反應(yīng)精餾合成鳥嘌呤工藝的研究

孔 立，趙 瑩，程煥達(dá)，朱欽朋（.江蘇八巨藥業(yè)有限公司，江蘇鹽城 4555；.鹽城工學(xué)院，江蘇鹽城 405；3.）

反應(yīng)精餾合成鳥嘌呤工藝的研究

孔 立1，趙 瑩2，程煥達(dá)1，朱欽朋1
（1.江蘇八巨藥業(yè)有限公司，江蘇鹽城 224555；2.鹽城工學(xué)院，江蘇鹽城 224051；3.）

在溶劑帶水反應(yīng)精餾的條件下，2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸和甲酸鈉環(huán)合、再酸化成鳥嘌呤鹽酸鹽、精制得到鳥嘌呤，摩爾收率高達(dá)95%。

反應(yīng)精餾帶水；2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽；鳥嘌呤

鳥嘌呤是重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成一系列高效低毒的抗皰疹藥物，如：阿昔洛韋、泛昔洛韋等[1]。

1 目前鳥嘌呤成熟的工業(yè)化合成路線[2]

2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽（三氨物）和甲酸鈉在甲酸溶液中回流反應(yīng)制得鳥嘌呤粗品，鳥嘌呤粗品經(jīng)過(guò)酸溶、脫色、堿析得鳥嘌呤精品。該工藝具有明顯優(yōu)點(diǎn)，操作簡(jiǎn)單，但收率不高，由于反應(yīng)體系中水分沒有辦法除去，不利于反應(yīng)平衡正向進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后，由于甲酸和水共沸，因此，蒸餾出來(lái)的甲酸含有水分無(wú)法套用，需加大量片堿中和處理，這樣既造成了環(huán)境污染，又增加了生產(chǎn)成本，不利于企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。

反應(yīng)精餾是化學(xué)反應(yīng)和精餾過(guò)程耦合為一體的單元操作，具有自身顯著的優(yōu)點(diǎn)[3-5]：

1）提高了反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率和選擇性，有些情況下可使反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率接近100。對(duì)于可逆反應(yīng)，蒸餾操作把生成物從反應(yīng)體系中移走，使化學(xué)反應(yīng)不斷向正方向移動(dòng)，加大了反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率。

2）化學(xué)反應(yīng)過(guò)程容易控制。操作系統(tǒng)壓力恒定，混合物的組成變化不大，則系統(tǒng)的溫度分布將基本保持不變，使化學(xué)反應(yīng)速率因溫度的變化所受影響較小，也減小副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率。

3）減少設(shè)備投資費(fèi)用和操作費(fèi)用，也減少能量消耗。由于化學(xué)反應(yīng)和精餾操作在一個(gè)帶有反應(yīng)釜的精餾塔中進(jìn)行，所以不必進(jìn)行二次蒸餾，減少了能量消耗。

4）設(shè)備緊湊，減少操作所需要占用的空間。

以三氨物和甲酸鈉在甲酸溶液中回流反應(yīng)制備鳥嘌呤為例，反應(yīng)過(guò)程中，加溶劑為共沸蒸餾的共沸劑，溶劑包括：苯、環(huán)己烷、正己烷、乙醚、甲基丙基酮等，該溶劑和水共沸，但不與甲酸共沸，通過(guò)精餾裝置分離甲酸+溶劑+水混合溶液，分離后，塔頂為溶劑和水，塔中為溶劑和水夾帶少量甲酸，塔底為三氨物+甲酸+甲酸鈉。采用溶劑（環(huán)己烷、苯等）為共沸劑，溶劑在共沸精餾裝置中循環(huán)使用，共沸精餾裝置可將甲酸含水量降至1%以下，因此，通過(guò)精餾不斷移走反應(yīng)的生成物水，提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率。

2 合成反應(yīng)路線簡(jiǎn)述[2]

本文對(duì)該路線進(jìn)行了改進(jìn)，在帶有精餾塔的反應(yīng)器中合成鳥嘌呤。

3 實(shí)驗(yàn)部分

3.1 主要儀器與試劑

WRS-2A微機(jī)熔點(diǎn)儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司；LC-1260高效液相色譜儀，美國(guó)安捷倫公司。

