急性呼吸窘迫綜合征患者白介素6及白介素8水平變化研究

陳 暉,王 丹,李亞明,張進(jìn)召,兀 威

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·論著·

急性呼吸窘迫綜合征患者白介素6及白介素8水平變化研究

陳 暉,王 丹,李亞明,張進(jìn)召,兀 威

【摘要】目的探討白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)病過(guò)程中的水平變化。方法納入西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2010年12月—2013年2月收治的50例ARDS患者，按預(yù)后分為治愈組(30例)和死亡組(20例)，檢測(cè)患者入院第1天及治愈組出院前最后1次，死亡組死亡前最后1次血清IL-6及IL-8水平。選擇同期50例健康體檢者作為對(duì)照組，并檢測(cè)對(duì)照組血清IL-6及IL-8水平。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果ARDS組患者入院第1天血清IL-6及IL-8水平〔(2.1±1.8)、(639.6±98.3)ng/L〕明顯高于對(duì)照組〔(1.1±0.2)、(415.9±56.8)ng/L〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。死亡組IL-6及IL-8血清水平〔(3.8±0.2)、(687.8±70.2)ng/L〕高于治愈組〔(1.8±0.4)、(493.9±71.7)ng/L〕及對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治愈組血清IL-6及IL-8水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論ARDS死亡組患者血清IL-6和IL-8水平顯著增高，推測(cè)IL-6和IL-8在ARDS的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是臨床常見(jiàn)的急危重癥，病因復(fù)雜，治療難度大，病死率高。大量實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，ARDS發(fā)病過(guò)程中一個(gè)重要環(huán)節(jié)是細(xì)胞因子的改變,細(xì)胞因子在ARDS中起關(guān)鍵作用[1]。已知與ARDS相關(guān)的細(xì)胞因子主要有：腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)。TNF-α、IL-1β為近端細(xì)胞因子，IL-6和IL-8為遠(yuǎn)端細(xì)胞因子。近端細(xì)胞因子通過(guò)刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生遠(yuǎn)端細(xì)胞因子，導(dǎo)致瀑布式的炎性反應(yīng)，形成肺過(guò)度損傷[2]。目前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ARDS死亡患者死亡前3 d血清中IL-6、IL-8、TNF受體及肺表面活性相關(guān)蛋白D產(chǎn)生過(guò)多[3]，但尚未對(duì)IL-6和IL-8在ARDS患者治療前后水平變化及與健康人群間行進(jìn)一步對(duì)照分析，本研究分析了50例ARDS患者治療過(guò)程中血清IL-6和IL-8水平的變化情況，并與健康人群進(jìn)行比較，探討血清IL-6和IL-8水平對(duì)ARDS患者預(yù)后的價(jià)值。

1資料與方法

1.2方法采集ARDS組患者入院第1天和治愈組出院前最后1次，死亡組死亡前最后1次晨起空腹靜脈血5 ml，迅速離心分離血清(3 000×g，離心20 min)。用同樣方法采集對(duì)照組血清。然后置于-80 ℃冰箱中保存。試驗(yàn)前將試劑和待測(cè)標(biāo)本放置室溫下平衡(20～28 ℃)。應(yīng)用人IL-6和IL-8(ELISA)檢測(cè)試劑盒(購(gòu)于上海聯(lián)碩生物科技有限公司,IL-6試劑盒編號(hào)為AE90247Hu，IL-8試劑盒編號(hào)為AE90248Hu)檢測(cè)各組血清IL-6和IL-8水平。操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1ARDS患者病因及病死率本研究病因中居前3位依次為肺炎、有毒氣體吸入及熱射?。徊∷缆手星?位依次為腹腔大手術(shù)、重癥胰腺炎及肺炎(見(jiàn)表1)。

表1　ARDS患者病因及病死率分布

2.2血清IL-6及IL-8水平比較ARDS組患者入院第1天血清IL-6及IL-8水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表2)。 死亡組血清IL-6及IL-8水平均高于治愈組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治愈組血清IL-6及IL-8水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表3)。

表2對(duì)照組與ARDS組患者入院第1天血清IL-6及IL-8水平比較

Table2ComparisonofthelevelsofIL-6andIL-8betweencontrolgroupandARDSgrouponDay1afteradmission

組別例數(shù)IL-6IL-8對(duì)照組501.1±0.2415.9±56.8ARDS組502.1±1.8639.6±98.3t值4.0213.93P值<0.01<0.01

注：IL-6=白介素6，IL-8=白介素8

表3對(duì)照組與ARDS患者死亡組和治愈組血清IL-6及IL-8水平比較

Table3ComparisonofthelevelsofIL-6andIL-8amongcuregroup，survivalgroupandcontrolgroup

