(xué)的平臺(tái),對(duì)這些看似無(wú)效的中藥成分進(jìn)行活性研究,會(huì)對(duì)這些成分的功效發(fā)掘研究有新的理解。

    另外,星座藥理學(xué)可以減少中藥復(fù)雜組分的分離成本。我們暫時(shí)無(wú)法對(duì)每一個(gè)成分進(jìn)行完全分離,但可以獲得不同的有效部位,應(yīng)有不同表型的細(xì)胞星座對(duì)不用部位進(jìn)行篩選,獲得不同有效部位的功能,組成新的有效部位作用群,產(chǎn)生新的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。因此,星座藥理學(xué)是可以指導(dǎo)中藥有效成分的分離純化。例如,一個(gè)降糖中藥組分含A、B、C和D4種有效組分,我們可以選取胰島β細(xì)胞來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(圖1)。

    圖1 星座藥理學(xué)中降糖中藥的研究舉例

    由圖1可知,如果A藥激活胰島細(xì)胞上的胰高血糖素樣肽受體1(GLP-1),促使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加,進(jìn)而激活蛋白激酶A,可以促使胰島素釋放;如果B藥激活磺酰脲受體(SUR),抑制ATP敏感性的鉀離子通道,導(dǎo)致去極化,打開(kāi)電壓依賴的鈣離子通道,導(dǎo)致鈣內(nèi)流,從而可以促進(jìn)胰島素釋放;如果C藥激活乙酰膽堿受體(Ach),促使生成磷酸肌醇3(IP3)和二酰甘油(DAG),激活蛋白激酶C,也可以促使胰島素釋放;如果D藥促使胰島細(xì)胞上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT2)的表達(dá)或從胞漿轉(zhuǎn)位到胞膜,促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入胞,升高ATP,抑制ATP敏感性的鉀離子通道,同樣可促使胰島素釋放。這些藥物組合(Drug Cabal),作用于具有特定信號(hào)蛋白分子的細(xì)胞,將形成具有調(diào)節(jié)胰島素釋放的“星座”,發(fā)揮相加或協(xié)同調(diào)節(jié)胰島素釋放的作用,如果這些藥物運(yùn)用到整體動(dòng)物和臨床試驗(yàn),各自劑量將會(huì)大大減少,相應(yīng)不良反應(yīng)也會(huì)大大降低。

    盡管星座藥理學(xué)具有較大的靈活性與創(chuàng)新活力,但其對(duì)技術(shù)要求仍較高,其模型的建立以及在中藥新藥研究的應(yīng)用,需要確定一系列具有代表性的不同表型的細(xì)胞。而且,這些細(xì)胞群的建立,需要較高水平的分子與細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)鑒定其分子機(jī)理,還需要生理學(xué)和病理學(xué)知識(shí)進(jìn)行功能整合,同時(shí)還要有相關(guān)中醫(yī)藥理論指導(dǎo),因而需要很長(zhǎng)時(shí)間的積累與完善。另外,該方法目前主要基于細(xì)胞模型,如何排除體外實(shí)驗(yàn)中藥復(fù)合物中非特異性成分的刺激所帶來(lái)的假陽(yáng)性結(jié)果,如何進(jìn)行有效成分與相關(guān)表型效應(yīng)間的一一對(duì)應(yīng),這是目前面臨的技術(shù)方面的挑戰(zhàn)。

    7 小結(jié)

    星座藥理學(xué)促進(jìn)了學(xué)科交叉與知識(shí)融合,基于細(xì)胞表型的中藥藥效篩選與功能整合研究,有利于發(fā)現(xiàn)以往被忽略的中藥組分集體效應(yīng),對(duì)過(guò)于重視單體的靶點(diǎn)效應(yīng)卻并無(wú)收獲的陳舊思路有較大的啟示作用。因此,星座藥理學(xué)在復(fù)雜疾病中藥新藥研發(fā)及相關(guān)藥物研究方面具有較大的理論指導(dǎo)意義。

    1 Kell D B. Finding novel pharmaceuticals in the systems biology era usingmultiple effective drug targets, phenotypic screening and knowledge oftransporters: where drug discovery went wrong and how to fix it. FEBS J, 2013, 280(23): 5957-5980.

    2 Imming P, Sinning C, Meyer A. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(10): 821-834. Review. Erratum in: Nat Rev Drug Discov, 2007, 6(2): 126.

    3 Li S, Zhang B. Traditional Chinese medicine network pharmacology: theory,methodology and application. Chin J Nat Med, 2013, 11(2), 110-120.

