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    苦酸通調(diào)方對(duì)自發(fā)性糖尿病大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白表達(dá)的影響※

    2016-02-27 07:51:54佳高勝男朱浩宇樸春麗
    中醫(yī)藥通報(bào) 2016年2期
    關(guān)鍵詞:列酮吡格脂肪組織

    ●米 佳高勝男 朱浩宇 陳 曦 樸春麗

    苦酸通調(diào)方對(duì)自發(fā)性糖尿病大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白表達(dá)的影響※

    ●米 佳*高勝男 朱浩宇 陳 曦 樸春麗▲

    目的:觀察苦酸通調(diào)方對(duì)自發(fā)性糖尿病大鼠腹部脂肪中脂肪酸生成酶(FAS)蛋白表達(dá)的影響。方法:將高脂飼料喂養(yǎng)的雄性SPF級(jí)ZDF(Zucker Diabetic Fatty )大鼠隨機(jī)分為模型組、苦酸通調(diào)組、吡格列酮組,普通飼料喂養(yǎng)的雄性SPF級(jí)ZL(Zucker Lean)大鼠為正常對(duì)照組,每組各10只。苦酸通調(diào)組按照3.29g·kg-1灌胃給藥,吡格列酮組按照1.07mg·kg-1灌胃給藥,模型組、正常對(duì)照組予等體積蒸餾水灌胃,連續(xù)12周。經(jīng)Western blot法檢測(cè)各組大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果:與正常組比較,模型組FAS蛋白表達(dá)明顯升高(P<0.05);苦酸通調(diào)方組及吡格列酮組可明顯降低FAS蛋白表達(dá),與模型組比較有明顯改善(P<0.01)。結(jié)論:苦酸通調(diào)方可明顯降低糖尿病大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白的表達(dá)。

    苦酸通調(diào)方 2型糖尿病 胰島素抵抗 脂肪酸合成酶

    糖尿病是一種由多種原因引起的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂綜合征[1]。隨著生活方式的改變,生活水平的提高,糖尿病以其較高的發(fā)病率成為嚴(yán)重影響人類健康的問題。胰島素抵抗及胰島功能受損是2型糖尿病的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)[2]。脂肪酸合成酶(FAS)是膽固醇及脂肪酸合成途徑中的關(guān)鍵酶之一,在脂肪酸和甘油三酯代謝中發(fā)揮著重要作用[3],是催化乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A合成內(nèi)源性長(zhǎng)鏈脂肪酸的關(guān)鍵酶[4]。其表達(dá)的改變可能是肥胖、2型糖尿病發(fā)生的分子基礎(chǔ)之一。本實(shí)驗(yàn)研究苦酸通調(diào)方對(duì)ZDF大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白表達(dá)情況的影響,進(jìn)一步研究本方的可能機(jī)制。

    1 材料

    1.1 藥物 苦酸通調(diào)方(由黃連、烏梅、大黃、干姜4味中藥組成,由長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院顆粒藥房提供);吡格列酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20040631)。

    1.2 動(dòng)物 SPF級(jí)9周齡雄性ZDF大鼠,體重(244~291)g;SPF級(jí)9周齡雄性ZL大鼠,體重(183~220)g,均購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,動(dòng)物許可證:SCXK(京)2014-0003。大鼠在北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室中飼養(yǎng),實(shí)驗(yàn)室溫度20~22℃,相對(duì)濕度(55±5)%,12/12小時(shí)光照黑暗循環(huán)。適應(yīng)環(huán)境1周后開始實(shí)驗(yàn)。

    1.3 試劑 FAS(批號(hào):PW2-3)、抗體(批號(hào):3777R-100)、Anti-FAS(批號(hào): CA1101)、Anti-GAPDH(批號(hào):25007)均購自美國(guó)CST公司;蛋白裂解液+苯甲基磺酰氟(批號(hào):P0013B)、BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒(批號(hào):P0006)均購自上海碧云天生物技術(shù)公司。

    1.4 儀器 調(diào)節(jié)臺(tái)式高速低溫離心機(jī)(HERAEUS Fresco 17,Thenno Scientific,USA);溫控震蕩儀(Thenno Scientific,USA);電泳儀、電泳及電轉(zhuǎn)移裝置(PowerPac Basic,Bio-Rad,USA);酶標(biāo)儀(Model 550 Microplate Reader,Bio-Rad ,USA);凝膠圖像處理系統(tǒng)(Tanon GIS-1000,上海)。

