早孕期流產(chǎn)監(jiān)測指標(biāo)研究進(jìn)展

張繼梅 綜述，丘彥審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院輔助生殖中心，重慶400016）

早孕期流產(chǎn)監(jiān)測指標(biāo)研究進(jìn)展

張繼梅 綜述，丘彥△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院輔助生殖中心，重慶400016）

流產(chǎn)，先兆；絨毛膜促性腺激素，β亞單位，人；雌二醇；孕酮；綜述

已有大量臨床研究致力于尋找具有高度靈敏度（sensitivity，SE）、特異性（specificity，SP）的生物學(xué)指標(biāo)以準(zhǔn)確區(qū)分持續(xù)妊娠和難免流產(chǎn)。現(xiàn)將近年來對早孕期流產(chǎn)監(jiān)測指標(biāo)的研究進(jìn)展綜述如下。

1　單項指標(biāo)監(jiān)測

1.1血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）血清HCG β亞型（β-HCG）檢測是診斷早孕最為靈敏的方法，胚胎著床后HCG即迅速升高，早孕期血HCG的倍增時間為1.4～2.0 d，至妊娠8～10周達(dá)高峰，持續(xù)約10 d后即迅速下降［1］。謝家平等［2］對269例先兆流產(chǎn)患者（平均停經(jīng)42.6 d）血清β-HCG水平與妊娠結(jié)局進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，血清β-HCG＞10 000.0 mU/L時保胎成功率為61.5%，需繼續(xù)動態(tài)觀察，隔天復(fù)查β-HCG，若成倍增長可繼續(xù)保胎治療。但同一孕周β-HCG水平波動幅度較大、檢測中可能需多次稀釋、10周后β-HCG水平下降等因素［3］限制了其對早孕期流產(chǎn)監(jiān)測的實用性。

1.2血清黃體酮（孕酮）Hanita等［4］納入孕周大于或等于13周的妊娠婦女95名（14名健康孕婦作為對照），入組時單次測量孕婦孕酮水平，孕酮截斷值（cut off value，Cut-off值）定為32.70 ng/mL時判定妊娠失敗的受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）為0.95，SE、SP分別為90.0%、92.0%，表明血清孕酮可作為早期妊娠失敗的標(biāo)志物。袁明生等［5］研究顯示，血清孕酮診斷宮內(nèi)與宮外妊娠的AUC為0.861，Cut-off值為11.90 ng/mL，SE、SP分別為76.0%、83.0%；血清孕酮診斷活胎與胚胎停止發(fā)育的AUC為0.931，Cut-off值為12.90 ng/mL，SE、SP分別為94.9%、79.6%，由此得出結(jié)論，孕酮水平可用于判斷早期異常妊娠結(jié)局，判斷活胎與胚胎停止發(fā)育的準(zhǔn)確性較判斷宮內(nèi)與宮外妊娠高。

1.3血雌激素季曉黎等［6］對216例孕周為6～12周的早孕者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，雌二醇（estradiol，E2）水平隨孕周增長逐漸增加。楊燕飛等［7］對孕周為4～12周（含大于12周46例）的早孕期孕婦2 344例進(jìn)行了研究，其中先兆流產(chǎn)保胎成功692例，正常妊娠1 652例，E2水平在各孕周間波動范圍較β-HCG?。粺o論正常早孕或先兆流產(chǎn)，E2水平均隨孕周呈遞增趨勢，但先兆流產(chǎn)組孕婦各孕周第5百分位數(shù)（Percentile，P5）、P25、P50、P954個數(shù)值均較正常妊娠組明顯偏低，除孕5周外，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示E2水平高、低可能是早期胚胎發(fā)育是否良好的一項重要指標(biāo)，血清E2可作為早孕期激素監(jiān)測的重要指標(biāo)。生淑亭等［8］對102例早期先兆流產(chǎn)患者（持續(xù)妊娠組83例，妊娠失敗組19例）的E2水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，持續(xù)妊娠組患者E2水平［1279.23± 352.33 pg/mL］明顯高于妊娠失敗組［399.47±152.63 pg/mL］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；ROC曲線判斷流產(chǎn)的AUC為0.716，E2水平為991.00 pg/mL時判斷流產(chǎn)的SE、SP分別為62.7%、21.7%。易旺云［9］檢測了孕周為4～6周孕婦114例就診當(dāng)天血清E2水平，根據(jù)最后妊娠結(jié)局分為正常妊娠組（52例）和稽留流產(chǎn)組（62例），應(yīng)用ROC曲線對E2水平進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析顯示，血清E2水平判斷正常妊娠與稽留流產(chǎn)的AUC為0.863，Cut-off值為242.00 pg/mL，此時SE、SP、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、漏診率分別為94.2%、64.5%、69.0%、93.0%、5.8%，認(rèn)為血清E2水平可用于預(yù)測早期宮內(nèi)妊娠結(jié)局，Cut-off值為242.00 pg/mL時陰性預(yù)測值較高，可有效預(yù)測稽留流產(chǎn)。生淑亭等［8］與易旺云［9］利用ROC曲線得出的E2Cut-off值差異較大，考慮與其均未將孕周納入研究范圍有關(guān)。已有研究顯示，在妊娠過程中E2水平隨孕周增加是在不斷變化中的［6-7，10］，繼續(xù)妊娠組患者E2水平隨孕周迅速上漲，孕酮水平穩(wěn)定略向上漲，E2預(yù)測難免流產(chǎn)的SE、SP（分別為87.1%、93.8%）均較孕酮高（分別為74.2%、92.5%），表明E2監(jiān)測較孕酮更有意義［10］。以上單次檢測E2所得Cut-off值在臨床具有應(yīng)用價值，但尚需進(jìn)一步研究E2與孕周的關(guān)系，以獲得簡單、有效地判斷早期流產(chǎn)的指標(biāo)。

