甲磺酸伊馬替尼對(duì)慢性髓系白血病患者效果的相關(guān)因素研究

王良妥，張湘蘭，司徒健瑜，黃遠(yuǎn)穎

(廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院血液科，廣東 陽(yáng)江　529500)

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甲磺酸伊馬替尼對(duì)慢性髓系白血病患者效果的相關(guān)因素研究

王良妥，張湘蘭，司徒健瑜，黃遠(yuǎn)穎

(廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院血液科，廣東 陽(yáng)江529500)

摘要：目的研究甲磺酸伊馬替尼對(duì)慢性髓系白血病(CML)患者效果的相關(guān)因素。方法2010年1月至2015年3月，該院接收70例慢性髓系白血病患者口服甲磺酸伊馬替尼400～600 mg·d-1，其中慢性期患者(CP)55例(ECP30例，LCP25例)，加速期(AP)15例，急變期(BC)9例。檢測(cè)完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)、主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)和完全分子學(xué)反應(yīng)(CMoR)等指標(biāo)，分析甲磺酸伊馬替尼對(duì)慢性髓系白血病患者效果的相關(guān)因素。結(jié)果截至2015年3月，該院70例CML患者均能耐受伊馬替尼。(1)70例CML患者中，初治組的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為100%、71.9%、80.8%和74.9%，復(fù)治組分別為100%、45.8%、79.1%和53.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)低危組的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為100%、63.7%、78.9% 和56.3%；中危組分別為100%、76.1%、79.6%和47.9%；高危組分別為100%、49.8%、76.3%和46.8%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)單因素分析表明，治療前WBC數(shù)、Hb水平和外周血嗜堿粒細(xì)胞比率預(yù)示患者易于達(dá)到CHR、CCyR、MCyR或CMoR獨(dú)立的有利因素，P值分別為0.032，0.024和0.0016。(4)CP(ECP30例，LCP25例)：中位追蹤為15個(gè)月，Logistic回歸分析表明，患者獲得的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)率為90.9%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)率為85.5%，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)率為69.1%和完全分子學(xué)反應(yīng)(CMoR)率為63.6%。其中ECP反應(yīng)率分別為90%、83.3%、66.7%和63.3%；LCP反應(yīng)率分別為92%、88%、72%和64%。AP和BC：中位追蹤為15個(gè)月，獲得的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為55%、45%、30%和20%。結(jié)論伊馬替尼可以使CML患者獲得較高的CHR、CCyR、MCyR和CMoR。無(wú)論對(duì)于初治患者還是復(fù)治患者，伊馬替尼均可以作為CML的首選分子靶向藥物。

關(guān)鍵詞：甲磺酸伊馬替尼；慢性髓系白血病；相關(guān)因素

1資料與方法

1.1臨床資料2010年1月至2015年3月，我院接受CML患者(按WHO2001診斷標(biāo)準(zhǔn))70例，均口服伊馬替尼，其中慢性期患者(CP)55例，早CP(病程<12個(gè)月)30例，晚CP(病程≥12個(gè)月)25例，加速期(AP)11例，急變期(BC)9例。

1.2治療方法伊馬替尼初始劑量400～600 mg·d-1, 大多數(shù)患者為400 mg·d-1, 持續(xù)口服。伊馬替尼的副作用主要是血液毒性，在臨床上根據(jù)血常規(guī)中白細(xì)胞數(shù)目、血紅蛋白水平、外周血中性粒細(xì)胞數(shù)目及百分比作為評(píng)價(jià)其血液毒性的指標(biāo)。病程≤6個(gè)月為初治組，共55例，病程>6個(gè)月為復(fù)治組, 共15例[1]；根據(jù)Sokal積分將患者分為低危組 (36例)、中危組 (25例)和高危組 (9例)。

1.3觀察指標(biāo)觀察本院70例患者的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)、主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)和完全分子學(xué)反應(yīng)(CMoR)等指標(biāo)，分析伊馬替尼對(duì)CML患者效果的相關(guān)因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)均以中位值(范圍)表示。采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1伊馬替尼治療后初治組與復(fù)治組CHR、CCyR、MCyR和CMoR率的比較截至2015年3月，我院接收的70例CML患者均能耐受伊馬替尼。所有CML患者的CHR均達(dá)到了100%，40例(71.9%的患者)達(dá)到了CCyR，44例(80.8%的患者)達(dá)到了MCyR，41例(74.9%的患者)達(dá)到了CMoR。初治組的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為100%、71.9%、80.8%和74.9%，復(fù)治組分別為100%、45.8%、79.1%和53.9%(表1)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　伊馬替尼治療后初治組與復(fù)治組

2.2伊馬替尼治療后低危組、中危組和高危組 CHR、CCyR、MCyR和CMoR比較低危組的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為100%、63.7%、78.9% 和56.3%；中危組分別為100%、76.1%、79.6%和47.9%；高危組分別為100%、49.8%、76.3%和46.8%(表2), 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　伊馬替尼治療后低危組、中危組和高危組