組別例數(shù)IL-6IL-8對(duì)照組501.1±0.2415.9±56.8治愈組301.8±0.4a493.9±71.7a死亡組203.8±0.2ab687.8±70.2abF值743.99127.67P值<0.01<0.01

注：與對(duì)照組比較，aP<0.01；與治愈組比較，bP<0.01

3討論

3.1ARDS是肺組織在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克及大量輸液、輸血等后所繼發(fā)的廣泛炎性反應(yīng)[5]，其致病環(huán)節(jié)較多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且尚未完全闡明[6]。目前認(rèn)為是以進(jìn)行性加重的彌漫性肺水腫、嚴(yán)重的低氧血癥及二氧化碳排除障礙為主要特點(diǎn)[7]，病死率極高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2005年美國(guó)ARDS的患病率為59/10萬(wàn)，病死率約為43%[8]。雖然對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和醫(yī)療水平逐年提高，但據(jù)2009年的一份系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，ARDS的病死率仍然高達(dá)40%～45%[9]。我國(guó)上海市15家機(jī)構(gòu)ICU 2001年3月—2002年3月所收治的ARDS患者病死率也高達(dá)68.5%[10]。本研究50例ARDS患者病死率為40%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)。因此，提高對(duì)ARDS的診治水平是目前臨床危重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面對(duì)的一大挑戰(zhàn)。雖然ARDS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但有充分的研究表明ARDS的發(fā)病不僅與機(jī)體促炎和抗炎平衡失調(diào)有關(guān)[11]，而且與復(fù)雜炎性細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)活化相關(guān)[12]，而其中IL-6與IL-8是引發(fā)ARDS炎性瀑布的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子。

3.2IL-6可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等。IL-6可以激活中性粒細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)肝臟分泌急性時(shí)相蛋白，最終促進(jìn)急性炎性反應(yīng)[13]。李晶等[14]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)ARDS患兒血清中IL-6水平明顯高于健康對(duì)照組。虞志新等[15]通過(guò)對(duì)ARDS患者血清IL-6水平變化及與急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IL-6水平可反映ARDS患者肺損傷的嚴(yán)重程度。亦有研究認(rèn)為IL-6與ARDS的發(fā)病率及病死率相關(guān)[16]。IL-8主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其他如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等亦可在適宜的條件下刺激產(chǎn)生。其主要生物學(xué)作用是激活并趨化中性粒細(xì)胞至炎癥部位,促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒[17]，促進(jìn)炎性反應(yīng)。夏道奎等[18]研究發(fā)現(xiàn)血漿IL-8在體外循環(huán)手術(shù)后明顯增高(P<0.05)，ARDS組較對(duì)照組顯著增高(P<0.01)。Amat等[19]發(fā)現(xiàn)ARDS患者IL-8水平的升高與肺泡腔中性粒細(xì)胞數(shù)量及病死率呈正相關(guān)，提示IL-8可能是ARDS發(fā)生過(guò)程中重要的趨化因子，促使中性粒細(xì)胞向肺泡腔募集；而IL-8有可能作為炎性反應(yīng)與肺損傷嚴(yán)重性的早期標(biāo)志。亦有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肺挫傷患者血中IL-8水平可反映肺損傷程度，并可作為并發(fā)ARDS預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷指標(biāo)[20]。

3.3本研究發(fā)現(xiàn)ARDS組入院第1天血清IL-6和IL-8水平明顯高于對(duì)照組，提示IL-6和IL-8參與了ARDS的炎性反應(yīng)。ARDS患者死亡組血清IL-6和IL-8水平最高，且顯著高于治愈組和對(duì)照組，說(shuō)明其血清水平顯著升高提示患者病情嚴(yán)重，預(yù)后差。本研究也發(fā)現(xiàn)治愈組血清IL-6和IL-8水平雖已較死亡組明顯降低，但仍高于對(duì)照組，IL-6和IL-8何時(shí)恢復(fù)正常水平，是否會(huì)繼續(xù)在體內(nèi)發(fā)揮促炎作用，甚至導(dǎo)致肺纖維化值得進(jìn)一步研究。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-8作為炎性細(xì)胞因子在ARDS的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著一定作用，其血清水平顯著增高提示ARDS患者預(yù)后不佳。但由于本次研究納入樣本量較少，且均為呼吸監(jiān)護(hù)病房所收治患者，肺炎是主要病因，而其他病因所致ARDS病例較少，無(wú)法比較不同病因下的IL-6和IL-8水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系，今后需開(kāi)展多中心、大樣本研究。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

目前雖已有研究發(fā)現(xiàn)ARDS患者血清中IL-6、IL-8水平過(guò)高，但尚未對(duì)IL-6和IL-8在ARDS患者治療前后水平變化及與健康人群間行進(jìn)一步對(duì)照分析。本研究對(duì)ARDS患者血清IL-6和IL-8水平進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察，并與健康人群進(jìn)行了比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在ARDS死亡患者血清中水平顯著高于治愈患者及健康人群，提示IL-6和IL-8在ARDS的發(fā)病過(guò)程中起著一定作用。作者貢獻(xiàn)：陳暉進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王丹、李亞明、張進(jìn)召進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；兀威進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]楊強(qiáng).急性肺損傷與炎性介質(zhì)[J].臨床肺科雜志,2011,16(5):742-743.

