血清胰腺再生蛋白水平預(yù)測(cè)2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生的價(jià)值

李 玲，楊家悅，祝祥云，吳春華，何杰宇，黃 灝

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血清胰腺再生蛋白水平預(yù)測(cè)2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生的價(jià)值

李 玲，楊家悅，祝祥云，吳春華，何杰宇，黃 灝

【摘要】目的檢測(cè)不同臨床階段2型糖尿病(T2DM)患者胰腺再生蛋白(Reg)水平，分析血清Reg與T2DM及其慢性并發(fā)癥的關(guān)系。方法選取2012年9月—2014年12月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院及南京6個(gè)社區(qū)醫(yī)院(紅山、玄武、莫愁、夫子廟、中華門和徐家巷)收治的門診、住院患者以及健康體檢者，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入950名參與者，將其分為5組：健康對(duì)照組(HC組，n=97)、高危人群組(HR組，n=209)、糖調(diào)節(jié)受損組(IGR組，n=292)、初發(fā)T2DM組(Onset組，n=188)和長(zhǎng)程T2DM無并發(fā)癥組(LD-無并發(fā)癥組，n=94)、長(zhǎng)程T2DM有并發(fā)癥組(LD-有并發(fā)癥組，n=70)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定受試者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的血清Reg水平，分析Reg與T2DM病程及慢性并發(fā)癥的關(guān)系。結(jié)果各組年齡、糖尿病家族史、吸煙史、收縮壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、舒張壓、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、Reg比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T2DM患者血清Reg水平與病程呈正相關(guān)(rs=0.284，P<0.01)。在所有受試者中血清Reg水平與HbA1c、FPG、2 hPG呈正相關(guān)(rs=0.188、0.115、0.111，P<0.001)。Reg診斷T2DM的ROC曲線下面積為0.640〔95%CI(0.605，0.674)〕，最佳截點(diǎn)為25 ng/ml，其靈敏度為46%，特異度為76%，陽性似然比為1.92，陰性似然比為0.71。Reg診斷T2DM慢性并發(fā)癥的ROC曲線下面積為0.754〔95%CI(0.694，0.813)〕，最佳截點(diǎn)為27 ng/ml，其靈敏度為65%，特異度為74%，陽性似然比為2.50，陰性似然比為0.47。結(jié)論檢測(cè)血清Reg水平有助于預(yù)測(cè)T2DM及其慢性并發(fā)癥，Reg將來可能成為T2DM及其進(jìn)展的一種預(yù)測(cè)因子。

2型糖尿病(T2DM)是一種慢性進(jìn)展性疾病，我國18歲及以上成人糖尿病患病率達(dá)11.6%，糖尿病前期檢出率為50.1%[1]。T2DM及其慢性并發(fā)癥病死率、致殘率已經(jīng)成為世界面臨的難題[2]。T2DM是一種具有胰島素抵抗及β細(xì)胞功能受損的疾病，主要與β細(xì)胞凋亡的加速有關(guān)[3]。Holman等[4]研究資料顯示，T2DM患者在確診之前，就已存在胰島β細(xì)胞功能減低，當(dāng)胰島β細(xì)胞不能代償性分泌胰島素以維持正常血糖水平時(shí)，出現(xiàn)空腹高血糖，胰島功能進(jìn)行性惡化。

研究顯示，胰腺再生蛋白(pancreatic regenerating protein，Reg)是胰島β細(xì)胞再生因子，與胰島β細(xì)胞的修復(fù)、生長(zhǎng)、成熟等相關(guān)[5]。切除90%胰腺的糖尿病小鼠注射Reg后胰腺β細(xì)胞數(shù)量增加，空腹血糖及尿糖明顯下降，葡萄糖耐量得到改善[5]。Reg基因敲除小鼠的胰島體積明顯減小，而非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠轉(zhuǎn)入Reg基因融合表達(dá)后，病情發(fā)展顯著減緩，并有胰島β細(xì)胞增殖，提示Reg能促進(jìn)胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)及再生。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道青少年發(fā)病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)和1型糖尿病(T1DM)患者Reg水平升高[6]，引起了學(xué)者們的關(guān)注，然而，血清Reg水平在T2DM人群中的變化尚無相關(guān)研究。

