阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的研究進(jìn)展

江明芳，張家美

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠　233030；2.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海　200082)

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阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的研究進(jìn)展

江明芳1，張家美2

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠233030；2.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082)

摘要：在冠脈造影及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)領(lǐng)域，造影劑造成的腎損傷成為心血管醫(yī)生不容忽視的一大困擾，已引起越來(lái)越多的心血管介入醫(yī)生的關(guān)注。阿托伐他汀作為心血管疾病基本治療藥物，其作用及應(yīng)用范圍被不斷挖掘及擴(kuò)大。該文就目前造影劑腎病的相關(guān)研究及阿托伐他汀對(duì)造影劑腎病預(yù)防的作用機(jī)制、臨床證據(jù)及不足之處分別作一綜述，探討阿托伐他汀對(duì)預(yù)防造影劑腎病新領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：造影劑腎病；阿托伐他汀；綜述

隨著冠脈介入技術(shù)的普及和發(fā)展，越來(lái)越多的冠心病患者需要借助冠脈造影來(lái)明確狹窄的部位并估計(jì)其程度；另外，自1977年首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)應(yīng)用于臨床以來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)成為冠心病治療的重要手段。但是隨之而來(lái)的造影劑造成的獲得性腎功能不全也已經(jīng)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在冠脈造影及PCI領(lǐng)域，造影劑造成的腎損傷也成為心血管醫(yī)生不容忽視的一大困擾。造影劑造成的腎損傷是造影劑腎病的早期病變，目前，造影劑腎病(CIN)已成為急性腎衰竭第三位致病因素[1]，它可增加敗血癥、出血、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率并可增加死亡率[2]。也是支架再狹窄和支架內(nèi)血栓之后，PCI術(shù)后第三大并發(fā)癥[3]。

造影劑腎病(CIN)是指放射學(xué)造影術(shù)后無(wú)其他原因所致的急性腎功能減退，是指單純因使用造影劑后引起的急性腎功能減退，目前臨床以血清肌酐(Scr)作為診斷指標(biāo)。醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：使用造影劑后24～72 h 血清肌酐(Scr)絕對(duì)值升高>44.2 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或Scr升高>基礎(chǔ)值的25% 并除外其他腎臟損害因素(如長(zhǎng)期腹透析、腎動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、缺血及其他腎毒性藥物的使用等)即可診斷為CIN。

1造影劑腎病的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

1.1發(fā)生率及病死率CIN的發(fā)生率各家報(bào)道不一，這可能與其統(tǒng)計(jì)病例的研究對(duì)象的個(gè)體間差異(年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等)，造影劑種類、劑量的差異，預(yù)防措施不同等有關(guān)。如Lautin[5]的研究證實(shí)，糖尿病患者CIN的發(fā)生率為16%，而糖尿病合并氮質(zhì)血癥患者CIN的發(fā)生率為38%。另外，高血壓是CIN的一個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素，原有腎功能不全及糖尿病是造影劑腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生造影劑腎病，這類患者CIN的發(fā)病率高達(dá)62.5%，而伴有腎功能不全及其他危險(xiǎn)因素的患者造影劑腎病發(fā)病率為25%～60%[6]。因此想要更準(zhǔn)確的估計(jì)CIN的發(fā)病率，需要在探討不同人群的發(fā)生率的基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析和統(tǒng)計(jì)。

Levy等[7]對(duì)16248例行冠脈造影或介入治療的患者進(jìn)行回顧性調(diào)查顯示，在并發(fā)CIN后在院病死率為34%，未并發(fā)CIN者在院病死率為7%。另外有研究表明[8]，針對(duì)急性心肌梗死患者行冠狀動(dòng)脈支架，并發(fā)CIN患者在院與遠(yuǎn)期病死率分別為27.3%和47.0%，未并發(fā)CIN的患者病死率分別為18.1%和31.0%。由此可見(jiàn)發(fā)生CIN的患者病死率無(wú)論是在院或者遠(yuǎn)期病死率均高于非CIN的患者。

1.2發(fā)病機(jī)制目前CIN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其可能的發(fā)病機(jī)制與以下有關(guān)：(1)直接腎小管毒性。目前造影劑多為水溶性含碘造影劑，與血漿蛋白結(jié)合極少，血液中的造影劑主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，在腎小管不被分泌及重吸收，由于水分被重吸收后，造影劑濃度升高，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性，其毒性機(jī)制可能與造影劑破壞腎小管上皮細(xì)胞線粒體、干擾細(xì)胞能量代謝有關(guān)[9]。(2)血流動(dòng)力學(xué)改變：造影劑對(duì)人體血流動(dòng)力學(xué)的影響呈雙向表現(xiàn)，首先血管擴(kuò)張，繼而血管收縮，腎血流量降低及腎小球?yàn)V過(guò)率減少，并導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血。腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變可能主要與造影劑對(duì)腎內(nèi)血管活性物質(zhì)(NO、內(nèi)皮素、前列腺素等)合成和釋放的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[10]。(3) 氧自由基對(duì)腎臟的損傷 腎髓質(zhì)缺血缺氧繼發(fā)氧自由基產(chǎn)生增加、抗氧化機(jī)制減弱，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷、凋亡或壞死，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎臟損傷。(4)其他：免疫因素、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等也參與了CIN的發(fā)生過(guò)程。