[2]Li YM,Wei HC.Present strategies and future perspective for therapies of ALI/ARDS[J].Chinese Journal of Pathophysiology,2009,25(4):813-816，825.(in Chinese)

李玉梅，衛(wèi)洪昌.ALI/ARDS抗炎治療研究的策略與展望[J].中國(guó)病理生理雜志，2009，25(4)：813-816，825.

[3]Ware LB.Prognostic determinants of acute respiratory distress syndrome in adults：impacton clinical trial design[J].Crit Care Med,2005,33(3 Suppl):S217-222.

[4]ARDS Definition Task Force,Ranieri VM,Rubenfeld GD,et al.Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition[J].JAMA,2012,307(23):2526-2533.

[5]Liu C，Zhang H，Cheng PY,et al.Expression of pre-B-cell colony enhancing factor and its influence on the expression of PBEF，TNF-α，IL-1β and NF-κB p65 in pulmonary tissues of rats with ARDS[J].Journal of Chongqing Medical University,2014,39(9):1226-1230.(in Chinese)

劉暢，張虹，程鵬雁，等.前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子在急性呼吸窘迫綜合征大鼠肺組織中表達(dá)及對(duì)炎癥因子TNF-α、IL-1β、NF-κB p65表達(dá)影響的研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，39(9)：1226-1230.

[6]Qian GS.Recent progress in research on the diagnosis and treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J].Medical Journal of Chinese People′s Liberation Army，2009，34(4)：371-373.(in Chinese)

錢桂生.急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的診斷與治療[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，34(4)：371-373.

[7]Matthay MA,Ware LB,Zimmerman GA.The acute respiratory distress syndrome[J].J Clin Invest,2012,122(8):2731-2740.

[8]MacCallum NS,Evans TW.Epidemiology of acute lung injury[J].Curr Opin Crit Care,2005,11(1):43-49.

[9]Phua J，Badia JR，Adhikari NK,et al.Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time7 A systematic review[J].Am Respir Crit Care Med，2009，179(3)：220-227.

[10]Lu Y,Song Z,Zhou X,et al.A 12-month clinical survey of incidence and outcome of acute respiratory syndrome in Shanghai intensive care unite[J].Intensive Care Med,2004,30(12):2197-2203.

[11]Cai ZG,Dong CM.Lung protective effects of oleic acid endotoxin mediated ALI/ARDS in rats[J].Chongqing Medicine,2010,39(13):1654-1656,1659.(in Chinese)

蔡振剛，董晨明.西維來(lái)斯他對(duì)油酸內(nèi)毒素介導(dǎo)大鼠ALI/ARDS的肺保護(hù)作用[J].重慶醫(yī)學(xué),2010,39(13):1654-1656,1659.

[12]Zhan LM,Fang LS,Hu DL,et al.Research progress in acute lung injury induced by sepsis[J].Anhui Medical and Pharmaceutical Journal,2010,14(6)：722-723.(in Chinese)

占利民，方林森，胡德林,等.膿毒癥相關(guān)性急性肺損傷發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2010,14(6)：722-723.

[13]Christ-Crain M,Stolz D,Bingisser R,et al.Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia:a randomized trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174(1):84-93.

[14]Li J,Shan RB,Liu RH,et al.Clinical significance of detections of serum tumor necrosis factor-α and interleukin-6 levels in children with acute respiration distress syndrome[J].China Journal of Modern Medicine,2014,24(4)：59-61.(in Chinese)

李晶，單若冰，劉瑞海，等.急性呼吸窘迫綜合征患兒血清TNF-a和IL-6水平檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014,24(4)：59-61.

[15]Yu ZX,Jin ZC,Ji MS.Clinical significance of changes of serum interleukin-6 content and APACHEⅡ score in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Int J Respir,2011,31(2)：103-105.(in Chinese)

虞志新，金兆辰，吉木森.血清白介素6含量的變化與APACHEⅡ評(píng)分在急性呼吸窘迫綜合征患者中的臨床意義[J].國(guó)際呼吸雜志，2011,31(2)：103-105.

[16]Goldman JL,Sammani S,Kempf C,et al.Pleiotropic effects of interleukin-6 in a "two-hit" murine model of acute respiratory distress syndrome[J].Pulm Circ,2014,4(2):280-288.