2.3MCyR, CCyR和CMoR影響因素分析單因素分析表明，治療前WBC數(shù)、Hb水平和外周血嗜堿粒細(xì)胞比率預(yù)示患者易于達(dá)到CHR、CCyR、MCyR或CMoR獨(dú)立的有利因素，P值分別為0.032，0.024和0.0016(表 3)。伊馬替尼治療效果與CML患者的年齡、血小板數(shù)目、脾臟腫大程度、外周血和骨髓原始細(xì)胞細(xì)胞數(shù)目以及嗜酸性細(xì)胞數(shù)目無(wú)明顯關(guān)系。

表3　MCyR, CCyR和CMoR影響因素分析

2.4甲磺酸伊馬替尼對(duì)早CP、晚CP、AP和BC的療效比較CML-CP患者中，ECP患者30例，LCP患者25例，中位追蹤為15個(gè)月，采用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者獲得的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)率為90.9%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)率為85.5%，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)率為69.1%和完全分子學(xué)反應(yīng)(CMoR)率為63.6%。其中ECP反應(yīng)率分別為90%、83.3%、66.7%和63.3%；LCP反應(yīng)率分別為92%、88%、72%和64%。AP和BC：中位追蹤為15個(gè)月，獲得的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為55%、45%、30%和20%(表 4)。

表4　甲磺酸伊馬替尼對(duì)早CP、晚CP、AP和BC的療效比較

3討論

慢性粒細(xì)胞白血病( CML) 是一種起源于造血干細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性疾病，具有特征性的Ph 染色體，形成bcr /abl 融合基因，編碼的蛋白P210 有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，是其發(fā)病的基礎(chǔ)。甲磺酸伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，已被公認(rèn)為目前治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線藥物，能特異性阻斷ATP 在abl 激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而阻止bcr /abl 陽(yáng)性細(xì)胞的增殖[2]。研究發(fā)現(xiàn): 以質(zhì)粒介導(dǎo)的miR-203 真核表達(dá)載體通過(guò)下調(diào)bcr /abl 融合基因的表達(dá)從而效抑制K562 細(xì)胞增殖[3]。甲磺酸伊馬替尼治療CML的療效顯著，毒性低 ，已經(jīng)成為目前國(guó)際上公認(rèn)的CML首選分子靶向藥物[4-5]。CML的診斷方式包括臨床診斷、細(xì)胞遺傳學(xué)診斷、分子生物學(xué)診斷等，TKI停藥的前提是持續(xù)的完全分子反應(yīng)(CMR)[6]。治愈CML不僅需要TKI靶向清除微小殘留灶(MRD)，更需要藥物能夠多角度清楚CML干細(xì)胞或祖細(xì)胞。伊馬替尼早期臨床療效確切，可以觀察到患者血象改善、脾臟縮小和臨床癥狀改善[7-8]。

至2015年3月，我院接受70例CML患者，均口服伊馬替尼，全部患者均達(dá)到了CHR，反應(yīng)率為100%，中位達(dá)CHR時(shí)間為1個(gè)月，CHR、CCyR、MCyR和CMoR率分別為90.9%、85.5%、69.1%和63.6%。用藥第3個(gè)月、6個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)顯著，分子生物學(xué)反應(yīng)良好。無(wú)患者因血液學(xué)毒性反應(yīng)減量或停藥，藥物非血液學(xué)毒副反應(yīng)較輕，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。采用Sokal評(píng)分將患者分為低、中、高危組患者，隨訪3個(gè)月結(jié)果提示藥物早期療效可靠，耐受性高，但臨床醫(yī)生也應(yīng)關(guān)注藥物不耐受導(dǎo)致劑量減低對(duì)療效的影響。

近年來(lái)，很多學(xué)者將CML分為早CP(ECP)和晚CP(LCP)，ECP指初次確診的CP患者，LCP指曾經(jīng)接受過(guò)治療的CP患者。在本研究中，我們將病程≤6個(gè)月的患者定義為初治組，病程>6個(gè)月的患者定義為復(fù)治組。結(jié)果顯示，患者獲得的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)率為90.9%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)率為85.5%，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)率為69.1%和完全分子學(xué)反應(yīng)(CMoR)率為63.6%。其中ECP反應(yīng)率分別為90%、83.3%、66.7%和63.3%；LCP反應(yīng)率分別為92%、88%、72%和64%。AP和BC：中位追蹤為15個(gè)月，獲得的CHR、CCyR、MCyR和CMoR分別為55%、45%、30%和20%。初治組和復(fù)治組的CHR、CCyR、MCyR和CMoR并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明伊馬替尼可以作為ECP和LCP的首選靶向分子藥物，對(duì)初治組和復(fù)治組均有效果。

本研究根據(jù)Sokal積分將患者分為：低危組(36例)、中危組(25例)和高危組(9例)，這三組獲得的CHR、CCyR、MCyR和CMoR并無(wú)顯著差異。由于Sokal積分受很多因素的影響，尤其是需要大量的臨床樣本，限制了此方法在臨床上的應(yīng)用，要進(jìn)一步闡述三組之間的差別，還需采用其他方法進(jìn)行研究。