1.3危險(xiǎn)因素牛哲莉等[11]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、慢性腎臟病、心力衰竭、低血壓、心肌梗死、年齡≥70歲、造影劑用量≥200 mL、急診 PCI是發(fā)生造影劑腎病的危險(xiǎn)因素。而國(guó)外也已有關(guān)于造影劑腎病危險(xiǎn)因素的相關(guān)報(bào)道，造影劑腎病的高危因素主要包括高齡、合并慢性腎臟病、糖尿病、應(yīng)用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭、以及使用大劑量造影劑或高滲離子型造影劑等[12]。因此基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、心功能不全、高血壓等均可增加CIN的發(fā)生。

2造影劑腎病的預(yù)防

2.1水化治療目前針對(duì)造影劑腎病的預(yù)防沒(méi)有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明哪種藥物有確切的預(yù)防作用，就目前對(duì)于CIN預(yù)防的認(rèn)識(shí)，水化治療是目前使用最為廣泛的方法[13]。水化療法通過(guò)增加腎血流量、降低腎小管內(nèi)造影劑濃度從而降低CIN的發(fā)生。目前多采用的方法是在術(shù)前6～12 h開(kāi)始，以1 mL·kg-1·h-1的速度靜滴0.9%生理鹽水，心功能不全或LVEF<45%患者則給予生理鹽水0．5 mL·kg-1·h-1速度進(jìn)行,持續(xù)至12 h。

2.2抗氧化劑治療N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前體，能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)膜相關(guān)結(jié)構(gòu)，它是一種抗氧化劑和氧自由基清除劑，其作用機(jī)制為抗氧化作用及可以與一氧化氮(NO)結(jié)合，形成一種更穩(wěn)定、更有效的血管擴(kuò)張藥，而增加NO的生物學(xué)作用，以及抗細(xì)胞凋亡等作用。根據(jù)造影劑腎病的發(fā)生機(jī)制，理論上抗氧化劑能夠起到較好的保護(hù)作用,但研究結(jié)果并不一致[14-15]。

2.3他汀類藥物治療他汀類藥物是一類公認(rèn)的有效的降脂藥。阿托伐他汀通過(guò)抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性發(fā)揮調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[16]，而被廣泛應(yīng)用于冠心病的治療與預(yù)防。近年來(lái)有研究表明[17]，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前使用他汀類藥物的患者CIN風(fēng)險(xiǎn)降低 ,并且使4年存活率高于對(duì)照組。另外也有研究[18]認(rèn)為大劑量阿托伐他汀能降低患者CIN的風(fēng)險(xiǎn)。綜合阿托伐他汀相關(guān)作用機(jī)制，可能對(duì)腎臟起保護(hù)作用，從而達(dá)到減少發(fā)生CIN的可能性。

3阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的可能機(jī)制

3.1抗炎作用超敏C反應(yīng)蛋白(hs-cRP)是一種由肝臟產(chǎn)生的反應(yīng)全身炎癥的標(biāo)志物，近年來(lái)因有研究表明其與動(dòng)脈粥樣硬化、血管炎癥反應(yīng)等有關(guān)而使其在心血管疾病中受到越來(lái)越高的重視，另有研究[19-20]表明超敏C反應(yīng)蛋白是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PCI術(shù)前hs-CRP是識(shí)別CIN高危人群的有效標(biāo)志物。因此炎癥可能與CIN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，故可以認(rèn)為hs-CRP是CIN的重要預(yù)測(cè)因子。劉明江等[21]研究認(rèn)為，阿托伐他汀可以降低人類內(nèi)皮細(xì)胞上的超敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)，從而抑制CRP介導(dǎo)的趨化因子分泌、細(xì)胞黏附分子上調(diào)和趨化，發(fā)揮抗炎作用。而鄧惠等[22]和Bonnet等[23]研究也證實(shí)了大劑量阿托伐他汀能顯著減少敏C反應(yīng)蛋白。PCI治療急性冠脈綜合征時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子水平短時(shí)間內(nèi)明顯升高，引起心肌灌注不足，增加心血管事件的發(fā)生率，影響預(yù)后[24]，而陳洪濤等[25]研究表明對(duì)于急性冠脈綜合征患者，行PCI術(shù)治療前給予負(fù)荷量阿托伐他汀治療可降低機(jī)體炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能及心肌灌注，降低心血管事件發(fā)生率。另外還有研究[26]表明阿托伐他汀可通過(guò)降低炎癥因子CRP、IL-6的抗炎作用減輕高血壓腎病患者的蛋白尿，從而改善腎功能。以上研究均提示阿托伐他汀通過(guò)干預(yù)CRP發(fā)揮抗炎作用，并對(duì)腎功能起保護(hù)作用。

