泌尿系統(tǒng)腫瘤與lncRNAs

白成綜述，崔榮軍審校

（1.牡丹江市第二人民醫(yī)院，黑龍江157000；2.牡丹江醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室，黑龍江牡丹江157000）

泌尿系統(tǒng)腫瘤與lncRNAs

白成1，2綜述，崔榮軍2△審校

（1.牡丹江市第二人民醫(yī)院，黑龍江157000；2.牡丹江醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室，黑龍江牡丹江157000）

RNA；泌尿系腫瘤；綜述

非編碼RNA是在多級水平上調(diào)控基因表達的RNA分子，為非編碼蛋白［1］，在細胞代謝和生長分化中具有重要作用。98%的RNA為轉(zhuǎn)錄長度超過200個核苷酸的具有復雜生物學功能的長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）分子，參與了染色體沉默、染色質(zhì)修飾、基因組修飾、轉(zhuǎn)錄激活及轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運輸?shù)冗^程［2］；并可通過表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及翻譯。通過對lncRNA的大量研究證明，lncRNA在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的表達發(fā)生明顯改變［3］。目前認為，與泌尿系統(tǒng)相關(guān)的lncRNAs有母系遺傳的印記基因——H19、前列腺癌基因表達標志物1（prostatecancergeneexpressionmarker1，PCGEM1）、前列腺特異性抗原3（prostate cancer gene 3，PCA3）、尿路上皮癌相關(guān)基因1（urothelial carcinoma antigen 1，UCA1）、磷酸酶和張力蛋白同源假基因1（phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1）、INK4位點反義非編碼RNA（antisense noncoding RNAin the INK4 locus，ANRIL）、前列腺癌非編碼RNA1（prostate cancer non-coding RNA 1，PRNCR1）、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）等。

1　H19

H19基因具有5個外顯子及4個內(nèi)含子，可編碼1個2.3kb的非編碼RNA分子，位于人染色體11p15.5，其與胰島素樣生長因子2最早被鑒定為印記基因，胚胎發(fā)育期H19高度表達，主要存在于細胞質(zhì)中，具有高度保守性。在腎癌細胞中發(fā)現(xiàn)H19基因高表達。因此，H19表達高低可能是腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者預后的獨立判別指標［4］。H19基因在乳腺癌、膀胱移行細胞癌和胃癌中發(fā)揮重要作用。然而H19在ccRCC中的作用仍未知。H19高表達于兒童腎母細胞瘤，其可標志性評價人膀胱癌早期復發(fā)［5］。由于干擾RNA可阻遏H19在腎癌細胞中的表達，因此，ccRCC中H19表達水平顯著高于鄰近正常腎組織。

2　PCGEM1

PCGEM1位于染色體2q32，長度為1.6 kb，在前列腺癌LNCaP、DU145、PC-3細胞中發(fā)現(xiàn)并于2000年首次被報道，PCGEM1可調(diào)節(jié)細胞生長，促進細胞增殖。主要表現(xiàn)為PCGEM1高表達于前列腺癌LNCaP細胞和小鼠胚胎成纖維NIH3T3細胞中，說明提高前列腺癌細胞中PCGRM1的表達可促進細胞增殖。PCGRM1可抑制前列腺癌LNCaP細胞凋亡，延遲P53、P21抑癌基因的表達，但局限于膽固醇超負荷時才可出現(xiàn)此作用［6］。PCGEM1能調(diào)控腫瘤細胞凋亡，膽固醇水平與PCGEM1的表達呈正相關(guān)，可降低腫瘤細胞凋亡率。另外前列腺癌基因表達標記物——PCGEM1在骨關(guān)節(jié)炎滑膜中過表達。PCGEM1外源表達可抑制凋亡，誘導自噬，并可刺激人滑膜細胞增殖。

3　PCA3

PCA3是全長約25 kb、位于人染色體9q21～22的具有4個外顯子和3個內(nèi)含子的基因，是最具體的前列腺癌生物標志物，但其功能仍是未知的，可能有小分子蛋白質(zhì)產(chǎn)物，也可能RNA就是最后的功能性產(chǎn)物，是前列腺癌高度特異性基因［7］。PCA3與腫瘤分期、Gleason評分無關(guān)。有研究表明，可通過測定尿液、前列腺液中PCA3用于確定惡性泌尿系統(tǒng)腫瘤細胞的輔助診斷，而通過PCA3對前列腺癌的高度特異性，可聯(lián)合前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）用于鑒別結(jié)節(jié)性前列腺增生與前列腺癌［8］。PCA3在臨床應用廣泛。對初次活檢及總PSA值為2～10 ng/mL的被檢者PCA3可提高前列腺癌陽性檢出率，可作為泌尿系統(tǒng)腫瘤早期發(fā)生轉(zhuǎn)移的指標之一。若前列腺癌細胞入血，則血液中PCA3有可能被檢測到，可應用于尚未發(fā)現(xiàn)顯著轉(zhuǎn)移灶的患者中，提示前列腺癌可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，對疾病的全程干預及治療，特別是早期發(fā)現(xiàn)具有很大作用。PCA3可能參與了調(diào)節(jié)雄激素受體的信號通路，PCA3的表達與前列腺癌細胞增殖呈正相關(guān)［7］。但PCA3與前列腺癌的發(fā)病機制尚不十分明確，PCA3的生物學特性也在進一步探索中。

