酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床療效分析

馬洪霞　陳蕾　焦雪麗　董秀娟　王嫻靜　趙曉武

【摘要】 目的 探討慢性粒細(xì)胞白血病（CML）采用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療臨床效果。方法 100例慢性粒細(xì)胞白血病患者， 依據(jù)病程分為慢性期組（80例）、加速期組（10例）、急變期組（10例）。均采用TKI治療。觀察并比較三組療效。結(jié)果 全部患者完全血液學(xué)緩解（CHR）率為92.0%， 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）率為76.0%， 完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）率為73.1%， 分子學(xué)緩解（MMR）率為47.9%。慢性期組有效率為80.0%， 加速期組有效率為60.0%， 急變期組有效率為30.0%， 三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。慢性期組、加速期組、急變期組總生存率（OS）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但5年無事件生存（EFS）率慢性期組明顯長(zhǎng)于其他兩組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病患者， 采用酪氨酸激酶抑制劑治療， 可顯著提高臨床效果， 延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。臨床需重視病情的評(píng)估， 對(duì)不同藥物劑量進(jìn)行選擇， 以最大程度改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 酪氨酸激酶抑制劑；慢性粒細(xì)胞白血?。慌R床療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.087

CML是臨床血液科惡性腫瘤的常見類型， 自造血干細(xì)胞起源， 酪氨酸激酶活性的蛋白產(chǎn)生， 誘導(dǎo)底物出現(xiàn)磷酸化， 對(duì)細(xì)胞調(diào)亡抑制， 使骨髓基質(zhì)細(xì)胞與造血祖細(xì)胞粘附削弱， 使細(xì)胞生長(zhǎng)接觸抑制缺乏， 進(jìn)而過度增殖[1]。如何選取治療藥物， 是改善預(yù)后的重點(diǎn)。本次選取相關(guān)病例， 采用酪氨酸激酶抑制劑治療， 現(xiàn)回顧結(jié)果如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本次選取本院2009年2月～2015年2月收治的CML患者100例， 均經(jīng)分子學(xué)、遺傳遺傳學(xué)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查確診， 與國(guó)內(nèi)統(tǒng)一診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)符合。男62例， 女38例， 年齡30～50歲， 平均年齡（39.2±4.1）歲。依據(jù)病程分為慢性期組（80例）、加速期組（10例）、急變期組（10例）。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 入院后， 均采用伊馬替尼治療， 慢性期組劑量為400 mg/d， 加速期組和急變期組劑量為600 mg/d。治療期間對(duì)遺傳學(xué)反應(yīng)、細(xì)胞及血液學(xué)反應(yīng)監(jiān)測(cè)， 并統(tǒng)計(jì)OS時(shí)間和EFS時(shí)間。

1. 3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2] 有效：療后3個(gè)月， 達(dá)CHR， 6個(gè)月MCyR， 12個(gè)月PCyR， 18個(gè)月CCyR， MMR。失敗：上述均未達(dá)到。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪示， CHR率為92.0%， MCyR率為76.0%， CCyR率為73.1%， MMR率為47.9%。慢性期有效率為80.0%（80/100）， 加速期有效率為60.0%（60/100）， 急變期有效率為30.0%（30/100）， 三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。慢性期組、加速期組、急變期組OS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但慢性期組5年EFS率慢性期組明顯長(zhǎng)于其他兩組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

臨床已證實(shí)酪氨酸激酶抑制劑為有效治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線藥物[3]。有研究指出， 對(duì)收集的慢性粒細(xì)胞白血病655例， 進(jìn)行樣本病理總結(jié)， 有較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間， 具有參考價(jià)值[4]。初診多為慢性期， 1年OS率為96.3%， 3年86.3%， 5年66.5%， 較應(yīng)用TKI時(shí)間前， 有25%～35%提高， 對(duì)TKI有效治療CML價(jià)值得以肯定。

