骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移手術(shù)后的生存預(yù)測因素分析

喻紫晨

作者單位：430300 湖北省武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院

骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移手術(shù)后的生存預(yù)測因素分析

喻紫晨

作者單位：430300 湖北省武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院

【摘要】目的 評估骨肉瘤患者肺部轉(zhuǎn)移(PM)完全切除(CR)后的預(yù)后因素。方法回顧性分析62例轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者接受治療和隨訪的資料。單因素和多因素分析轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病相關(guān)的特性對總體生存(OS)的影響。結(jié)果總共有25例PM患者行完全切除，并納入分析。5年OS和無病生存率分別為30%和21%。單變量分析較差的OS相關(guān)的因素包括軟骨細(xì)胞亞型，后化療原發(fā)腫瘤壞死<90%，新輔助或輔助化療期間檢測到轉(zhuǎn)移，病理識別腫瘤細(xì)胞達(dá)到任何切除結(jié)節(jié)的內(nèi)臟胸膜表面。在多變量分析中，軟骨細(xì)胞亞型是唯一的獨立的不良預(yù)后因素(HR=4.6，95%CI：1.0~21.3，P=0.044)。結(jié)論腫瘤生物學(xué)相關(guān)的因素，原發(fā)腫瘤壞死不徹底，化療期間癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，軟骨細(xì)胞亞型和內(nèi)臟胸膜受累都是手術(shù)預(yù)后差的相關(guān)因素。

【關(guān)鍵詞】肺轉(zhuǎn)移瘤；骨肉瘤；總生存率；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:073～075)

肺轉(zhuǎn)移瘤(pulmonary metastases，PM)完全手術(shù)切除是目前治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。支持這一手術(shù)干預(yù)益處的證據(jù)是基于追溯數(shù)據(jù)報告5年總生存(OS)率為20%～40%，這種手術(shù)方法具有治愈的可能性[1]。在缺乏隨機(jī)化數(shù)據(jù)的情況下，回顧性研究已主要集中在預(yù)后因素的分析，試圖確定選擇治療標(biāo)準(zhǔn)的最佳因素。

1　資料與方法

1.1　一般資料

回顧性分析2001年1月至2014年8月收治的62例轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者接受治療和隨訪資料。無論是初次就診或復(fù)發(fā)，總共有62例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移患者中28例行PM，其中3例患者手術(shù)后被排除(2例胸壁轉(zhuǎn)移殘留不能切除，1例膝蓋截肢治療原發(fā)腫瘤)。25例患者納入分析(5例初診轉(zhuǎn)移，20例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)，男性18例，女性7例。排除標(biāo)準(zhǔn)：PM術(shù)后殘留病灶患者(即患者沒有達(dá)到完全手術(shù)切除)。

1.2　觀察指標(biāo)

肺轉(zhuǎn)移年齡，性別，組織學(xué)亞型骨肉瘤，肺轉(zhuǎn)移的模式，肺轉(zhuǎn)移時間(初診，在新輔助或輔助化療，或者化療后)，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)特征，治療細(xì)節(jié)，包括任何圍手術(shù)期化療，復(fù)發(fā)位置，反復(fù)PM數(shù)據(jù)和無復(fù)發(fā)間隔(RFI)。RFI定義為從原發(fā)腫瘤的切除，直到確診肺轉(zhuǎn)移的間隔。初步診斷原發(fā)性轉(zhuǎn)移性患者的RFI為0。PM之前，多藥化療，包括順鉑和阿霉素或含異環(huán)磷酰胺的治療方案，手術(shù)后繼續(xù)輔助治療。

1.3　統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。Kaplan-Meier評估生存情況，對數(shù)秩檢驗人口和疾病-相關(guān)因素對OS的影響；單因素分析發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)計學(xué)顯著變量，繼續(xù)采用多因素Cox回歸模型進(jìn)一步分析。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　肺切除手術(shù)

原發(fā)腫瘤的部位依次為股骨14例，脛骨7例，4例肱骨。原發(fā)腫瘤的病理壞死患者23例，其中6例壞死≥90%，17例壞死<90%。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的中位數(shù)RF為17.6個月(4.5～63個月)。5例初診轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移手術(shù)完全切除后，采用新輔助設(shè)置繼續(xù)輔助化療。20例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)4例，PM之前被完全切除。20例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中15例行圍手術(shù)期化療。總共有14例患者出現(xiàn)單側(cè)肺轉(zhuǎn)移性疾病，11例行切除雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。10例患者手術(shù)切除孤立轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，6例患者行手術(shù)切除結(jié)節(jié)2～5個，7例在第1次PM期間切除>5個結(jié)節(jié)(范圍，6～21結(jié)節(jié))。一共有8例患者需要反復(fù)PM切除(范圍，2～3次)。除1例需要肺葉切除術(shù)，所有的其他患者行楔形切除肺結(jié)節(jié)。5例初診轉(zhuǎn)移患者中，結(jié)節(jié)中至少1個切緣呈陽性。此外，5例檢測到腫瘤細(xì)胞到達(dá)臟胸膜表面。