    2 方法

    2.1 自發(fā)性肥胖2型糖尿病大鼠模型制備 ZDF大鼠予普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,予高脂飼料#5008[購于北京華阜康生物科技股份有限公司,合格證號(hào):SCXK(京)2009-0008,粗脂肪6.5%、粗蛋白23.5%]喂養(yǎng)。大鼠定期行糖耐量實(shí)驗(yàn),試驗(yàn)前禁食不禁水15h,剪尾取血,微量血糖儀測(cè)空腹血糖后,予30%葡萄糖溶液按2g·kg-1灌胃[5]。糖負(fù)荷后分別在0.5h、1h、1.5h和2h剪尾取血,用血糖儀測(cè)量血糖。當(dāng)血糖峰值高于16.7mmol·L-1和/或糖負(fù)荷后2h高于11.1mmol·L-1時(shí),可診斷為糖尿病或糖耐量減低,表明造模成功。

    2.2 分組及給藥 將造模成功的ZDF大鼠30只隨機(jī)分為模型組、苦酸通調(diào)組、吡格列酮組各10只;10只ZL大鼠為正常對(duì)照組??嗨嵬ㄕ{(diào)方組按照3.29g·kg-1(前期工作已確定的最佳劑量)混懸液灌胃給藥[6];吡格列酮組按照1.07mg·kg-1灌胃給藥;正常對(duì)照組和模型組均予等體積蒸餾水灌胃。各組大鼠均連續(xù)灌胃12周,每日1次。給藥期間正常對(duì)照組大鼠飼以普通飼料,其他組飼以高脂飼料,自由進(jìn)食、飲水,每周稱重,根據(jù)體重調(diào)整灌胃劑量。2.3 標(biāo)本采集、制備 給藥12周后,將大鼠處死后打開腹腔,迅速取出腹部脂肪組織,把組織剪切成細(xì)小的碎片,PMSF與PIPA裂解緩沖液以1:100的比例加入組織中,渦旋振蕩,冰浴中用玻璃勻漿器勻漿,直至充分裂解,將勻漿液其置于EP管中,4℃、13000rpm·min-1離心30min,收集中層清液,用于檢測(cè)FAS蛋白的表達(dá)。

    2.4 Western blot法檢測(cè)腹部脂肪組織FAS蛋白的表達(dá) 裂解脂肪細(xì)胞并勻漿,離心取上清液,考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定蛋白濃度,取樣品5μL,SDS-PAGE電泳分離蛋白,轉(zhuǎn)膜,Anti-FAS、Anti-GAPDH抗體稀釋液與膜充分接觸,4℃過夜,TBST中室溫脫色,放入二抗稀釋液,封閉,37℃孵育1h,顯影曝光、洗片,掃描儀掃描電泳調(diào)帶,軟件進(jìn)行光密度值分析。

    3 結(jié)果

    在治療第12周末,模型組、吡格列酮組、苦酸通調(diào)組大鼠腹腔脂肪組織中FAS蛋白的表達(dá)水平較正常對(duì)照組明顯升高(P<0.01);苦酸通調(diào)組和吡格列酮組與模型組相比均明顯降低(P<0.01),說明苦酸通調(diào)方和吡格列酮均能降低糖尿病大鼠腹腔脂肪組織FAS蛋白的表達(dá)水平,且苦酸通調(diào)組降低幅度大于吡格列酮組(P<0.05)。見表1、圖1。

    分組FAS正常對(duì)照組0.54±0.03模型組0.96±0.02*吡格列酮組0.74±0.01*△苦酸通調(diào)組0.67±0.02*△#

    注:與正常對(duì)照組比較,*P<0.01;與模型組比較,△P<0.01;與吡格列酮組比較,#P<0.05。

    圖1 各組大鼠脂肪組織中FAS蛋白的表達(dá)(Western blot條帶圖)