3.2抗氧化應(yīng)激目前認(rèn)為氧自由基對(duì)腎臟的損傷可能是CIN的發(fā)病機(jī)制之一：腎髓質(zhì)缺血缺氧繼發(fā)氧自由基產(chǎn)生增加、抗氧化機(jī)制減弱，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷、凋亡或壞死，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎臟損傷。而近年來(lái)有研究表明[27-28]，阿托伐他汀除了調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊的作用外，抗細(xì)胞增殖作用、抗氧化應(yīng)激、改善腎臟血管內(nèi)皮功能等生物學(xué)效應(yīng)[29]。

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[30]阿托伐他汀通過(guò)抑制高糖環(huán)境下機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化;該作用可能主要通過(guò)核受體類視黃醇 X 受體 α(RXRα)介導(dǎo)的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷實(shí)現(xiàn)的。

因此可推測(cè)阿托伐他汀的抗氧化應(yīng)激作用可能有益于預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生。具體的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

3.3改善血流動(dòng)力學(xué)造影劑可增加血漿滲透壓從而對(duì)腎臟的血流產(chǎn)生影響，主要通過(guò)干擾腎臟球-管平衡的自身調(diào)節(jié)及NO等血管活性因子的作用導(dǎo)致腎臟內(nèi)血流重新分布、皮質(zhì)及髓質(zhì)的缺血，最終出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞的壞死，導(dǎo)致腎臟損傷[31]。王屹等[32]通過(guò)超聲方法證實(shí)阿托伐他汀對(duì)患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響，該研究提示阿托伐他汀可升高舒張末期最低流速，降低阻力指數(shù)，舒張期流速增快提示腎臟阻力血管舒張，微循環(huán)阻力下降，從而緩解腎內(nèi)壓，改善舒張期腎臟灌注壓及腎小球?yàn)V過(guò)率。

4阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的相關(guān)研究

目前造影劑腎病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率及病死率卻不容忽視，加之目前尚無(wú)明確的治療方案，因此預(yù)防CIN發(fā)生顯得尤為重要，尤其是預(yù)防早期的造影劑腎損傷。而他汀類藥物是心血管疾病最常用的藥物之一，國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)均顯示，他汀類藥物不僅是冠心病治療的一線藥物，在心血管介入治療中，對(duì)腎臟也有保護(hù)作用，可降低CIN發(fā)生率[33]。

Bidram等[34]將200例需進(jìn)行血管造影的患者隨機(jī)分為兩組，一組在術(shù)前使用80 mg阿托伐他汀，另一組使用安慰劑，結(jié)果顯示術(shù)前短期使用阿托伐他汀能有效降低Scr并能顯著改善腎小球?yàn)V過(guò)率。Shehata[35]入選130例糖尿病患者進(jìn)行前瞻性研究，將其隨機(jī)分為阿托伐他汀組(80 mg·d-1,術(shù)前48 h)或安慰劑組，測(cè)量PCI術(shù)前及術(shù)后72 h和10 d的血清肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率，結(jié)果顯示在安慰劑組血肌酐水平顯著增加，冠脈介入術(shù)后3～10 d下降到一個(gè)水平，與基線水平無(wú)顯著不同，但仍較高。然而，阿托伐他汀組，平均血清肌酐水平呈顯著上升到第3天，然后下降，到第10天接近基線。阿托伐他汀組CIN發(fā)生率為7.7%，安慰劑組為20%(P<0.05)，因此術(shù)前48 h每天80 mg阿托伐他汀劑量能減少糖尿病患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生率。

一項(xiàng)包含14個(gè)RCT的meta分析[36]共納入1 689例患者，主要分析不同劑量的阿托伐他汀對(duì)造影劑腎損傷的影響。這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明與小劑量阿托伐他汀相比，大劑量阿托伐他汀治療與降低血清肌酐水平下降有相關(guān)性。該項(xiàng)薈萃分析提示阿托伐他汀不僅能預(yù)防造影劑腎病，而且可能與劑量有關(guān)。另外一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[37]也證實(shí)了高劑量他汀類藥物在降低由目前的碘造影劑行冠狀動(dòng)脈造影或血運(yùn)重建術(shù)引起的CIN的風(fēng)險(xiǎn)，此外，該分析還表明，高劑量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀為首選方案，對(duì)CIN能實(shí)現(xiàn)一致的、有益的預(yù)防作用，并可能會(huì)減少其發(fā)病率。

