宮頸癌的靶向藥物治療研究進展

孫　瑤

(陜西省西安閻良630醫(yī)院，陜西 西安 710089)

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宮頸癌的靶向藥物治療研究進展

孫瑤

(陜西省西安閻良630醫(yī)院，陜西 西安 710089)

[關(guān)鍵詞]宮頸癌；靶向藥物治療；表皮生長因子受體抑制劑；血管內(nèi)皮生長因子抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，盡管手術(shù)、放化療等治療手段已經(jīng)日趨成熟，但對晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌療效仍不盡如人意。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)研究進展，宮頸癌的靶向藥物治療已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點問題之一，也為晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床治療提供了新的思路。分子靶向治療(molecular target therapy，MTT)是針對可能導(dǎo)致宮頸癌癌變環(huán)節(jié)，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新生物治療模式[1-2]。目前主要藥物包括抑制表皮生長因子通路的藥物(吉非替尼、特羅凱)、抑制新生血管形成通路藥物以及小分子bcl-2抑制劑等。現(xiàn)將宮頸癌的靶向藥物治療情況綜述如下。

1表皮生長因子受體抑制劑(EGFR)

表皮生長因子受體通路是上皮細胞的基本信號通路，對維持細胞生長、增殖、存活等發(fā)揮主要作用。EGFR特異性單克隆抗體阻礙EGFR與配體結(jié)合，抑制受體酪氨酸激酶磷酸化，使EGFR內(nèi)化，抑制腫瘤細胞生長。

1.1吉非替尼(Gefitinib)其可通過競爭性結(jié)合受體ATP結(jié)合區(qū)域方式特異性抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，并使細胞周期停止在G0～G1交界期。相關(guān)研究證實，吉非替尼療效與EGFR表達水平密切相關(guān)，由于宮頸癌細胞存在EGFR高表達特性，其陽性表達率可高達90%以上，故應(yīng)用吉非替尼治療宮頸癌療效顯著[3]。此外，吉非替尼抗腫瘤效果還與其他因素有關(guān)，如激活配體表達、二聚體形成配對物及EGFR信號傳導(dǎo)下游分子表達等[4]。目前有研究表明，應(yīng)用高劑量的吉非替尼對宮頸癌細胞增殖有顯著的抑制效果，可考慮聯(lián)合應(yīng)用放療作為治療晚期宮頸癌的主要治療手段，且前者可提高后者對宮頸癌細胞放射的敏感性[5]。劉俊麗等[6]利用MTT法檢測吉非替尼對宮頸鱗癌、腺癌細胞的增殖抑制作用，結(jié)果吉非替尼對二者均有良好的抑制效果，且與使用劑量呈現(xiàn)一定依賴性。羅曉梅等[7]探討了survivin基因沉默對宮頸癌細胞增殖對吉非替尼敏感度的影響，結(jié)果證實survivin基因沉默可增強宮頸癌細胞對吉非替尼化療的敏感度，提示survivin基因組與吉非替尼的序列作用有關(guān)。國外研究報道，在20例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中加用吉非替尼250 mg/d口服，療程為5個月，結(jié)果觀察組患者中位生存期較對照組提高了37.5%，且僅有1例患者出現(xiàn)了相關(guān)毒性反應(yīng)，證實吉非替尼在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中安全有效[8]。

1.2厄洛替尼(Eriotinib)其可通過在細胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞配體依賴或胚體外依賴HER-1/EGFR的活性，達到抑制癌細胞增殖的作用[9]。部分試驗結(jié)果證實應(yīng)用該藥物與化療方案聯(lián)用可增加反應(yīng)率和患者生存期，對于胰腺癌、頭頸部腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤均表現(xiàn)出可喜療效[10]。 國內(nèi)尚未見應(yīng)用厄洛替尼治療宮頸癌的文獻報道，國外有研究稱，聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌，平均治療時間為77 d，平均隨訪63.2個月，結(jié)果53例患者(95.1%)呈現(xiàn)臨床緩解，3年累計生存率為82.3%，且大部分患者對該項治療耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生[11]。

1.3伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，可選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞，抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)、c-kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導(dǎo)的細胞行為。Kummel等[12]對16例新鮮分離的宮頸癌細胞分別進行8種不同藥物的藥敏性實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸癌細胞對伊馬替尼的敏感性為67%，并對各期宮頸癌細胞均有效，提示伊馬替尼可作為當(dāng)前治療各期宮頸癌的選擇性藥物之一。

1.4西妥昔單抗(Cetuximab)可通過與表達EGFR的癌細胞胞外片斷結(jié)合，抑制腺病毒結(jié)合和受體激活，由此抑制EGFR的下游信號傳導(dǎo)，從而阻斷癌細胞生長和復(fù)制功能。基于宮頸癌腫瘤細胞存在EGFR過度表達特征，而西妥昔單抗與放療結(jié)合后可提高后者療效，已有個別研究報道證實該藥物對宮頸癌有一定療效。鄧克紅等[13]將西妥昔單抗與奈達鉑聯(lián)合應(yīng)用觀察對宮頸癌Hela細胞增殖的影響，結(jié)果西妥昔單抗單藥并不能抑制Hela細胞增殖,且也與藥物濃度、使用時間無相關(guān)性，而奈達鉑單藥對Hela細胞有明顯抑制作用，二者聯(lián)合應(yīng)用則使奈達鉑抑制Hela細胞作用明顯增強，結(jié)論為西妥昔單抗可增強Hela細胞對奈達鉑化療的敏感性。