    4 Teichert R W, Schmidt E W, Olivera B M. Constellation pharmacology: a newparadigm for drug discovery. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2015, 55: 573-589.

    5 Curtice K J, Leavitt L S, Chase K, et al. Classifying neuronal subclasses of the cerebellum through constellation pharmacology. J Neurophysiol, 2016, 115(2), 1031-1042.

    6 Terlau H, Shon K, Grilley M, et al. Strategy for rapid immobilization of prey by a fish-hunting cone snail. Nature, 1996, 381: 148-151.

    7 Anighoro A, Bajorath J, Rastelli G. Polypharmacology: challenges and opportunities in drug discovery. J Med Chem, 2014, 57(19): 7874-7887.

    8 Reddy A S, Zhang S. Polypharmacology: drug discovery for the future. Expert Rev ClinPharmacol, 2013, 6(1): 41-47.

    9 Hao da C, Xiao P G. Network pharmacology: a Rosetta Stone for traditional Chinese medicine. Drug Dev Res, 2014, 75(5): 299-312.

    10 Westerhoff H V. Network-based pharmacology through systems biology. Drug Discov Today Technol, 2015, 15: 15-16.

    11 Zhou W, Wang Y, Lu A, et al. Systems Pharmacology in Small Molecular DrugDiscovery. Int J Mol Sci, 2016, 17(2), pii: E246.

    12 Liu J, Mu J, Zheng C, et al. Systems-Pharmacology Dissection of Traditional Chinese Medicine Compound Saffron Formula Reveals Multi-scale Treatment Strategy for Cardiovascular Diseases. Sci Rep, 2016, 6: 19809.

    13 Mei Y, Wang Y, Chen H, et al. Recent Progress in CRISPR/Cas9 Technology. J Genet Genomics, 2016, 43(2): 63-75.

    Constellation Pharmacology and Researches on Traditional Chinese Medicine

    Xie Weidong1, Jiang Xin1, Fan Lei2, Xu Chenke1, Zhao Yunan3, Du Lijun4
    (1. Shenzhen Key Laboratory of Health Science and Technology, Division of Life Science & Health, Graduate School at Shenzhen, Tsinghua University, Shenzhen 518055, China; 2. School of Pharmacology and Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 3. Laboratory of Pathological Sciences, Basic Medical College, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210046, China; 4. Laboratory of Molecular Pharmacology and Pharmaceutical Science, School of Life Science, Tsinghua University, Beijing 100084, China)

    Constellation pharmacology is a cell-based high-content phenotypic-screening platform that investigate effects of drug cabal in cells with key signaling proteins which define specific cell types and further integrate into cell constellation with pharmacological functions. Constellation pharmacology emphasizes onorganic combinations and whole connections between different subtype cells with pathophysiological significance, in which drug cabal with different molecular targets can produce specific synergic pharmacological effects in the cell constellation. The utilization of constellation pharmacology will promote therapeutic effects, while reduce untoward effects and drug tolerances. Constellation pharmacology can be applied in the field of pharmacological evaluation of complicated compounds in traditional Chinese medicines at the level of cells, and have much flexibility and innovative vitality in the research and development of traditional Chinese medicines. Therefore, constellation pharmacology may proactively promote the research and development of novel traditional Chinese medicine.

    Constellation pharmacology, synergic action, traditional Chinese medicines, cellular experiments

    10.11842/wst.2016.06.013

    R965.1

    A

    (責(zé)任編輯:馬雅靜,責(zé)任譯審:朱黎婷)

    2016-05-25

    修回日期:2016-06-14

    * 國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目(81373460):基于ceRNA與miRNA“網(wǎng)絡(luò)對(duì)話”研究胰島細(xì)胞炎癥“微環(huán)境”與功能及探索抗糖尿病藥物新策略,負(fù)責(zé)人:謝偉東。