如何選擇治療CML的方法， 極大程度上影響患者的生存情況， 對(duì)于加速期和急變期患者， 臨床效果較低， 長(zhǎng)期效果同樣不佳， 加速期組急變期組與慢性期比較， EFS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 與本次研究結(jié)果符合。對(duì)患者進(jìn)一步確診時(shí)， 臨床選擇合適的藥物進(jìn)行治療， 對(duì)控制疾病非常重要， 特別在慢性期， 對(duì)確診為早期CML就實(shí)施TKI治療， 可提高患者生存期和生存質(zhì)量 [5]。通常認(rèn)為， 早期慢性的CML病例， 在確診后6個(gè)月內(nèi)， 即應(yīng)用TKI方案治療， 可取得理想效果， 隨疾病期的延長(zhǎng)， 會(huì)降低細(xì)胞遺傳學(xué)穩(wěn)定性， 可誘導(dǎo)基因突變或染色體異常， 降低TKI療效。故對(duì)不同疾病期的CML進(jìn)行TKI治療的療效展開分析， 以治療時(shí)間的不同按6個(gè)月、6～12個(gè)月、>12個(gè)月劃分， 結(jié)果示6個(gè)月內(nèi)CCyR率和MCyR率最高， 實(shí)施生存分析， 表明確診6個(gè)月， 取酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用組5個(gè)EFS率、OS率居更高水平， 提示早期應(yīng)用此藥物， 可獲得理想效果[6]。

隨著TKI廣泛在臨床應(yīng)用， 對(duì)療效盡早預(yù)測(cè)也是臨床研究的重點(diǎn)。多項(xiàng)報(bào)道指出， 患者應(yīng)用IM治療3個(gè)月時(shí)， 機(jī)體BCR-ABL水平呈1個(gè)對(duì)數(shù)下降， 可對(duì)患者有更好遠(yuǎn)期療效預(yù)示， 故我國(guó)在2013年將分子學(xué)反應(yīng)在療效觀察指標(biāo)中納入。對(duì)患者治療3個(gè)月， 檢測(cè)BCR/ABL， 結(jié)果示定量<10%， 5年EFS率居更高水平， 結(jié)合本次研究竟結(jié)果示， CHR率為92.0%， MCyR率為76.0%， CCyR率為73.1%， MMR率為47.9%。慢性期有效率為80.0%， 加速期有效率為60.0%， 急變期有效率為30.0%， 三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。慢性期組、加速期組、急變期組OS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但慢性期組5年EFS率慢性期組明顯長(zhǎng)于其他兩組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示酪氨酸激酶的應(yīng)用， 可減少惡性細(xì)胞存活和增殖。對(duì)慢性期患者， 可取得更為理想的效果， 促使患者預(yù)后明顯改善。

同時(shí)， 在TKI應(yīng)用過程中， 或患者疾病本身， 會(huì)有ABL激酶區(qū)突變出現(xiàn)， 故需做好TKI治療方案的選擇， 有突變者， 需盡量調(diào)整藥物劑量。本次研究中， 慢性組劑量小于加速組和急變組， 故正確評(píng)估病程是為治療提供準(zhǔn)確參考依據(jù)的關(guān)鍵。

綜上所述， 針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病患者， 采用酪氨酸激酶抑制劑治療， 可顯著提高臨床效果， 延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。臨床需重視病情的評(píng)估， 對(duì)不同藥物劑量進(jìn)行選擇， 以最大程度改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡婷. miRNA 表達(dá)與慢性粒細(xì)胞白血病酪氨酸激酶抑制劑耐藥機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展.廣東醫(yī)學(xué)， 2015， 36（6）：973-975.

[2] 黃先豹. 新型酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床研究進(jìn)展. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)， 2010（1）：130-132.

[3] 喬建輝， 張澤川， 姚波， 等.對(duì)伊馬替尼反應(yīng)差的慢性髓系白血病患者換用第Ⅱ代酪氨酸激酶抑制劑的療效觀察.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志， 2015， 23（1）：65-69.

[4] 張麗娜， 李明會(huì)， 尹青松， 等.酪氨酸激酶抑制劑在Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用.中華內(nèi)科雜志， 2015， 63（2）：139-141.

[5] 李向龍， 朱煥玲， 劉紅英， 等.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床療效分析.四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2014， 45（4）：647-651.

[6] 江倩.第二代酪氨酸激酶抑制劑， 慢性髓性白血病的一線選擇. 中華血液學(xué)雜志， 2014， 35（12）：1049-1052.

[收稿日期：2015-08-18]