2.2　復(fù)發(fā)及生存結(jié)果

8例患者無殘留疾病，17例在平均間隔8.7個月(3～35個月)后復(fù)發(fā)。第1次復(fù)發(fā)局限于肺部11例，其中8例已重復(fù)PM，如上所述。剩余6例患者復(fù)發(fā)位置除了肺部，至少有1個肺外位點復(fù)發(fā)；骨轉(zhuǎn)移4例。肺外轉(zhuǎn)移無肺復(fù)發(fā)0例。

中位隨訪25個月(2～61個月)。15例患者死于這種疾病，無患者死于其他原因。整體5年無病生存率(RFS)為21%，5年OS為28%(中位生存時間25個月)。單變量分析OS影響因素，見表1。軟骨細(xì)胞亞型患者的5年OS低于其他組織學(xué)亞型患者，分別為12.5%和35.3%(P=0.014)。原發(fā)腫瘤的病理壞死的程度對OS也產(chǎn)生了顯著影響，腫瘤壞死<90%和≥90%患者的5年OS分別為11.8%和62.5%(P=0.011)。雖然RFI沒有影響OS，我們觀察到，轉(zhuǎn)移時間與生存率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。新輔助或輔助化療期間發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，其預(yù)后比初診轉(zhuǎn)移患者差。初診轉(zhuǎn)移患者5年OS為31.8%，而新輔助或輔助化療期間轉(zhuǎn)移患者的1年OS為0(P<0.0001)。陽性切緣患者和陰性切緣患者的總體生存率無差異。但是，切除肺結(jié)節(jié)的內(nèi)臟胸膜表面惡性細(xì)胞檢測率與生存率相關(guān);臟層胸膜受累患者5年OS為0，無臟層胸膜受累患者5年OS為35.0%(P=0.007)，見表1。多變量分析中，軟骨細(xì)胞亞型是唯一獨立的預(yù)后因素(P=0.044)，而化療期間轉(zhuǎn)移對生存率的影響具有一定的統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.051)，見表2。

表1　單變量分析結(jié)果

表2　多因素分析影響總體生存因素的結(jié)果

3　討論

30%～40%的最初非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者最終發(fā)展為肺轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，幾乎一半患者需要在18個月延續(xù)化療[2]。此外，初步診斷骨肉瘤患者10%～20%表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移是骨肉瘤的重要特征，肺完全切除術(shù)是分離肺轉(zhuǎn)移病灶的有效的治療方法，肺轉(zhuǎn)移也是全身復(fù)發(fā)最常見的模式，復(fù)發(fā)率高達(dá)80%。此外，原發(fā)性轉(zhuǎn)移性疾病中，獨立肺轉(zhuǎn)移是最常見的轉(zhuǎn)移模式。骨肉瘤患者行PM術(shù)后的生存預(yù)后因素頗具爭議；因此，最佳的候選手術(shù)類型是辯論的主題。雖然實現(xiàn)完全緩解是一致認(rèn)定的預(yù)后因素，矛盾的數(shù)據(jù)已經(jīng)報道了有關(guān)其他因素的重要性。某些研究表明，結(jié)節(jié)瘤數(shù)增加預(yù)后信息，而其它的研究未能證實結(jié)節(jié)數(shù)目和存活率之間顯著關(guān)聯(lián)[3]。本研究也未能發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)數(shù)目與生存率存在顯著相關(guān)性。這也就意味著切除腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目的意義也就完全不存在了。

一些研究證明肺轉(zhuǎn)移的時間與預(yù)后相關(guān)[4]。某些研究表明，從原發(fā)腫瘤切除直到肺轉(zhuǎn)移確診的時間間隔影響生存率，而其他的研究表明化療時機(jī)顯著影響預(yù)后[5]。在我們的研究中，我們沒有發(fā)現(xiàn)RFI和生存之間存在任何關(guān)聯(lián)。此外，我們沒有觀察到初診轉(zhuǎn)移患者和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的生存率存在差異。然而，在新輔助或輔助化療期間轉(zhuǎn)移的患者，其生存情況較差，低于初診轉(zhuǎn)移或化療后轉(zhuǎn)移患者。類似于我們的數(shù)據(jù)，其它的研究表明，相對于化療時間，轉(zhuǎn)移時間與生存率相關(guān)[6]。在某些研究中，輔助化療進(jìn)展可能是導(dǎo)致RFI<1年和OS之間存在明顯相關(guān)性的混雜因素。由此可以推測，1年內(nèi)，原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)的亞組患者包括輔助化療期間已經(jīng)出現(xiàn)病情惡化的患者。整個分組的生存情況可能更壞，因為它包含的患者是化療難以治療的亞群。Harting等[7]證明了，新輔助化療后原發(fā)腫瘤的壞死程度與生存率之間存在相關(guān)性。由此表明了原發(fā)腫瘤的壞死程度也與非手術(shù)切除患者的生存率相關(guān)。相比之下，某些研究未能確定PM預(yù)后生存率與原發(fā)腫瘤壞死程度或肺轉(zhuǎn)移切除程度之間存在任何相關(guān)性。