    ** 通訊作者:杜力軍,本刊編委,教授,主要研究方向:藥理學(xué)。

    猜你喜歡
    藥理學(xué)星座表型
    基于藥理學(xué)分析的護(hù)理創(chuàng)新實(shí)踐探索
    藝術(shù)藥理學(xué)
    特別健康(2018年4期)2018-07-03 00:38:26
    建蘭、寒蘭花表型分析
    星座
    健康女性(2017年3期)2017-04-27 21:34:31
    12星座之我愛(ài)洗澡
    星座
    都市麗人(2016年12期)2016-12-14 09:54:15
    星座
    都市麗人(2016年7期)2016-08-03 10:06:05
    藥理學(xué)原則在抗微生物藥給藥方案設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
    GABABR2基因遺傳變異與肥胖及代謝相關(guān)表型的關(guān)系
    慢性乙型肝炎患者HBV基因表型與血清學(xué)測(cè)定的臨床意義
    国产片内射在线| 性高湖久久久久久久久免费观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产一区二区 视频在线| 一本色道久久久久久精品综合| 一进一出抽搐动态| 99国产精品一区二区蜜桃av | 大型av网站在线播放| 一区福利在线观看| 美女午夜性视频免费| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久99一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 成人影院久久| 最新的欧美精品一区二区| 久久久水蜜桃国产精品网| 久久人人97超碰香蕉20202| 一级片'在线观看视频| 亚洲黑人精品在线| 午夜福利一区二区在线看| 一本综合久久免费| 婷婷丁香在线五月| tocl精华| 亚洲五月婷婷丁香| 一区二区av电影网| 操美女的视频在线观看| 久9热在线精品视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 久久国产精品男人的天堂亚洲| 精品人妻在线不人妻| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 最近最新免费中文字幕在线| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲成国产人片在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 啦啦啦视频在线资源免费观看| av不卡在线播放| 一区二区三区激情视频| 亚洲五月色婷婷综合| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品一二三区在线看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 水蜜桃什么品种好| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久久精品国产欧美久久久 | 欧美国产精品一级二级三级| 老司机午夜福利在线观看视频 | 两个人免费观看高清视频| 国产免费av片在线观看野外av| 黄片小视频在线播放| avwww免费| 亚洲av电影在线进入| 国产亚洲精品久久久久5区| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 成人亚洲精品一区在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成年动漫av网址| 老熟女久久久| 久热这里只有精品99| 成人亚洲精品一区在线观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产高清videossex| 首页视频小说图片口味搜索| 精品国产一区二区久久| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久久精品94久久精品| 欧美精品av麻豆av| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲人成电影观看| 午夜福利,免费看| 欧美日韩黄片免| 国产精品一二三区在线看| 桃红色精品国产亚洲av| videosex国产| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品少妇内射三级| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 啪啪无遮挡十八禁网站| 精品乱码久久久久久99久播| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲三区欧美一区| 99国产精品一区二区三区| 人人澡人人妻人| 少妇的丰满在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产福利在线免费观看视频| 在线精品无人区一区二区三| 日本欧美视频一区| 999精品在线视频| 我要看黄色一级片免费的| 男女高潮啪啪啪动态图| 首页视频小说图片口味搜索| 99香蕉大伊视频| 免费看十八禁软件| 国产有黄有色有爽视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲国产欧美网| 国产亚洲欧美精品永久| 国产色视频综合| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产av一区二区精品久久| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 超碰97精品在线观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| www日本在线高清视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 精品高清国产在线一区| 精品高清国产在线一区| 黄色毛片三级朝国网站| 精品第一国产精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 18在线观看网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 女性生殖器流出的白浆| 国产在线免费精品| 国产精品九九99| 成在线人永久免费视频| 日韩视频一区二区在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 人妻一区二区av| 国产一卡二卡三卡精品| 啦啦啦免费观看视频1| 丝袜喷水一区| 日本五十路高清| 在线观看人妻少妇| 少妇精品久久久久久久| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 91精品伊人久久大香线蕉| 美女福利国产在线| av在线播放精品| 精品国内亚洲2022精品成人 | 狂野欧美激情性bbbbbb| 97人妻天天添夜夜摸| 热99国产精品久久久久久7| 爱豆传媒免费全集在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 高清在线国产一区| 看免费av毛片| 国产精品一区二区免费欧美 | 日韩欧美国产一区二区入口| 三上悠亚av全集在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲精品国产区一区二| 人妻人人澡人人爽人人| 黄片播放在线免费| 操美女的视频在线观看| 久久精品成人免费网站| 国产免费现黄频在线看| 久久av网站| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产黄频视频在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 日本精品一区二区三区蜜桃| 午夜福利在线免费观看网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品 国内视频| 一进一出抽搐动态| 精品国产一区二区久久| 久久久国产一区二区| 日韩大片免费观看网站| 婷婷丁香在线五月| av天堂久久9| 中文字幕高清在线视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 99久久人妻综合| 日韩视频在线欧美| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲男人天堂网一区| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产成人精品在线电影| 