[17]Taccone P,Pesenti A,Latini R,et al.Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome：a randomized controlled trial[J].JAMA,2009,302(18)：1977-1984.

[18]Xia DK，Liu Y，Hu X.Changes of plasma platelet activating factor，interleukin-8 and interferon-γ after surgery with extracorporeal circulation and their clinical signifi cance[J].Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg，2014,21(2)：212-215.(in Chinese)

夏道奎，劉云，胡旭.體外循環(huán)手術(shù)后血漿PAF、IL-8、IFN-γ的變化及其意義[J].中國(guó)胸心血管外科臨床雜志，2014,21(2)：212-215.

[19]Amat M,Barcons M,Mancebo J,et al.Evolution of leukotriene B,peptide leukotrienes,and interleukin-8 plasma concentration in patients at risk of acute respiratory distress syndrome and with acute respiratory distress syndrome mortality prognostic study[J].Crit Care Med,2000,28(1):57-62.

[20]Qian JX,Lu JH,Lu SQ,et al.The expression of von Willebrand factor and interleukin-8 in severe pulmonary contusion patients[J].Chin J Emerg Med,2011,20(6)：583-587.(in Chinese)

錢進(jìn)先，陸駿灝，陸士奇，等.嚴(yán)重肺挫傷患者馮·維勒布蘭德因子，白介素8的動(dòng)態(tài)變化及其意義[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011,20(6)：583-587.

(本文編輯：趙躍翠)

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全科醫(yī)生小詞典
——負(fù)性告知

健康教育是臨床護(hù)理工作的重要組成部分，有助于消除患者不良精神反應(yīng)，樹(shù)立治愈疾病的信心。而負(fù)性告知即是指向患者闡述如果遵醫(yī)行為偏離了健康教育內(nèi)容的要求，可能會(huì)出現(xiàn)的不良后果，傳統(tǒng)的健康教育模式中缺乏負(fù)性告知的內(nèi)容。負(fù)性告知是心理暗示的一方面，患者受到負(fù)性告知的內(nèi)容越詳細(xì)，就會(huì)在潛意識(shí)里強(qiáng)化如何避免負(fù)性影響，因此負(fù)性告知與傳統(tǒng)健康教育相結(jié)合的健康教育模式，更能體現(xiàn)以患者為中心的服務(wù)理念，最大發(fā)揮健康教育作用。

(本刊編輯部整理)

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素6；白細(xì)胞介素8；呼吸窘迫綜合征,成人

陳暉,王丹,李亞明,等.急性呼吸窘迫綜合征患者白介素6及白介素8水平變化研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(5)：538-541.[www.chinagp.net]

Chen H,Wang D,Li YM,et al.Changes of the levels of interleukin 6 and interleukin 8 in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Chinese General Practice，2016，19(5)：538-541.

Changes of the Levels of Interleukin 6 and Interleukin 8 in Patients With Acute Respiratory Distress SyndromeCHENHui,WANGDan,LIYa-ming,etal.DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXi′anMedicalUniversity,Xi′an710077,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of the levels of interleukin 6(IL-6) and interleukin 8(IL-8) in the pathogenetic process of acute respiratory distress syndrome(ARDS).MethodsWe enrolled 50 ARDS patients who were admitted into the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of the First Affiliated Hospital of Xi′an Medical University from December 2010 to February 2013.The patients were divided into cure group(30 patients)and a non-survival group(20 patients).The levels of serum IL-6 and IL-8 were measured on day 1 after admission and right before discharge for cure group and were also measured right before death for non-survival group.We also enrolled 50 healthy subjects as control group,and the levels of serum IL-6 and IL-8 were detected.SPSS 19.0 statistical software was employed to conduct statistical treatment.ResultsARDS group was higher (P<0.01) than control group in the levels of serum IL-6〔(2.1±1.8)ng/L vs.(1.1±0.2)ng/L〕 and IL-8〔(639.6±98.3)ng/L vs.(415.9±56.8)ng/L〕.Non-survival group was higher (P<0.01) than cure group in the levels of serum IL-6〔(3.8±0.2)ng/L vs.(1.8±0.4)ng/L〕 and IL-8〔(687.8±70.2)ng/L vs.(493.9±71.7)ng/L〕,and cure group and non-survival group were all higher(P<0.01)than control group in the two levels.ConclusionThe levels of serum IL-6 and IL-8 play an important role in the development of ARDS,and the non-survival group is significantly higher in the level of serum IL-6 and IL-8.

【Key words】Interleukin-6；Interleukin-8；Respiratory distress syndrome,adult

(收稿日期：2015-08-20；修回日期：2015-10-20)

【中圖分類號(hào)】R 563.8

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.010

通信作者：兀威，710077陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；E-mail:wwatp@163.com

基金項(xiàng)目：西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院基金資助項(xiàng)目(XYFY10-12)
作者單位：710077陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科