2　多項指標(biāo)聯(lián)合監(jiān)測

2.1HCG聯(lián)合孕酮Duan等［11］應(yīng)用ROC曲線分析顯示，血清孕酮聯(lián)合β-HCG診斷流產(chǎn)的準(zhǔn)確性為85.7%，SE、SP分別為88.1%、84.3%，診斷可靠性最高，與單用孕酮（Cut-off值為16.00 ng/mL，準(zhǔn)確性為72.5%，SE、SP分別為76.1%、70.4%）或單用β-HCG（Cut-off值為7236.0mU/L，準(zhǔn)確性為74.8%，SE、SP分別為64.1%、81.4%）診斷比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明二者聯(lián)合診斷較單一指標(biāo)診斷優(yōu)勢顯著。袁秀紅等［12］研究表明，孕酮與β-HCG單項檢測的AUC值高于聯(lián)合檢測，聯(lián)合檢測孕酮為20.34 ng/mL、β-HCG為12 814.3 mU/L時約登指數(shù)最大，SE、SP分別為95.3%、87.6%。

2.2孕酮聯(lián)合癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）丁莉莉［13］主張對血清孕酮大于或等于12.23 ng/mL或血清CA125≤49.62 U/mL者積極給予保胎治療，向血清孕酮小于12.23 ng/mL、且CA125＞49.62 U/mL者說明保胎結(jié)局較差，難免流產(chǎn)可能性大，推薦聯(lián)合應(yīng)用血清孕酮、CA125 2項指標(biāo)監(jiān)測早孕期流產(chǎn)。

2.3HCG、孕酮聯(lián)合CA125蔣小平等［14］對153例孕周為5～12周的單胎孕婦進(jìn)行研究結(jié)果顯示，同時以孕酮＜16.80 ng/mL、CA125＞52.20 U/mL為臨界值，預(yù)測難免流產(chǎn)的SE、SP、準(zhǔn)確性分別為79.3%、91.3%、95.4%，表明對早期先兆流產(chǎn)的預(yù)測聯(lián)合監(jiān)測3項指標(biāo)較單項指標(biāo)監(jiān)測的預(yù)測準(zhǔn)確性更高。

2.4孕酮聯(lián)合雌激素張偉明［15］對36例繼續(xù)妊娠者和33例難免流產(chǎn)者血清孕酮和E2水平進(jìn)行了研究，另將27例健康妊娠者作為對照，結(jié)果顯示，難免流產(chǎn)組患者E2、孕酮水平均低于繼續(xù)妊娠組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。易旺云等［16］采用前瞻性分析方法分析了妊娠早期（孕周為4～6周）90例健康孕婦和97例稽留流產(chǎn)患者血清E2、孕酮水平，應(yīng)用ROC曲線分析顯示，健康孕婦血清E2、孕酮水平均高于稽留流產(chǎn)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；E2聯(lián)合孕酮判斷健康妊娠與稽留流產(chǎn)的AUC為0.936，SE、SP分別為97.9%、55.6%，表明E2聯(lián)合孕酮可用于預(yù)測早期宮內(nèi)妊娠結(jié)局。