因此，筆者設(shè)計(jì)臨床多中心研究，檢測(cè)不同臨床階段T2DM及其慢性并發(fā)癥患者血清Reg水平，評(píng)估Reg水平變化對(duì)預(yù)測(cè)T2DM發(fā)生發(fā)展的臨床意義。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2012年9月—2014年12月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院及南京6個(gè)社區(qū)醫(yī)院(紅山、玄武、莫愁、夫子廟、中華門和徐家巷)收治的門診、住院患者以及健康體檢者，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入950名參與者，其中男416例，女534例；年齡23～80歲。受試者分為5組：健康對(duì)照組(HC組，n=97)、高危人群組(HR組，n=209)、糖調(diào)節(jié)受損組(IGR組，n=292)、初發(fā)T2DM組(Onset組，n=188)和長(zhǎng)程T2DM無并發(fā)癥組(LD-無并發(fā)癥組，n=94)、長(zhǎng)程T2DM有并發(fā)癥組(LD-有并發(fā)癥組，n=70)。

成年人中糖尿病高危人群(HR)定義[7]：在成年人(>18歲)中，具有下列任何一個(gè)及以上的糖尿病危險(xiǎn)因素者：(1)年齡≥40歲；(2)有糖調(diào)節(jié)受損史；(3)超重〔體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2或肥胖(BMI≥28 kg/m2)〕和/或中心型肥胖(腰圍男≥90 cm，女≥85 cm)；(4)靜坐生活方式；(5)一級(jí)親屬中有2型糖尿病家族史；(6)有巨大兒(出生體質(zhì)量≥4 kg)生產(chǎn)史或妊娠糖尿病病史的婦女；(7)高血壓〔收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓(DBP)≥90 mm Hg〕，或正在接受降壓治療；(8)血脂異?！哺呙芏戎鞍啄懝檀?HDL-C)≤0.91 mmol/L(≤35 mg/dl)、三酰甘油≥2.22 mmol/L(≥200 mg/dl)〕，或正在接受調(diào)脂治療；(9)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾??；(10)有一過性類固醇糖尿病病史；(11)多囊卵巢綜合征(PCOS)；(12)長(zhǎng)期接受抗精神病藥物和/或抗抑郁藥物治療。

糖調(diào)節(jié)受損(IGR)[7]：包括空腹血糖受損(IFG)〔空腹血糖(FPG)為5.6～6.9 mmol/L〕和糖耐量減低(IGT)〔糖負(fù)荷后2 h血糖(2 hPG)為7.8～11.1 mmol/L〕。

WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)任何時(shí)刻靜脈血糖≥11.1 mmol/L；(2)FPG≥7.0 mmol/L；(3)2 hPG≥11.1 mmol/L。Onset均為新診斷或發(fā)病1年以內(nèi)的糖尿病患者。

2型糖尿病慢性并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2013年中國2型糖尿病防治指南》[7]。糖尿病腎?。?次以上的尿微量清蛋白≥30 mg/24 h，或2次以上的隨機(jī)尿清蛋白與肌酐比值(ACR)異常(男≥2.5 mg/mmol，女≥3.5 mg/mmol)，并排除其他引起上述異常的原因。糖尿病視網(wǎng)膜病變：由眼科專職醫(yī)生在散瞳或眼底熒光造影后檢查確定。糖尿病神經(jīng)病變主要依據(jù)臨床癥狀、體征和電生理檢查異常，排除其他原因引起的神經(jīng)、肌肉病變后診斷。糖尿病心血管病變：有冠心病病史，心電圖、冠狀動(dòng)脈血管成像(CTA)或冠狀動(dòng)脈造影異常。糖尿病腦血管病變：有腦梗死病史，CT或MRI提示腦梗死改變。糖尿病下肢血管病變：通過緩慢動(dòng)脈體格檢查及踝肱指數(shù)篩查下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變。糖尿病足：既往有足潰瘍或截肢；間歇性跛行、足背動(dòng)脈搏動(dòng)明顯減弱或消失，或皮膚溫度及顏色改變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)受試者已參與另一項(xiàng)試驗(yàn)；(2)T1DM；(3)不穩(wěn)定型心絞痛；(4)血壓≥200/100 mm Hg；(5)腫瘤患者6個(gè)月內(nèi)接受過放療或化療；(6)使用影響血糖或尿糖水平的藥物(如激素、抗高血壓藥物、抗生素或非甾體類抗炎藥)。