目前尚無關(guān)于骨肉瘤PM之后的組織學(xué)類型與生存率關(guān)系的文獻(xiàn)資料，因為大多數(shù)研究不包括這個因素分析。據(jù)我們所知，我們的研究首次提出了軟骨細(xì)胞亞型和生存率之間的關(guān)系。此外，病理鑒定骨肉瘤臟層胸膜與生存率的關(guān)系，以前尚未報道。然而，由于我們的研究樣本數(shù)量有限，這些因素對生存率的影響必須謹(jǐn)慎解釋，直到這些預(yù)后因素在后期大規(guī)模研究中得到確認(rèn)為止。雖然有數(shù)據(jù)表明，化療改善不可切除骨肉瘤復(fù)發(fā)患者的生存率，但圍手術(shù)期化療改善轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者生存率的情況仍不清楚。已有研究報道化療不會提高骨肉瘤復(fù)發(fā)患者的術(shù)后生存率。然而一項亞組研究了圍術(shù)期化療對骨肉瘤術(shù)后生存率的影響，他們發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)>3的患者，生存優(yōu)勢明顯。本研究發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞亞型、原發(fā)腫瘤的病理壞死的程度、轉(zhuǎn)移時間對患者5年OS有影響，陽性切緣患者和陰性切緣患者的總體生存率無差異。但是，切除肺結(jié)節(jié)的內(nèi)臟胸膜表面惡性細(xì)胞檢測率與生存率相關(guān);臟層胸膜受累患者5年OS為0，無臟層胸膜受累患者5年OS為39%(P=0.007)。

總之，原發(fā)灶壞死程度、轉(zhuǎn)移時間，軟骨細(xì)胞亞型均是骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后預(yù)后較差的相關(guān)因素。

參考文獻(xiàn)

[1]毛建華，羅慶豐，劉志禮，等.LY294002 抑制成骨肉瘤細(xì)胞 U2-OS 侵襲遷徙〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29 (2)：123-125.

[2]白云鵬，董揚(yáng).骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移靶向治療標(biāo)記物研究進(jìn)展〔J〕.國際骨科學(xué)雜志，2013，34(3)：189-192.

[3]魯大路，李斌，楊大興，等.新輔助化療聯(lián)合保肢術(shù)治療合并病理性骨折骨肉瘤的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(7)：879-882.

[4]趙海恩，趙新文.骨肉瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展〔J〕.中國矯形外科雜志，2014，22(5)：434-440.

[5]Leary SES，Wozniak AW，Billups CA，et al.Survival of pediatric patients after relapsed osteosarcoma：the St.Jude Children's Research Hospital experience〔J〕.Cancer，2013，119(14)：2645-2653.

[6]梁偉民，燕太強(qiáng)，郭衛(wèi)，等.骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移綜合治療研究進(jìn)展〔J〕.中華外科雜志，2011，49(1)：90-93.

[7]Harting MT，Blakely ML，Jaffe N，et al.Long-term survival after aggressive resection of pulmonary metastases among children and adolescents with osteosarcoma〔J〕.J Pediatr Surg，2006，41(1)：194-199.

(編輯：吳小紅)

Factors Predicting Survival of Osteosarcoma with Pulmonary Metastasis after Surgery

YUZichen.FirstOrthopedicsofHuangpiPeople'sHospital，Wuhan，430300

【Abstract】ObjectiveTo study the prognostic factors of osteosarcoma with pulmonary metastasis after complete remission(CR).MethodsTreatment and follow up data of 62 cases of osteosarcoma with pulmonary metastasis were retrospectively analyzed，univariate and multivariate analysis were used to analyze the effect of demographic and disease-related characteristics on overall survival (OS).Results25 patients received CR were included in this analysis.5-year OS and disease-free survival were were 30% and 21%，respectively.Univariate analysis showed that factors correlated with inferior OS were chondroblastic subtype，post-chemotherapy necrosis <90% in the primary tumor，metastasis detected during neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and pathological identification of tumor cells reaching the visceral pleural surface of any of the resected nodules.In the multivariate analysis，the chondroblastic subtype was the sole independent adverse prognostic factor (HR=4.6，95% CI：1.0~21.3，P=0.044).ConclusionTherefore，factors associated with tumor biology，including poor tumor necrosis in the primary tumor，detection of metastasis during primary chemotherapy，chondroblastic subtype and visceral pleural are associated with poor prognosis.

【Key words】Pulmonary metastasectomy；Osteosarcoma；Overall survival(OS)；Prognosis

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)01-0073-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.022

收稿日期(2015-01-01修回日期 2015-04-08)