2.5HCG、孕酮聯(lián)合雌激素黃藏玉［17］對50例接受治療的先兆流產(chǎn)者及50例健康孕婦（作為對照）進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，先兆流產(chǎn)妊娠失敗者β-HCG、孕酮、E2水平較先兆流產(chǎn)持續(xù)妊娠者和健康孕婦顯著降低。

3　其他監(jiān)測指標(biāo)

3.1血清CA125妊娠早期有陰道流血并即將流產(chǎn)婦女血清CA125水平明顯增高［18］。2012年支佩穎等［19］對78例早期先兆流產(chǎn)孕婦（保胎成功49例，保胎失敗29例）和40例健康孕婦血清CA125進(jìn)行測定和比較，以血清CA125為48.95 U/mL作為先兆流產(chǎn)判斷界限，SE、SP分別為93.1%、87.9%，若CA125水平隨治療及孕周增長而持續(xù)升高則流產(chǎn)可能性較大。2014年計衛(wèi)華［20］對先兆流產(chǎn)患者中繼續(xù)妊娠者38例、最終流產(chǎn)者27例、對照組32例進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，最終流產(chǎn)者CA125水平顯著高于繼續(xù)妊娠者和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由于CA125水平在婦科多種疾病，如早孕、炎性反應(yīng)、子宮內(nèi)膜異位癥和腫瘤等均有所升高，無法全面判斷胎盤功能，故臨床較少用于流產(chǎn)的監(jiān)測。

3.2血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）早期妊娠為受精卵著床和植入過程，期間有大量血管生成，VEGF隨之產(chǎn)生。2009年劉慧澤等［21］對85例孕婦的妊娠結(jié)局（健康妊娠組68例，胚胎停育組17例）進(jìn)行了追蹤研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胚胎停育組患者VEGF水平較健康妊娠組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），ROC曲線分析顯示，以孕酮小于14.99ng/mL、VEGF＜26.505 pg/mL為Cut-off值，二者聯(lián)合檢測可使胚胎停止發(fā)育診斷陽性率達(dá)94.1%，SP為88.2%，二者聯(lián)合檢測更具有優(yōu)越性，可提高胚胎停止發(fā)育檢出率。

3.3妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）PAPP-A可能與胎盤功能及成熟度有關(guān)，胎兒核型異常也會使其降低。2014年王飛等［22］研究了462例孕周為6～12周孕婦血清PAPP-A，隨訪至胎兒出生，將健康妊娠組367例作為對照。462例孕婦中由先兆流產(chǎn)發(fā)展為難免流產(chǎn)43例，先兆流產(chǎn)經(jīng)治療后繼續(xù)妊娠52例，PAPP-A預(yù)測難免流產(chǎn)的Cut-off值為98.12 mU/L，SE、SP、準(zhǔn)確性分別為85.6%、82.3%、82.6%。

3.4血清抑制素A（inhibin-A，INH-A）妊娠期血清INH-A主要由胎盤分泌，參與調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素、HCG、孕酮等激素的分泌，從而影響妊娠結(jié)局［23］。2011年葉秀銀等［24］測定了60例健康妊娠、60例先兆流產(chǎn)、36例難免流產(chǎn)者血清INH-A發(fā)現(xiàn)，成功妊娠者血清INH-A水平明顯高于失敗結(jié)局者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），根據(jù)ROC曲線得出INH-A＜144.95 pg/mL對預(yù)測早期先兆流產(chǎn)的SE、SP分別為81.2%、77.1%。2015年劉彩麗［25］測定了244例孕周為6～12周孕婦（先兆流產(chǎn)60例，難免流產(chǎn)40例，健康妊娠144例）血清INH-A水平，結(jié)果顯示，難免流產(chǎn)者INH-A水平低于先兆流產(chǎn)、健康妊娠者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），根據(jù)ROC曲線得出以INH-A＜179.02 pg/mL作為Cut-off值預(yù)測難免流產(chǎn)的SE、SP分別為81.1%、80.6%。INH-A聯(lián)合孕酮預(yù)測效果更好。但以上對VEGF、PAPP-A、INH-A的研究均存在研究組樣本量較少的問題，尚有待于擴(kuò)大樣本量證實，臨床應(yīng)用較少。

綜上所述，多項指標(biāo)聯(lián)合監(jiān)測性價比欠佳。單項指標(biāo)檢測中E2水平在各孕周間波動范圍較β-HCG小，整個孕期E2、P維持增高水平，E2水平隨孕周增長上升趨勢較P明顯，上升幅度較穩(wěn)定，提示性強(qiáng)，表達(dá)清晰，故臨床應(yīng)用單項E2監(jiān)測流產(chǎn)具有簡單明了、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn)。

［1］豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：67.