1.2方法

1.2.1收集基線資料受試者在納入研究的同時(shí)采取完整的臨床評(píng)估，包括病史和體格檢查。測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI和腰臀比(WHR)。記錄個(gè)人資料如年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病家族史。受試者均禁食12 h后行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，測(cè)量FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)?？崭钩檠髧谑茉囌? min內(nèi)服完75 g無水葡萄糖(溶于250～300 ml飲用水中)。從口服葡萄糖水第一口時(shí)計(jì)算時(shí)間，于服糖后1、2、3 h分別取靜脈血測(cè)血糖。取血即刻測(cè)定HbA1c(美國BIO-RAD公司D-10TM 糖化血紅蛋白檢測(cè)儀)。

1.2.2測(cè)定Reg所有研究對(duì)象禁食8 h以上，次日清晨護(hù)士在無菌操作下，從肘靜脈取血2 ml，靜置3 h。在常溫條件下以3 000 r/min離心10 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定Reg，試劑盒由Biovendor Laboratory Medicine，Inc.提供。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，多組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)；繪制Reg診斷T2DM及其慢性并發(fā)癥的ROC曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組受試者一般情況比較各組年齡、糖尿病家族史、吸煙率、收縮壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組性別、BMI、舒張壓、FPG、2 hPG、HbA1c、Reg比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2Reg水平與T2DM各代謝指標(biāo)相關(guān)性分析T2DM患者血清Reg水平與病程呈正相關(guān)(rs=0.284，P<0.01)。在所有受試者中血清Reg水平與HbA1c、FPG、2 hPG呈正相關(guān)(rs=0.188、0.115、0.111，P<0.001)。同時(shí)，血清Reg水平與血壓和吸煙率間也呈正相關(guān)(rs=0.138，P<0.001；rs=0.10，P<0.001)。血清Reg水平與年齡、性別和BMI無直線相關(guān)關(guān)系(rs=0.312，P=0.789；rs=-4.039，P=0.160；rs=-0.048，P=0.108)。

表1　各組受試者臨床資料比較

注：HC組=健康對(duì)照組，HR組=高危人群組，IGR組=糖調(diào)節(jié)受損組，Onset組=初發(fā)T2DM組，BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=糖負(fù)荷后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，Reg=胰腺再生蛋白；與HC組比較，aP<0.05；b為χ2值

2.3Reg預(yù)測(cè)T2DM及其慢性并發(fā)癥的價(jià)值Reg診斷T2DM的ROC曲線下面積為0.640〔95%CI(0.605，0.674)〕，最佳截點(diǎn)為25 ng/ml，其靈敏度為46%，特異度為76%，陽性似然比為1.92，陰性似然比為0.71(見圖1)。Reg診斷T2DM慢性并發(fā)癥的ROC曲線下面積為0.754〔95%CI(0.694，0.813)〕，最佳截點(diǎn)為27 ng/ml，其靈敏度為65%，特異度為74%，陽性似然比為2.50，陰性似然比為0.47(見圖2)。