人成视频在线观看免费观看| 男人操女人黄网站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 一级片'在线观看视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久 成人 亚洲| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲伊人色综图| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲人成77777在线视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 操出白浆在线播放| 亚洲免费av在线视频| 多毛熟女@视频| av国产精品久久久久影院| 欧美国产精品va在线观看不卡| 在线观看www视频免费| 亚洲第一av免费看| 亚洲视频免费观看视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日本a在线网址| 国产av又大| 淫妇啪啪啪对白视频 | 在线观看人妻少妇| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 精品国产乱码久久久久久小说| 夫妻午夜视频| 亚洲国产欧美网| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲第一av免费看| 国产精品av久久久久免费| av福利片在线| 男女国产视频网站| 9191精品国产免费久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩欧美国产一区二区入口| 波多野结衣av一区二区av| 久久久欧美国产精品| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久久久国内视频| 最新在线观看一区二区三区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看 | 亚洲av电影在线进入| 后天国语完整版免费观看| 国产成人av教育| 国产一区二区在线观看av| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 狠狠狠狠99中文字幕| 一区二区三区精品91| 国产一区二区 视频在线| 色婷婷久久久亚洲欧美| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲av欧美aⅴ国产| 91国产中文字幕| 91大片在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲欧美激情在线| 亚洲精品第二区| av在线app专区| 亚洲国产精品999| 国产成人精品无人区| 大码成人一级视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 丝袜脚勾引网站| 精品国内亚洲2022精品成人 | 亚洲五月色婷婷综合| 丁香六月天网| 久久久欧美国产精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲av男天堂| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 青草久久国产| 淫妇啪啪啪对白视频 | 亚洲第一青青草原| 国产黄频视频在线观看| xxxhd国产人妻xxx| 97在线人人人人妻| 久久久国产精品麻豆| 一区在线观看完整版| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久久国产欧美日韩av| 久久免费观看电影| 我的亚洲天堂| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲中文av在线| 国产色视频综合| 欧美少妇被猛烈插入视频| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 欧美午夜高清在线| 国产精品 国内视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 日韩大码丰满熟妇| 亚洲av日韩在线播放| 久久免费观看电影| 中文字幕色久视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| www日本在线高清视频| 久久久国产欧美日韩av| 久久国产精品大桥未久av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 两个人看的免费小视频| 欧美日韩精品网址| 成年av动漫网址| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久久久国内视频| 国产成人啪精品午夜网站| 色老头精品视频在线观看| 午夜影院在线不卡| 亚洲九九香蕉| 成人国语在线视频| 午夜91福利影院| 亚洲伊人色综图| 午夜福利免费观看在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久热在线av| 一二三四在线观看免费中文在| 久久狼人影院| 日本a在线网址| 亚洲成国产人片在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 两人在一起打扑克的视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 中文字幕制服av| 99国产精品免费福利视频| 成人黄色视频免费在线看| 久久影院123| av免费在线观看网站| 天天影视国产精品| 亚洲九九香蕉| 亚洲国产av影院在线观看| 我的亚洲天堂| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 91成人精品电影| 久久久水蜜桃国产精品网| 久久性视频一级片| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久精品国产a三级三级三级| 宅男免费午夜| 又大又爽又粗| www.精华液| 老司机深夜福利视频在线观看 | tocl精华| 天堂8中文在线网| 久热爱精品视频在线9| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲,欧美精品.| av网站免费在线观看视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 青春草亚洲视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 十八禁高潮呻吟视频| 在线天堂中文资源库| 超色免费av| 精品一区二区三区四区五区乱码| 看免费av毛片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲国产日韩一区二区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲专区字幕在线| 免费在线观看影片大全网站| 午夜福利乱码中文字幕| 日韩视频一区二区在线观看| 国产黄频视频在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产深夜福利视频在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲人成电影观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美久久黑人一区二区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产亚洲av高清不卡| 在线永久观看黄色视频| 交换朋友夫妻互换小说| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲中文日韩欧美视频| 老司机靠b影院| 国产91精品成人一区二区三区 | 精品国产一区二区三区四区第35| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久久国产成人免费| 淫妇啪啪啪对白视频 | 少妇 在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲人成电影观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 精品亚洲成国产av| 国产免费现黄频在线看| 视频区图区小说| 男男h啪啪无遮挡| 999久久久国产精品视频| 十八禁网站免费在线| 在线观看免费日韩欧美大片| 高清在线国产一区| 成人av一区二区三区在线看 | 成人国产av品久久久| 在线天堂中文资源库| 