［2］謝家平，馬云，王立平.血β-HCG、孕酮聯(lián)合檢測在判斷先兆流產(chǎn)預(yù)后中的作用［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，1（14）：70.

［3］朱英哲，徐澤媚，楊曉葵.妊娠早期婦女血清性激素水平及與先兆流產(chǎn)的關(guān)系［J］.中國實驗診斷學(xué)，2011，15（10）：1677-1679.

［4］Hanita O，Hanisah AH.Potential use of single measurement of serum progesterone in detecting early pregnancy failure［J］.Malays J Pathol，2012，34（1）：41-46.

［5］袁明生，易旺云，唐華珍.ROC曲線評價孕酮預(yù)測妊娠結(jié)局的臨床價值［J］.中國婦幼保健，2014，29（3）：481-484.

［6］季曉黎，鄧琳雯.早孕婦女不同孕周的血清雌二醇水平觀察［J］.中國醫(yī)刊，2014，49（7）：87-88.

［7］楊燕飛，韋塑峰，蔣健穗.早期妊娠血P、E2、HCG檢測臨床參考值及意義［J］.中國實驗診斷學(xué)，2012，16（4）：688-689.

［8］生淑亭，方芳.雌二醇判斷早期先兆流產(chǎn)預(yù)后的價值［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2014，36（1）：23-24.

［9］易旺云.妊娠早期血清雌二醇水平預(yù)測宮內(nèi)妊娠結(jié)局的臨床價值研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（18）：2013-2132.

［10］黃喜英.雌、孕激素水平對早期妊娠的監(jiān)測意義［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2013.

［11］Duan L，Yan D，Zeng W，et，al.Predictive power progesterone combined with beta human chorionic gonadotropin measurements in the outcome of threatened miscarriage［J］.Arch Gynecol Obstet，2011，283（3）：431-435.

［12］袁秀紅，羅曉梅，薛娟，等.血清β-HCG及孕酮檢測在先兆流產(chǎn)的臨床應(yīng)用研究［J］.湖南師范大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，12（4）：49-51.

［13］丁莉莉.血清P、HCG、CA125檢測在先兆流產(chǎn)中的臨床應(yīng)用［D］.銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2013.

［14］蔣小平，陸曉蘭，姚文穎，等.CA125、β-HCG、孕酮對早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2013，20（2）：189-190.

［15］張偉明.雌二醇、血清孕酮與早孕先兆流產(chǎn)的相關(guān)性［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2015，35（9）：35-36.

［16］易旺云，袁明生.血清雌二醇聯(lián)合孕酮檢測在預(yù)測早期宮內(nèi)妊娠結(jié)局中的臨床價值研究［J］.中國婦幼保健，2015，30（7）：1069-1071.

［17］黃藏玉.血P、β-HCG、E2測定判斷早期先兆流產(chǎn)妊娠預(yù)后的價值［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21（36）：94-95.

［18］劉纓.不同監(jiān)測指標(biāo)組成對早期先兆流產(chǎn)的預(yù)后評估研究［J］.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011，34（9）：23-25.

［19］支佩穎，王雪舟，林素云，等.血清CA125水平與先兆流產(chǎn)預(yù)后的關(guān)系［J］.中國基層醫(yī)藥，2012，19（4）：509-510.

［20］計衛(wèi)華.血清CA-125水平與妊娠先兆流產(chǎn)預(yù)后的關(guān)聯(lián)分析［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（5）：70-71.

［21］劉慧澤，董素芹.妊娠血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測在預(yù)測胚胎停止發(fā)育中的價值［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9（4）：670-672.

［22］王飛，位冒冒，孟保福，等.聯(lián)合檢測血清PAPP-A及抑制素A對先兆流產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測價值［J］.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（21）：2881-2882.

［23］Kondi-Pafiti A，Grigoriadis C，Samiotaki D，et al.Immunohistochemical study of inhibin A and B expression in placentas from normal and pathological gestations［J］.Clin Exp Obstet Gynecol，2013，40（1）：109-112.

［24］葉秀銀，劉駿達(dá)，陳淑君.聯(lián)合測定孕酮及抑制素A在預(yù)測先兆流產(chǎn)預(yù)后的臨床意義［J］.河北醫(yī)學(xué)，2011，17（10）：1293-1295.

［25］劉彩麗.血清抑制素A聯(lián)合孕酮在預(yù)測孕早期先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局中的應(yīng)用［J］.中國實用醫(yī)藥，2015，10（11）：179-180.

·臨床研究·

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.033

A

1009-5519（2016）12-1872-02

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（2016-01-28）