細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)的反應(yīng)是CML患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵，因?yàn)橐榴R替尼成功抑制bcr/abl融合基因，使骨髓儲(chǔ)備適量的造血干細(xì)胞祖細(xì)胞[9-10]。我們通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者易于達(dá)到更好的CHR、CCyR、MCyR或CMoR反應(yīng)。處于CML早期階段的患者，白細(xì)胞數(shù)量較少，血紅蛋白含量較高，骨髓中儲(chǔ)備比較充足的正常造血干細(xì)胞祖細(xì)胞，這些患者接受伊馬替尼治療后，易于達(dá)到更好的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。CML患者外周血中含有較多的嗜堿性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌的炎性因子是CML患者不利于達(dá)到較好的CHR、CCyR、MCyR和CMoR反應(yīng)的重要原因[11-12]。其他影響甲磺酸伊馬替尼治療效果的因素還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼可以使CML-CP患者獲得極高的CHR、CCyR、MCyR和CMoR率，提高患者的生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量，因此，甲磺酸伊馬替尼是目前國(guó)際上公認(rèn)的首選分子靶向藥物。

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Analysis of related factors in 70 chronic myeloid leukemia patients

treated with imatinib mesylate

WANG Liang-tuo,ZHANG Xiang-lan,SITU Jian-yu,et al

(ThePeople’sHospitalofYangjiang,Guangdong529500,China)

Abstract:Objective The aim of this study was to investigate the related factors of imatinib mesylate on myeloid leukemia patients. Methods 70 CML patients received imatinib mesylate at a dose of 400～600 mg orally per day and we evaluated their complete hematologic response (CHR), complete cytogenetic response (CCyR), major cytogenetic response (MCyR) and complete molecular response (CMoR),etc.in patients of chronic phase (CP) (early chronic phase and chronic phase), accelerated phase (AP) and blast crisis (BC). And then analyzed the related factors of imatinib mesylate on chronic myeloid leukemia. ResultsUntil the February 2015 in our hospital, 55 cases of the 70 chronic myeloid leukemia patients are in chronic phase (CP) (30 cases of early chronic phase, 25 cases of late chronic phase); 11 cases are in accelerated phase (AP); 9 cases are in blast crisis (BC). (1)After a median follow up of 15 months, all the 70 cases of CML patients reached a 100% CHR. Among primary treated group, the CHR rate was 100%, CCyR rate 80.8%, MCyR rate 71.9% and CMoR 74.9%. And in retreated group, the CHR rate, CCyR, MCyR and CMoR were 100%, 45.8%, 79.1% and 53.9%, respectively, and there was no significant difference. (2)The CHR rate, CCyR, MCyR and CMoR in low-risk CML patients were 100%, 63.7%, 78.9% and 56.3%, respectively. The rates in intermediate risk CML patients were 100%, 76.1%, 79.6% and 47.9%, respectively. The rates in high-risk CML patients were 100%, 49.8%, 76.3% and 46.8%, respectively and there was no significant difference. (3)Before treatment, the WBC count was less than 100×109·L-1, the Hb level was much more than 130 g·L-1, and the rate of basophil count in peripheral blood was less than 0.05. This indicated that CML patients were susceptible to the beneficial rates of CHR, CCyR, MCyR or CMoR. (4)Chronic phase (30 patients of early chronic phase, 30 cases of late chronic phase) with a median follow-up of 15 months, overall CHR rate was 90.9%, CCyR rate 85.5%, MCyR rate 69.1%, and CMoR rate 63.6%. Among the total response rates, early chronic phase (<12 months) were 90%, 83.3%, 66.7% and 63.3%, respectively; that of late chronic phase (≥12 months) were 92%, 88%, 72% and 64%, respectively. AP and BC: with a median follow-up of 15 months, the rates of CHR, CCyR, MCyR and CMoR were 55%, 45%, 30% and 20%, respectively (Table 4). Conclusions The CML patients in chronic phase treated with imatinib mesylate can achieve a better CHR, CCyR, MCyR and CMoR and it should be considered that the imatinib mesylate is a drug of the optimal molecular-targeted medicine for primary treated and retreated CML patients.

Key words:chronic myelogenous leukemia; imatinib mesylate; related factors慢性髓系白血病(CML)是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，絕大多數(shù)患者緩慢起病，bcr/abl融合基因是CML的主要病因，目前已經(jīng)成為診斷CML的首要條件之一。甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑, 可以特異性抑制P210bcr-abl與P190bcr-abl酪氨酸激酶、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-kit)和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGFR),是特異性治療CML的首選分子靶向藥物，迅速推動(dòng)了CML治療的新時(shí)代。我們分析了我院2010年1月至2015年3月70例CML患者應(yīng)用伊馬替尼的療效，并初步探討了伊馬替尼對(duì)CML患者效果的相關(guān)因素。

收稿日期：(2015-07-08，修回日期：2015-10-21)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.056