    4 討論

    由于人們生活方式改變和體力活動(dòng)缺乏的現(xiàn)狀,在中國(guó)DM的患病率逐年增加,是繼腫瘤、心血管疾病之后世界第三大威脅人類健康的疾病。本課題組所在團(tuán)隊(duì)經(jīng)十余年的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[7,8]證實(shí),六郁和絡(luò)滯并存是導(dǎo)致肥胖2型糖尿病的核心病機(jī)。六郁是指以肥甘滋膩之品滯脾礙胃(食郁)為先導(dǎo)而形成的氣郁、血郁、熱郁、痰郁、濕郁的病理狀態(tài);膏、濁、痰、脂、瘀、毒化生,郁滯絡(luò)脈。絡(luò)滯是由六郁交互作用而形成絡(luò)脈郁滯的病理狀態(tài)。苦酸通調(diào)方是以四氣五味藥性理論設(shè)立苦酸通調(diào)法,以苦味藥為主,與酸味藥相配合,由《溫病條辨》所記載的連梅湯(黃連、烏梅)加大黃、干姜而成。苦酸通調(diào)方按照君臣佐使的組方原則進(jìn)行藥物配伍,以“六郁和絡(luò)滯”的病機(jī)理論為基礎(chǔ),治療以清熱瀉火,養(yǎng)陰生津,解毒通絡(luò)為原則,以苦酸通調(diào)為治療大法。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)[9],苦酸通調(diào)方對(duì)肥胖2型糖尿病胰島素抵抗患者有較好的改善作用。

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與空白對(duì)照組相比,糖尿病模型組大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白表達(dá)量顯著上調(diào),苦酸通調(diào)方組在一定程度上能抑制糖尿病大鼠腹部脂肪組織中FAS蛋白的表達(dá),這可能是苦酸通調(diào)方抑制脂肪信號(hào)通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮其改善胰島素抵抗治療糖尿病的機(jī)制之一。這為我們以后開展中藥復(fù)方有效物質(zhì)的研究提供了思路。

    [1]陳艷芬,王春怡,李衛(wèi)民,等.黃芪葛根湯對(duì)糖尿病心肌病大鼠氧化應(yīng)激和NF-KB表達(dá)的影響[J].中成藥,2012,34 (8):1428-1432.

    [2]Lanuza-Masdeu J,Arévalo mI,Vila C,et al.In vivo JNK activation in pancreatic β-cells leads to glucose intolerance caused by insulin resistance in pancreas[J].Diabetes,2013,62(7):2308-2317.

    [3]Menendez J A.Vazquez Martin A,Ortega F J,F(xiàn)emandez Real JM.Fatty acid synthase.Association with insulin resistance,type 2 diabetes and cancer[J].Clin Chem,2009,55(3):425-38.

    [4]ChoiW J,Jeon B N,Park H,et al.Proto oncogene FBI-1(Pokemon) and SREBP-1 synergistically activate transcription of fattyacid synthase gene(FASN)[J].Chin Phamacol Bull,2006,22(7):780-784.

    [5]Pick A,Clark J,Kubstrup C,et al.Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat [J].Diabetes,1998,47(3):358-64.

    [6]樸春麗,陳 曦,于 敏,等.消渴脂平干預(yù)自發(fā)Ⅱ型糖尿病大鼠炎癥及脂代謝的實(shí)驗(yàn)研究[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(4):379.

    [7]王淑俊,樸春麗,劉禹辛.苦酸通調(diào)I號(hào)方治療肥胖型2型糖尿病40例臨床觀察[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2009,22(4):221-222.

    [8]樸春麗,鄧 悅,米 佳.苦酸通調(diào)法抑制糖尿病脂肪組織炎癥機(jī)制的理論探討[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2009,22(3):146-148.

    [9]樸春麗,陳 曦,米 佳.苦酸通調(diào)法治療糖尿病前期的臨床研究[J].中外健康文摘,2012,9(44):128.

    吉林省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.201115169)

    米佳,女,醫(yī)學(xué)博士,主治醫(yī)師。研究方向:中醫(yī)藥治療內(nèi)分泌及代謝病的研究。

    ▲通訊作者 樸春麗,女,醫(yī)學(xué)博士后,主任醫(yī)師,教授,博士研究生導(dǎo)師。研究方向:中醫(yī)藥治療內(nèi)分泌及代謝病的研究。E-mail:pcl2013@sina.cn

    長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(130021)

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