IL-10在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

胡波紅綜述，湯永紅審校（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽421000）

IL-10在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

胡波紅綜述，湯永紅審校（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽421000）

白細胞介素10；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簧窠?jīng)系統(tǒng)；炎癥；創(chuàng)傷和損傷

白介細胞素-10（Interleukin-10，IL-10）是由160個氨基酸構(gòu)成的單肽鏈糖蛋白，相對分子質(zhì)量為18.7×103。IL-10由活化的星形膠質(zhì)細胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，它與高親和性的IL-10受體結(jié)合，通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，于19世紀60年代中葉第一次發(fā)現(xiàn)細胞因子的活性，來自體外淋巴細胞上清液中的某種因子能調(diào)控細胞增殖，成熟的同種異體的免疫細胞，誘導(dǎo)抗原的激活。不同的作者在文獻中對細胞因子的定義總是不盡相同。但大致說來，細胞因子是一類多效的蛋白質(zhì)，能協(xié)同或拮抗多種信號通路，從而調(diào)節(jié)細胞的活動（比如細胞的增殖、分化及成熟）。能夠調(diào)控細胞增殖、分化和成熟，誘導(dǎo)抗原激活。

IL-10是一類被研究最廣泛的抗炎因子之一，它由單核細胞/巨噬細胞、Th2細胞、白細胞產(chǎn)生。它能抑制單核細胞/巨噬細胞單核-巨噬細胞以及、調(diào)節(jié)淋巴細胞和中性粒細胞反應(yīng)以及細胞因子的產(chǎn)生。IL-10是一類重要的免疫調(diào)節(jié)因子，在多方面有著重要的作用，例如對在炎性反應(yīng)［1］、惡性腫瘤［2-3］、自身免疫性疾病［4-5］方面中起著重要的作用；IL-10在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要發(fā)揮以下作用：通過抑制致炎因子及其受體的表達、活化，發(fā)揮其抗炎作用；通過下調(diào)抗原呈遞細胞表面分子標志的表達，抑制細胞免疫；通過刺激神經(jīng)增生因子的表達或啟動神經(jīng)元細胞內(nèi)的抗凋亡信號，促進神經(jīng)元細胞的存活；IL-10對神經(jīng)細胞的保護作用的機制目前主要聚集在其抗炎作用，但其具體機制仍不明確，本文將對IL-10相關(guān)的神經(jīng)保護作用作一篇綜述。

1　外周神經(jīng)系統(tǒng)

IL-10治療外周神經(jīng)細胞損傷時，能增加細胞的存活及軸索的再生。IL-10能增加神經(jīng)細胞的存活率并促使軸索再生，對于外周神經(jīng)細胞損傷有修復(fù)作用。例如，在面神經(jīng)離斷術(shù)后，流式細胞儀的分析結(jié)果表明：IL-10相比其他細胞因子，IL-10作用下的細胞存活率增加更明顯，這提示IL-10為面神經(jīng)損傷后細胞發(fā)生損傷的神經(jīng)細胞的凋亡提供了保護作用，阻止神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡［6］。研究結(jié)果表明，IL-10與CD4+T細胞共同發(fā)揮作用，T細胞參與可以維持損傷神經(jīng)細胞周圍膠質(zhì)細胞-派生的IL-10的水平［7］。同樣有實驗證明，在面神經(jīng)離斷后，星形膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)體內(nèi)IL-10增加，從而減少面神經(jīng)神經(jīng)元細胞的的神經(jīng)細胞凋亡［8］。在坐骨神經(jīng)損傷模型中，當給予IL-10后能增強軸索再生及減少膠質(zhì)細胞瘢痕形成［9］。然而在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinalganglion cell，RGCs），膠質(zhì)細胞能高表達iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶），誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）能合成大量對神經(jīng)細胞損傷有毒性作用的NO（一氧化氮），IL-10則能通過抑制NO的合成，導(dǎo)致自由基的減少，從而增加體內(nèi)離斷后RGCs的細胞存活及神經(jīng)纖維軸突的完整性［10］。

除此之外，IL-10通過抑制細胞凋亡所激活的STAT信號通路，能夠發(fā)揮劑量和時間依賴效應(yīng)從而增加RGCs的存活率，并且不影響細胞的增殖。它同時導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的活動迅速減少，但不影響胞內(nèi)Ca2+的水平，Ca2+的水平能調(diào)節(jié)caspase-3的活動，這說明IL-10能通過內(nèi)在關(guān)系直接或間接抑制caspase-3的活動。它也表明當NF-κB永久激活時，神經(jīng)元細胞發(fā)生凋亡，例如創(chuàng)傷或有毒性作用的谷氨酸聚集后抑制NF-κB，導(dǎo)致caspase半胱氨酸蛋白酶的失活化。在神經(jīng)元細胞和非神經(jīng)元細胞中，IL-10抑制谷氨酸介導(dǎo)的NF-κB信號通路的活動，這表明IL-10減少或抑制caspase-3和NF-κB的活動。有研究證實，在海馬神經(jīng)元細胞CA1區(qū)，低溫和IL-10聯(lián)合治療能增加神經(jīng)元細胞的生存。同樣，在星形膠質(zhì)細胞中，IL-10和IL-3能通過興奮磷脂酰肌醇3（PI3K）降低細胞凋亡。在小膠質(zhì)細胞中，IL-10通過誘導(dǎo)STAT3磷酸化增強細胞的存活［11］。綜上所述，IL-10對損傷的周圍神經(jīng)元細胞具有保護作用，抑制其凋亡。