圖1　Reg水平診斷T2DM的ROC曲線

圖2　Reg水平診斷T2DM慢性并發(fā)癥的ROC曲線

3討論

本研究分析了不同臨床階段T2DM患者血清Reg水平變化，發(fā)現(xiàn)：(1)Reg水平在HR和IGR患者中升高，在T2DM患者中升高尤為明顯；(2)血清Reg水平與T2DM病程相關(guān)，與HbA1c呈顯著正相關(guān)；(3)檢測(cè)血清Reg水平可能預(yù)測(cè)T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2001年，Graf等[9]發(fā)現(xiàn)一組分子量為16 kDa的胰腺分泌的應(yīng)激蛋白家族，其成員包括Reg和胰腺炎相關(guān)蛋白(pancreatitis-associated protein，PAP)。在急、慢性胰腺炎后，Reg和PAP的水平顯著升高，并呈相互協(xié)調(diào)性的分泌。但其作用機(jī)制尚不十分清楚[10-11]。Graf等[9]以雨蛙素誘導(dǎo)大鼠急性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)PAP出現(xiàn)快速而短暫的反應(yīng)，而Reg則呈緩慢而較持久的升高。Bimmler等[10]誘導(dǎo)WBN/Kob大鼠的慢性胰腺炎模型發(fā)現(xiàn)，Reg水平升高，反映胰腺受損組織的修復(fù)和對(duì)炎性反應(yīng)的對(duì)抗。有學(xué)者觀察到，在胰腺部分切除及胰腺炎時(shí)，Reg表達(dá)明顯增加，提示胰腺組織修復(fù)再生。Bluth等[12]還觀察到，慢性胰腺炎過程中Reg影響胰島的功能，Reg缺失導(dǎo)致葡萄糖耐量異常甚至發(fā)生胰源性糖尿病。Reg升高促使胰島β細(xì)胞再生。由此推斷，在胰腺損傷的情況下，腺泡細(xì)胞分泌大量的應(yīng)激蛋白R(shí)eg與促進(jìn)胰腺組織的修復(fù)、再生有關(guān)。這可能是胰腺受損后的一種自我保護(hù)機(jī)制[10-12]，但確切機(jī)制尚不十分清楚。顯然，研究胰腺損傷后應(yīng)激蛋白R(shí)eg水平升高對(duì)胰腺自身細(xì)胞的影響非常重要。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Reg刺激胰島β細(xì)胞增生，可減輕去胰腺大鼠和NOD小鼠的糖尿病[13-14]。Reg基因敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠研究提示，Reg對(duì)β細(xì)胞生長(zhǎng)和再生起重要作用[15]。T2DM患者在發(fā)病早期由于胰島細(xì)胞代償性增生、胰島素分泌增加，使血糖得以維持正常，但胰島細(xì)胞代償性增生的具體機(jī)制不明[16-17]。Reg作為與胰島生長(zhǎng)和再生密切相關(guān)的蛋白，有可能在此過程中發(fā)揮作用。近年來，血清Reg水平與糖尿病的關(guān)系逐漸引起學(xué)者們的關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，HR、IGR組與HC組相比，Reg水平升高；但T2DM及其慢性并發(fā)癥患者Reg水平明顯升高。提示T2DM前期發(fā)展階段，病情相對(duì)穩(wěn)定，如對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)，可能預(yù)防T2DM的發(fā)生發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，血清Reg水平與T2DM病程相關(guān)。長(zhǎng)程糖尿病患者Reg水平明顯升高，而其慢性并發(fā)癥的發(fā)生率也增加。因此，血清Reg水平增高可能預(yù)示糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清Reg水平與FBG、2 hPG、HbA1c均呈正相關(guān)，表明血清Reg水平升高可能在T2DM患者血糖調(diào)節(jié)中起重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外葡萄糖濃度增加，可使得Reg基因表達(dá)增加，促進(jìn)β細(xì)胞生長(zhǎng)和再生，分泌充足的胰島素來降低血糖，這可能是對(duì)β細(xì)胞數(shù)量調(diào)控的一個(gè)重要的生理反饋[17]。

本研究結(jié)果表明，Reg預(yù)測(cè)T2DM及其慢性并發(fā)癥的ROC曲線下面積分別為0.640和0.754，其最佳截點(diǎn)分別為25、27 ng/ml。提示在非T2DM人群中，當(dāng)Reg水平≥25 ng/ml時(shí)發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加；在T2DM患者中，當(dāng)Reg水平≥27 ng/ml時(shí)發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。需注意的是，雖然最佳截點(diǎn)有較高的陽性似然比，但陰性似然比較低。因此，需謹(jǐn)慎解釋陰性結(jié)果(非糖尿病者<25 ng/ml；T2DM者<27 ng/ml)。