Sanei等[38]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于行CTA患者用大劑量阿托伐他汀短期治療也能有效預(yù)防造影劑造成的腎功能障礙，注射造影劑后，不增加血清肌酐水平。

然而Jo等[39]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于基礎(chǔ)腎功能不全患者造影術(shù)前短期使用高劑量的辛伐他汀并沒(méi)有預(yù)防腎功能的進(jìn)一步惡化，該結(jié)果與上述研究結(jié)果不一致，考慮可能與他汀的種類、他汀的劑量、造影劑種類、劑量和基礎(chǔ)腎功能不全的程度等有關(guān)。另一項(xiàng)包含304例中度至重度慢性腎病(CKD)患者(即基礎(chǔ)肌酐清除率<60 mL·min-1)的前瞻性單盲研究[40]，將患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組和安慰劑組，對(duì)于所有患者均使用水化治療及N-乙酰半胱氨酸(1 200 mg,每天2次，口服)的基礎(chǔ)上，兩組患者在造影前、后48 h分別使用阿托伐他汀每天80 mg或匹配的安慰劑，臨床隨訪1個(gè)月，結(jié)果提示共31例患者發(fā)生CIN，其中阿托伐他汀組有15例，安慰劑組16例，兩組發(fā)生CIN的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故該研究表明大劑量阿托伐他汀不能降低腎功能不全患者CIN的發(fā)生。以上兩項(xiàng)研究的入選對(duì)象均為造影前已有腎功能不全患者，對(duì)于這類特殊人群，他汀類藥物尚不能有效降低其CIN的發(fā)生。

5總結(jié)及展望

隨著冠脈介入技術(shù)的日益發(fā)展及成熟，越來(lái)越多的冠心病患者得到了更好的救治，有效改善其生活質(zhì)量及降低死亡率。然而，在造影劑大量使用的今天，隨著更多與腎臟相關(guān)的敏感指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，造影劑腎病(CIN)也隨即進(jìn)入臨床醫(yī)生的視野，尤其是慢性腎病患者PCI手術(shù)中應(yīng)用造影劑可能帶來(lái)的造影劑腎病(CIN)等不良預(yù)后，引起越來(lái)越多心臟介入醫(yī)生的關(guān)注。由于CIN不僅顯著延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用及住院期間死亡率，還與遠(yuǎn)期不良事件(死亡、卒中、透析、心血管不良事件等)的發(fā)生相關(guān)，對(duì)PCI手術(shù)的近期和遠(yuǎn)期效果造成明顯影響，近年來(lái)對(duì)CIN的研究也是層出不窮。目前較多的臨床研究著重于CIN的藥物預(yù)防，如已有大量文獻(xiàn)證實(shí)水化療法[41]、他汀藥物[42]及乙酰半胱氨酸[43]等藥物均能有效預(yù)防CIN的發(fā)生。但是目前對(duì)于CIN的預(yù)防，尤其對(duì)于患有基礎(chǔ)腎功能不全的患者，CIN的發(fā)生依然是腎臟科醫(yī)生及心臟科介入醫(yī)生的心頭大患，而且目前對(duì)于造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制的研究以及藥物預(yù)防作用的機(jī)制及作用靶點(diǎn)仍不確定，相關(guān)的國(guó)內(nèi)外報(bào)道也很少見(jiàn)。若要更深入的認(rèn)識(shí)CIN 及更好的預(yù)防其發(fā)生，還需要相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及大樣本的臨床資料來(lái)證實(shí)。

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Progress in the study of atorvastatin calcium in

the prevention of contrast induced nephropathy

JIANG Ming-fang1,ZHANG Jia-mei2

(1.BengbuMedicalCollege，Bengbu,Anhui233030,China;2.DepartmentofCardiology,ShanghaiHospital

ofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,Shanghai200082，China)

Abstract：In the field of coronary angiography and PCI,contrast-induced nephropathy has become a major problem that cardiovascular doctors can not neglect, which has attracted the attention of more and more cardiovascular doctors.As a basic treatment for cardiovascular diseases, atorvastatin has been applied more and more widely. This paper reviewed the current research of contrast-induced nephropathy,the mechanism of atorvastatin on the prevention, related clinical evidence and the deficiencies so as to explore the prospects of atorvastatin on preventing contrast nephropathy.

Key words：contrast-induced nephropathy; atorvastatin; review

收稿日期：(2015-09-21，修回日期：2015-11-08)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.003

通信作者：張家美，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心血管，E-mail：Zhangjm72321888@sina.com