2　中樞神經(jīng)系統(tǒng)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），IL-10往往在各種神經(jīng)受損后上調(diào)，IL-10主要是由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，例如實驗性自身免疫性腦脊髓炎、大腦中動脈閉塞以及創(chuàng)傷性腦損傷均會導(dǎo)致IL-10的上調(diào)。IL-10能顯著的降低中樞神經(jīng)細胞對缺血、創(chuàng)傷等損傷的敏感性，從而抑制細胞的凋亡，例如，在脊髓神經(jīng)元細胞，IL-10通過結(jié)合它的受體興奮信號通路，從而誘導(dǎo)NF-κB及抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl，然而當谷氨酸暴露后，它抑制細胞色素c的釋放及半胱天冬酶的裂解［12］。Grilli等［13］研究表明IL-10提升了神經(jīng)元細胞對缺血性損傷敏感性的閾值，從而保護神經(jīng)元細胞，抑制其凋亡。此外，IL-10的直接神經(jīng)保護作用已在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小腦顆粒細胞已得到證實。同樣地，在體內(nèi)實驗中，對單純皰疹病毒感染脊髓患者過表達IL-10，在病毒損傷6周后，能增加神經(jīng)細胞的生存率及并改善神經(jīng)細胞運動功能［14］。

腦梗死即缺血性腦卒中，是由于腦組織局部供血動脈血流的突然減少或停止，造成該血管供血區(qū)的腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致腦組織壞死、軟化，并伴有相應(yīng)部位的臨床癥狀和體征，如偏癱、失語等神經(jīng)功能缺失的癥候。通常本病的病死率、致殘率高，嚴重影響患者的日常生活，在急性腦缺血后，抗炎癥細胞因子IL-10可減少促炎細胞因子的合成和抑制它們受體的表達及活化。這是IL-10減輕大腦炎癥反應(yīng)，促進神經(jīng)細胞存活的可能機制之一［15］。Ooboshi等［16］在自發(fā)性高血壓大鼠腦缺血后通過基因轉(zhuǎn)染將IL-10導(dǎo)入動物的側(cè)腦室。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠腦梗死體積減小，單核巨噬細胞和白細胞浸潤減少，海馬神經(jīng)元細胞損傷教對照組明顯減輕。IL-10基因敲除（IL-10 knockout，IL-10 KO）小鼠MCAO后腦梗死灶體積比野生型小鼠MCAO（大腦中動脈閉塞）后腦梗死灶體積大30%。IL-10 KO小鼠來源的神經(jīng)元細胞離體培養(yǎng)在氧糖剝奪（oxygen glucose deprivation，OGD）環(huán)境下更容易受到損傷。Chang等［17］檢測到高水平血清IL-10還與急性IS患者48 h后神經(jīng)功能障礙相關(guān)。血清IL-10水平是急性IS發(fā)生90 d后不良臨床結(jié)局的獨立預(yù)報因子。此外，IL-10介導(dǎo)的Bcl-2表達的增加和對caspase-3活性的阻斷，可使神經(jīng)元細胞凋亡受到抑制。這表明IL-10還可能通過抗細胞凋亡途徑發(fā)揮細胞保護作用。Li等［18］發(fā)現(xiàn)IL-10可能具有預(yù)防缺血性中風(fēng)急性期的損傷的作用。最近的研究表明，新生兒老鼠的大腦在缺血后24～72 h。炎性細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6（白介素-6）IL-6等促進神經(jīng)元細胞凋亡，而IL-10和GDNF（神經(jīng)營養(yǎng)因子）對神經(jīng)細胞凋亡有對抗作用它，實驗研究表明IL-10能抑制神經(jīng)細胞凋亡。Bodhankar等［19］通過研究證實了過表達IL-10能減小梗死面積，證實IL-10在腦梗死中起著重要的調(diào)節(jié)作用。Sharma等［20］通過研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中后IL-10能通過JAK/STAT通路及PI3K通路保護皮層神經(jīng)元細胞，抑制其凋亡。Lin等［21］的體外實驗研究顯示：通過流式細胞檢測，與OGD組（糖氧剝奪組）、OGD+LY294002（20μmol/L）組（即糖氧剝奪+LY294002為PI3K通路阻斷劑組）比較，OGD+IL-10（20 ng/mL）組的神經(jīng)元細胞細胞在OGD損傷24 h后存活率更高［（13.43±0.65）%vs.（26.93±1.53）%，P＜0.01；（13.43±0.65）%vs.（33.53±3.56）%，P＜0.01）］，而OGD+IL-10（20 ng/mL）組和正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［（10.47±1.94）%vs.（13.43±0.65）%，P＞0.05］，在免疫熒光染色及Western Blotting檢測中呈現(xiàn)出與流式檢測相同的結(jié)果，這些實驗均表明IL-10通過PI3K通路對糖氧剝奪OGD的皮層神經(jīng)元細胞具有保護作用，進一步的實驗并指出IL-10對皮層神經(jīng)細胞的保護作用呈現(xiàn)出濃度依賴，其中濃度20 ng/mL的IL-10對皮層神經(jīng)細胞的保護作用效果最強。

腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，同樣病死率及致殘率高。IL-10不僅對缺血性腦損傷的神經(jīng)細胞具有保護作用，對出血性腦損傷的神經(jīng)細胞也具有保護作用，能夠抑制神經(jīng)元細胞的凋亡，蔣國紅等［22］通過大鼠腦出血模型，研究結(jié)果顯示IL-10高劑量組與IL-10低劑量組的NF-кB、ICAM-1表達及神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量較正常組明顯減少，其中高劑量組減少更明顯，這提示IL-10可以抑制腦組織NF-кB及ICAM-1的表達，減輕顱內(nèi)血腫周邊炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細胞的凋亡，對出血性腦損傷起保護作用；其中高劑量組作用更明顯。

其他的研究表明，在老鼠脊髓損傷后第一時間（即炎性反應(yīng)早期），通過腹腔單藥給予IL-10，具有神經(jīng)保護作用，這可能是通過在感染后1 h至1 d內(nèi)降低TNF-α實現(xiàn)的。這個研究同時觀察到脊髓損傷二個月后大鼠后肢運動得到改善。IL-10也能夠減少腦損傷后的TNF-α 和IL-1的水平和改善預(yù)后。Csuka等［23］研究表明IL-10通過抑制炎性反應(yīng)來保護急性創(chuàng)傷性損傷的腦組織，抑制細胞的凋亡。

IL-10除對創(chuàng)傷性及缺血性、出血性腦損傷的神經(jīng)細胞具有保護作用外，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他病變同樣具有保護作用。Eriksen等［24］研究表明IL-10與多發(fā)性硬化密切相關(guān)。此外有研究表明骨化三醇通過抑制IL-10的產(chǎn)生增加多發(fā)性硬化的患病率［25］。通過對鼠研究，發(fā)現(xiàn)IL-10能通過神經(jīng)保護及抑制炎性反應(yīng)治療自身免疫性腦炎［26］。劉洪波等［27］通過檢測吉蘭巴雷綜合征患者血清中的IL-10，指出IL-10與GBS的致病過程明顯相關(guān)，IL-10通過下調(diào)免疫起保護作用，機制是可能使脫失髓鞘修復(fù)，從而保護細胞。研究者認為慢性炎癥亦是阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的發(fā)病機制之一，AD是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力、計算力進行性下降，嚴重影響生活質(zhì)量，目前仍無有效措施治愈。最近研究表明老年人體內(nèi)IL-10的調(diào)節(jié)異常，可能導(dǎo)致AD［28］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ），其可激活并趨化膠質(zhì)細胞合成并釋放一系列的致炎因子，致使AD進一步惡化。這些致炎因子包括補體成分、TNF-α、IL-6、 IL-1等。與此同時，被激活的膠質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生TGF-β、IL-10等抗炎因子，IL-10在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能方面具有雙重作用［29］：一方面，IL-10能夠減少小膠質(zhì)細胞MHCⅡ類分子的表達，在TNF-α的協(xié)同作用下，能夠增強甲酰肽受體的表達，增強小膠質(zhì)細胞對Aβ1-42的吞噬能力；另一方面，小膠質(zhì)細胞甲酰肽受體表達的增高，增強了Aβ1-42對小膠質(zhì)細胞的趨化作用，從而增強小膠質(zhì)細胞合成致炎因子的能力。

IL-10在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病中均扮演重要的作用，具體表現(xiàn)在抗炎、抑制神經(jīng)凋亡等方面，但其相關(guān)作用的具體機制仍需進一步研究。

總的來說，IL-10作為細胞活化因子，在許多方面起著不可或缺的作用，對神經(jīng)細胞各方面亦有著重要作用，近年來，IL-10相關(guān)研究已取得許多有價值的成果，但神經(jīng)細胞保護作用相關(guān)具體機制仍不明確，仍需進一步研究。

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