1.5帕尼單抗為一種完全人源化的單克隆抗體，其與EGFR有高度親和力，可抑制EGFR磷酸化下調(diào)細胞表面受體的表達，抑制腫瘤細胞的增殖。在Ⅲ期研究中，231例晚期宮頸癌患者隨機分配接受帕尼單抗的治療，中位隨訪時間為35周，與對照組相比，2組患者總生存期相當(dāng)，但帕尼單抗組疾病進展率更低46%(P<0.000 1)[14]。

2血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(VEGF)

血管內(nèi)皮生長因子是一種與肝素結(jié)合的糖蛋白，從屬于一個包括生長因子和血小板生長因子的亞家族。VEGF可通過激活一系列信號通路，直接刺激血管形成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞增殖、血管內(nèi)皮細胞遷移、不成熟內(nèi)皮細胞生存、血管通透性增加，這些因素對多數(shù)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[15]。因此，靶向VEGF將可能一直血管形成，并對腫瘤血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生其他影響，同時對健康組織的正常血管結(jié)構(gòu)沒有影響。

2.1貝伐單抗(Bevacizumab)為第一個被美國FDA批準(zhǔn)的通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥，其可阻斷所有變異型VEGF與它們受體的結(jié)合。多數(shù)臨床前期研究提示，聯(lián)合貝伐單抗和放、化療具有額外的抗腫瘤效應(yīng)，在一項研究中，聯(lián)合治療在宮頸癌中抑制腫瘤細胞呈現(xiàn)疊加效應(yīng)，提示抗VEGF治療可抑制VEGF對腫瘤血管結(jié)構(gòu)的增強通透性作用，以增強氧供，從而降低對放療的耐藥性[16]。

2.2舒尼替尼(Sunitinib)可抑制多個受體酪氨酸激酶，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型體內(nèi)實驗中，舒尼替尼可抑制多個受體酪氨酸激酶的磷酸化進程，在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用[17]。在一項Ⅱ期臨床實驗中，應(yīng)用舒尼替尼治療中晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌，用藥4周后評價客觀緩解率和中位生存期，結(jié)果單用舒尼替尼組中位無病生存期為3.5個月，而聯(lián)用放化療治療組中位無病生存期為7.4個月，表明舒尼替尼聯(lián)合傳統(tǒng)放化療可提高抗癌效果，而單用治療則效果較差[18]。

2.3帕唑帕尼(pazopanib)為血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)-1和-3、細胞因子受體(Kit)的一種多酪氨酸激酶抑制劑。在體外，帕唑帕尼可抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR受體的配體誘導(dǎo)的自身磷酸化；在體內(nèi)，帕唑帕尼可抑制在小鼠肺中VEGF誘導(dǎo)的VEGFR-2磷酸化[19]。在一項應(yīng)用帕唑帕尼、拉帕替尼單藥或聯(lián)合治療晚期宮頸癌的Ⅲ期臨床試驗中顯示[20]，帕唑帕尼單藥治療、聯(lián)合治療組均可明顯增加無病生存期，但總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且臨床不良反應(yīng)主要為腹瀉，未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)，提示帕唑帕尼在晚期宮頸癌治療中具有較好療效，且安全性較佳。

3環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑

有研究表明，COX-2潛在地介導(dǎo)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，其可能是通過對細胞的凋亡、血管生成和腫瘤細胞的浸潤而發(fā)揮作用的；而COX-2過度表達可抑制外源性凋亡通路，后者是通過抑制轉(zhuǎn)錄細胞膜死亡受體(DR)-5在人癌細胞中表達而實現(xiàn)的[21]。另外，COX-2對血管生成、細胞的凋亡和腫瘤細胞的浸潤也發(fā)生影響。COX-2的過度表達可使機體對細胞凋亡產(chǎn)生抵抗，這與腫瘤的抑制和退變有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在宮頸癌機體中表達明顯，其可能與COX-2轉(zhuǎn)錄激活EGFR的激酶途徑促進腫瘤進程有關(guān)[22]。塞來昔布為第一個用于臨床的高選擇性COX-2抑制劑，其對COX-2的抑制作用比對COX-1的抑制作用強375倍，在治療濃度時，其可最大限度地抑制COX-2的產(chǎn)生和合成[23]。盡管塞來昔布產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的機制尚未完全清楚，但目前已有資料表明，小劑量應(yīng)用塞來昔布所發(fā)揮的細胞凋亡調(diào)節(jié)率與腫瘤抑制和退變有關(guān)[24]。Herrera等[25]對塞來昔布聯(lián)合放化療治療局部晚期宮頸癌進行了臨床觀察，結(jié)果聯(lián)合治療組患者中位生存期與放化療組相當(dāng)，但第1年反應(yīng)率高于后者，提示塞來昔布需與放化療聯(lián)合治療以發(fā)揮抗腫瘤效果。

4小結(jié)

除上述藥物外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACIs)、蛋白酶體抑制劑、微RNA(microRNA)和抗病毒制劑等靶向藥物均在臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗階段，尚未正式投入臨床應(yīng)用[26]。目前，盡管已有不少靶向治療藥物在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用，如肺癌、直腸癌、乳腺癌等，但對宮頸癌的治療尚處于起步階段。人們對宮頸癌的具體發(fā)病機制尚不完全清楚，想要找到準(zhǔn)確而有效的靶向藥物十分困難，盡管如此，靶向藥物的出現(xiàn)無疑為晚期宮頸癌和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床治療帶來了新的希望，其與傳統(tǒng)藥物和放化療聯(lián)合治療有望成為當(dāng)前治療晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的最佳方案之一。

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[收稿日期]2015-12-30

[中圖分類號]R737.33

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)12-1366-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.041