三氨物（自制，含量≥98%）；甲酸（94%）鹽城市雅克化工助劑有限公司；甲酸鈉（98%）鹽城市雅克化工助劑有限公司；其余試劑為分析或化學(xué)純。

實(shí)驗(yàn)儀器：三口燒瓶；攪拌器；分水器；填料精餾柱；低溫冷凍機(jī)。

3.2 實(shí)驗(yàn)步驟

3.2.1 鳥嘌呤粗品（1）的制備

圖1 實(shí)驗(yàn)裝置

在帶有強(qiáng)力攪拌的1 000mL燒瓶中加入80g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，300g94%甲酸，50g無(wú)水甲酸鈉，溶劑70mL，在攪拌下加熱回流反應(yīng)15h，反應(yīng)畢，減壓蒸餾甲酸和溶劑，蒸畢加水500mL，攪拌，抽濾，水洗得到鳥嘌呤粗品（直接用于下步反應(yīng)）。

3.2.2 鳥嘌呤鹽酸鹽（3）的制備

將上步鳥嘌呤粗品加到1 000mL燒瓶中，加400mL水，100g31%鹽酸，在攪拌下升溫回流溶解，溶液澄清后加2g活性炭在105℃左右脫色30min，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻到5～10℃結(jié)晶，抽濾，抽干得類白色的鳥嘌呤鹽酸鹽濕品（直接用于下步反應(yīng)）

3.2.3 鳥嘌呤精品（1）的制備

在1 000ml的燒瓶中，加500mL去離子水，投入上步濕品鳥嘌呤鹽酸鹽，

攪拌升溫至50℃，滴加液堿，滴加過(guò)程中控溫50～55℃，滴至pH=7.5，然后再攪拌復(fù)測(cè)pH=7.5，否則補(bǔ)加液堿，滴畢，保溫15min，控溫50℃以上抽濾、水洗、抽干、烘干得鳥嘌呤精品48.0g，以2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽計(jì)摩爾收率95%，含量99.5%，mp＞300℃（文獻(xiàn)[1]：mp＞300℃）。IR光譜與對(duì)照品圖譜一致。

4 結(jié)論

在帶有精餾塔的反應(yīng)器中合成鳥嘌呤，反應(yīng)生成的水不斷地被共沸溶劑帶出體系，溶劑不斷回到塔釜帶水，使反應(yīng)趨于完全，摩爾收率高達(dá)95%，比文獻(xiàn)[2]工藝收率提高了6%。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾出來(lái)的甲酸和溶劑可循環(huán)套用，解決了目前鳥嘌呤工藝甲酸難套用的問(wèn)題，降低了生產(chǎn)成本，保護(hù)了環(huán)境。

[1] 陳新，王穎.鳥嘌呤的化學(xué)合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1992，23（1）：32-33.

[2] 陳文華，唐健國(guó).鳥嘌呤的合成工藝改進(jìn)[J].2011，39（24）：59-60.

[3] 晉正茂，王維德.反應(yīng)精餾及其研究進(jìn)展[J].化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù)，2006，27（3）：10-12.

[4] 安振國(guó)，張曉杰，任萬(wàn)忠.反應(yīng)精餾技術(shù)的研究進(jìn)展[J].化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù)，2007，28（7）：14-17.

[5] 郭進(jìn)寶.反應(yīng)精餾技術(shù)的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用[J].精細(xì)化工中間體，2005，35（1）：26-30.

Improvement of Synthesis Process of Guanine

Kong Li，Zhao Ying，Cheng Huan-da，Zhu Qin-peng

Under the condition of water removal by reactive distillation，Guanine was cyclised with 2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate and formic acid and sodium formate，form salt with hydrochloric acid，and refine with liquid sodium hydroxide.The over molar yield calculated on 2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate was as high as 95%.

water removal by reactive distillation；2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate；guanine

TQ463

A< class="emphasis_bold">文章編號(hào)：1

1003-6490（2016）12-0061-02

2016-12-02

孔立（1973—），男，新疆石河子人，工程師，主要從事醫(yī)藥原料藥及中間體的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化工作。