精品国产一区二区久久| 丰满少妇做爰视频| 午夜福利一区二区在线看| 男女免费视频国产| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 高清欧美精品videossex| 久久狼人影院| 中国美女看黄片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品福利观看| 国产伦理片在线播放av一区| 免费看十八禁软件| 久久热在线av| 精品人妻1区二区| 一级,二级,三级黄色视频| 中文字幕高清在线视频| 午夜影院在线不卡| 欧美精品一区二区免费开放| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产一区二区三区综合在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 黄频高清免费视频| 欧美精品av麻豆av| 国产一级毛片在线| 免费高清在线观看日韩| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久久精品区二区三区| 国产有黄有色有爽视频| 伦理电影免费视频| 三上悠亚av全集在线观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久久精品94久久精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 俄罗斯特黄特色一大片| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美在线一区亚洲| 精品国内亚洲2022精品成人 | av国产精品久久久久影院| 一边摸一边做爽爽视频免费| 成在线人永久免费视频| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲国产看品久久| 香蕉国产在线看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 蜜桃在线观看..| 国产一区二区三区av在线| av不卡在线播放| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲国产av影院在线观看| 国产高清视频在线播放一区 | 国产1区2区3区精品| 免费在线观看完整版高清| 日本wwww免费看| 另类精品久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 黄色毛片三级朝国网站| 日本欧美视频一区| 欧美日韩福利视频一区二区| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 午夜成年电影在线免费观看| 精品亚洲成国产av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产视频一区二区在线看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲av片天天在线观看| 免费在线观看完整版高清| 男男h啪啪无遮挡| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品福利观看| 欧美激情高清一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 一区福利在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美精品一区二区大全| 亚洲成人手机| 深夜精品福利| 精品一区在线观看国产| 精品人妻在线不人妻| 在线观看免费午夜福利视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产男女超爽视频在线观看| 天堂8中文在线网| 精品乱码久久久久久99久播| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品人妻1区二区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲专区国产一区二区| 高清黄色对白视频在线免费看| 丝袜美足系列| 高清视频免费观看一区二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 超色免费av| 精品福利观看| 国产精品av久久久久免费| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 操出白浆在线播放| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日韩三级视频一区二区三区| 国产高清videossex| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 99久久国产精品久久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 在线看a的网站| 免费一级毛片在线播放高清视频 | www.精华液| 欧美精品高潮呻吟av久久| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成人国产一区最新在线观看| 久久香蕉激情| 午夜两性在线视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| av电影中文网址| 亚洲人成77777在线视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久久久久久久免费视频了| a级片在线免费高清观看视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日本五十路高清| 国产极品粉嫩免费观看在线| 不卡一级毛片| 制服诱惑二区| 国产成人欧美| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 性色av乱码一区二区三区2| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品美女久久av网站| xxxhd国产人妻xxx| 久久久久精品人妻al黑| 国产精品一区二区在线不卡| av视频免费观看在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 捣出白浆h1v1| 国产精品偷伦视频观看了| 99国产精品99久久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲人成电影观看| 国产亚洲精品一区二区www | 亚洲国产欧美一区二区综合| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产xxxxx性猛交| 成年人黄色毛片网站| 一本大道久久a久久精品| 久久久精品免费免费高清| 后天国语完整版免费观看| 亚洲欧美清纯卡通| 欧美激情 高清一区二区三区| 三级毛片av免费| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产一区二区在线观看av| 手机成人av网站| 国产欧美亚洲国产| 久久久精品94久久精品| 欧美黑人精品巨大| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 男女无遮挡免费网站观看| 高清av免费在线| 美女中出高潮动态图| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产成人欧美在线观看 | 美女大奶头黄色视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 乱人伦中国视频| 亚洲伊人久久精品综合| 精品人妻1区二区| 女人精品久久久久毛片| 91成人精品电影| 中文字幕色久视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日韩中文字幕视频在线看片| 欧美精品高潮呻吟av久久| 狂野欧美激情性xxxx| 国产精品久久久av美女十八| 日韩制服骚丝袜av| 午夜免费成人在线视频| 女人精品久久久久毛片| 免费黄频网站在线观看国产| 十分钟在线观看高清视频www| 久久久国产欧美日韩av| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产xxxxx性猛交| 国产精品免费大片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品人妻在线不人妻| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲精品一二三| 国产成人av激情在线播放| 亚洲成av片中文字幕在线观看|