4　PRNCR1

PRNCR1是全長約13 kb、位于人染色體8q24的基因。2011年由Chung等［9］發(fā)現(xiàn)?？赏ㄟ^小干擾RNA限制PRNCR1使其表達下調(diào)。PRNCR1抑制激素抵抗型前列腺癌的機制可能是干擾調(diào)控雄激素受體的表達，PRN-CR1的表達與雄激素非依賴人前列腺癌C4-2細胞的增殖和侵襲能力呈正相關(guān)［10］。但近期也有研究指出，通過大樣本調(diào)查沒有證據(jù)表明PCGEM1與PRNCR1具有交互作用，PCGEM1和PRNCR1并非是影響前列腺癌預后的lncRNAs［11］。

5　UCA1

UCA1是有3個不同剪接體、3個外顯子、2個內(nèi)含子的位于人染色體19 p13.12的基因，長度分別為1.4、2.2、2.7 kb［12］。早些年人們認為，UCA1是尿路上皮癌的特異性基因，后來發(fā)現(xiàn)，UCA1也可表達于胎盤組織和膽囊上皮。在泌尿系統(tǒng)上皮惡性腫瘤中主要是1.4 kb剪接體，首先在膀胱癌BLS-211細胞和人膀胱移行細胞癌BLZ-211細胞中獲得了1 442 bp的UCA1基因。UCA1表達與G2～G3期淺表性膀胱癌密切相關(guān)，在膀胱移行細胞癌G1期的表達陽性率為40.0%，G2期為90.9%，G2浸潤性為64.3%，G3淺表性為91.7%，G3浸潤性為100.0%；在盆腔尿路上皮細胞癌的表達陽性率為47.4%；在輸尿管尿路上皮細胞癌的表達陽性率為35.7%。另有研究發(fā)現(xiàn)，人工微小RNAUCA1-MALAT1可有效沉默其靶基因，誘導T24、5637細胞的抗癌作用；因此，能抑制增殖，誘導凋亡，抑制膀胱癌細胞遷移［13］。腎癌組織UCA1表達水平顯著高于正常組織，表明UCA1可能參與了腎癌的發(fā)生和發(fā)展。

6　PTENP1

PTENP1基因位于人染色體10q23，是人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN）的一種假基因，為腫瘤抑制基因。PTENP1在前列腺癌等腫瘤患者中十分普遍，其具備一定的生物學活性，可調(diào)控PTEN表達水平，且具有部分腫瘤抑制作用，但本身不能翻譯蛋白。PTENP1對前列腺癌細胞的增殖具有重要作用，PTENP1和PTEN與miR21表達相關(guān)。無PTENP1表達的ccRCC患者具有較低的存活率。有研究表明，PTENP1競爭內(nèi)源RNA，可抑制ccRCC的發(fā)展［14-15］。PTENP1可改變前列腺癌細胞增殖，改變PTEN的性能［16］。

7　ANRIL

ANRIL是全長約126.3 kb、位于人染色體9p21的基因。具有19個外顯子。ANRIL在膀胱癌中的作用尚不清楚，Yap等［17］發(fā)現(xiàn)，ANRIL和色素框同源蛋7（chromobox protein homolog 7，CBX7）在泌尿系統(tǒng)腫瘤中過度表達，多梳蛋白復合體1招募可通過ANRIL經(jīng)過與CBX7相互作用實現(xiàn)，抑制靶基因表達。在膀胱癌組織與相應相鄰非腫瘤組織中ANRIL升高。ANRIL沉默了小干擾RNA或抑制人膀胱癌T24、EJ細胞短發(fā)夾RNA轉(zhuǎn)染。ANRIL抑制細胞增殖和增加細胞凋亡，此外ANRIL可抑制膀胱癌EJ細胞在裸鼠體內(nèi)的致瘤能力。同時ANRIL抑制B淋巴細胞瘤-2基因表達，增加Bax蛋白表達水平和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9（cysteinecontaining aspartate-specific proteases-9，caspase-9）的裂解水平，但不影響caspase-8的裂解水平。ANRIL可能作為膀胱癌的癌基因調(diào)節(jié)膀胱癌細胞增殖和細胞凋亡［18］。

8　MALAT1

MALAT1是2003年首次發(fā)現(xiàn)的位于人染色體11q13的基因，Ren等［19］報道，MALAT1在前列腺癌組織和細胞中高表達，沉默MALAT1可抑制前列腺癌細胞增殖、遷移能力，但MALAT1在前列腺癌中的具體作用機制尚不明確。zeste同源2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）與MALAT1相互作用，MALAT1具有增強EZH2遷移和侵襲去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）細胞系的重要作用，人CRPC組織MALAT1與EZH2表達呈正相關(guān)。MALAT1促進前列腺癌EZH2基因活動。有研究表明，PSA對前列腺癌診斷特異性低，聯(lián)合尿MALAT1作為前列腺癌的檢測具有重要價值［20］。

9　展望

近年來，對非編碼RNA的研究突飛猛進，但大部分均集中在短鏈非編碼RNA，如小干擾RNA、小分子RNA和Piwi-interacting RNA（一類新型的非編碼小分子RNA）等。而對其他非編碼RNA，特別是lncRNA的研究尚處于起步階段。其對泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的作用機制已成為科研熱點。lncRNA功能及影響惡性腫瘤的機制尚需繼續(xù)探索，但其對泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷及輔助診斷具有重大價值［21］。隨著生物學技術(shù)的不斷發(fā)展進步，將會有更多l(xiāng)ncRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，lncRNA對泌尿系惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制也會更加明朗，將會對惡性腫瘤的早期診斷、靶向治療、藥物開發(fā)等提供相關(guān)依據(jù)及理論支持［22］。

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（收投稿日期：2016-01-14）

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.031

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