本研究結(jié)果初步表明，血清Reg水平在T2DM患者中顯著上調(diào)，且與T2DM病程相關(guān)。血清Reg水平有助于預(yù)測(cè)T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。因此，臨床篩查T2DM過程中，檢測(cè)血清Reg水平有利于判斷T2DM分期，Reg可能成為T2DM及其進(jìn)展的一種預(yù)測(cè)因子。但血清Reg水平與T2DM的相關(guān)程度，以及與哪一種糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系最密切，Reg是否可能成為T2DM發(fā)生發(fā)展的特異性預(yù)測(cè)指標(biāo)，有待大量臨床研究進(jìn)一步闡明。

本文要點(diǎn)：

·血清Reg水平與T2DM病程相關(guān)；

·非T2DM人群中，當(dāng)Reg水平≥25 ng/ml時(shí)發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加；

·T2DM人群中，當(dāng)Reg水平≥27 ng/ml時(shí)發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

作者貢獻(xiàn)：李玲進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；楊家悅進(jìn)行標(biāo)本檢測(cè)；祝祥云、吳春華進(jìn)行資料收集整理；何杰宇、黃灝進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與質(zhì)量評(píng)估。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

·論著·

【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型；胰腺再生蛋白；胰島素分泌細(xì)胞

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Li L，Yang JY，Zhu XY，et al.Value of serum pancreatic regenerating protein in the prediction of T2DM and its chronic complications[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：159-163.

Value of Serum Pancreatic Regenerating Protein in the Prediction of T2DM and Its Chronic ComplicationsLILing，YANGJia-yue，ZHUXiang-yun，etal.DepartmentofEndocrinology，ZhongdaHospitalSoutheastUniversity，Nanjing210009，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the level of pancreatic regenerating protein(Reg)of T2DM patients at different clinical stages，and analyze the relationship between serum Reg level and T2DM and its chronic complications.MethodsWe enrolled outpatients and inpatients who received treatment and healthy people who received physical examination in Zhongda Hospital Southeast University from September 2012 to December 2014.According to diagnostic criteria and exclusion criteria，a total of 950 subjects were enrolled and were divided into five groups：healthy control group(HC group，n=97)， high-risk group(HR group，n=209)，impaired glucose regulation group(IGR group，n=292)，group of the first onset of T2DM(Onset group，n=188)，group of long-term T2DM without complication(LD-no-complication group，n=94)and group of long-term T2DM with complications(LD-complication group，n=70).ELISA was used to determine the morning fasting serum Reg level，and the relation between Reg and the length of T2DM was analyzed.ResultsThe five groups were not significantly different in age，history of diabetes，history of smoking and systolic pressure(P>0.05 for all)；the five groups were significantly different in gender，BMI，diastolic pressure，F(xiàn)PG，2 hPG，HbA1cand Reg(P<0.05 for all).The serum Reg level and the length of disease had positive linear correlation in T2DM patients (rs=0.284，P<0.01).In all subjects，the serum Reg level，HbA1c，F(xiàn)PG and 2 hPG had positive linear correlation(rs=0.188，0.115，0.111；P<0.001).The AUC of Reg diagnosing T2DM was 0.640〔95%CI(0.605，0.674)〕，and the optimum cut-off point，sensitivity，specificity，positive likelihood ratio and negative likelihood ratio were 25 ng/ml，46%，76%，1.92 and 0.71.The AUC of Reg diagnosing the chronic complications of T2DM was 0.754〔95%CI(0.694，0.813)〕，and the optimum cut-off point，sensitivity，specificity，positive likelihood ratio and negative likelihood ratio were 27 ng/ml，65%，74%，2.50 and 0.47.ConclusionSerum Reg level is helpful for the prediction of T2DM and its chronic complications，and Reg may become a predictive factor for T2DM and its progress.

【Key words】Diabetes mellitus，type 2；Pancreatic regenerating protein；Insulin-secreting cells

收稿日期：(2015-09-23；修回日期：2015-11-16)

【中圖分類號(hào)】R 587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.008

通信作者：李玲，210009江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail：li-ling76@hotmail.com

基金項(xiàng)目：作者單位：210009江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科(李玲，楊家悅，祝祥云，吳春華)；東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(何杰宇，黃灝)