結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估最新進(jìn)展

胡光明 綜述，黃平審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶405400）

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估最新進(jìn)展

胡光明 綜述，黃平△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶405400）

結(jié)直腸腫瘤；肝腫瘤/繼發(fā)性；腫瘤轉(zhuǎn)移；預(yù)后；綜述

結(jié)直腸癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率位居第4位，致死率位居第5位，肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位，約有50.0%結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶的根治性切除（radical operation，R0，切緣無(wú)癌細(xì)胞）可使患者5年生存率達(dá)60.0%。即便如此，R0切除術(shù)后仍有50.0%～75.0%患者在2年內(nèi)出現(xiàn)肝臟或肝外復(fù)發(fā)［1］。臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查的大量指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）患者的預(yù)后，從而避免不恰當(dāng)或過(guò)度醫(yī)療措施。隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的預(yù)后因素被發(fā)現(xiàn)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，本文就CRLM患者預(yù)后因素的最新進(jìn)展作一綜述。

1　臨床因素

1.1腫瘤大量臨床研究表明，原發(fā)腫瘤及肝轉(zhuǎn)移灶的許多臨床特征可作為CRLM患者的預(yù)后因素。原發(fā)腫瘤位置、分化程度、T及N分期、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及大小、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移等已被大量研究證明為預(yù)后影響因素。而關(guān)于肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、大小的分層數(shù)值仍存在爭(zhēng)議［2］。Kuo等［3］將轉(zhuǎn)移灶位置分為中央型、周圍型，并定義門(mén)靜脈1～2級(jí)分支所屬肝段為中央型，由于中央型轉(zhuǎn)移灶所在位置的特殊將影響手術(shù)難度及手術(shù)切緣陽(yáng)性率，預(yù)后分析結(jié)果表明，兩組患者預(yù)后有明顯差異。肝外轉(zhuǎn)移灶的存在可將CLRM患者5年生存率由57.0%降低至26.0%［4］。

1.2手術(shù)肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除能明顯改善患者預(yù)后。肝轉(zhuǎn)移灶R0切除患者復(fù)發(fā)率為54.0%，腫瘤切緣1mm內(nèi)有殘余腫瘤細(xì)胞（R1）切除復(fù)發(fā)率可達(dá)70.0%，且R1切除患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為R0切除的2.5倍［5］。Saiura等［6］發(fā)現(xiàn)，大范圍肝切除（三段及以上肝切除）由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥（出血、感染、肝衰竭、膽漏等）相應(yīng)增加，導(dǎo)致患者5年生存率明顯降低。另一部分因腫瘤因素或患者全身情況而不能實(shí)現(xiàn)R0切除者，姑息性手術(shù)（只切除原發(fā)灶）可使患者生存時(shí)間提高10個(gè)月，且局限性肝轉(zhuǎn)移患者（受累肝體積小于25.0%）明顯獲益［7］。即便是存在肝外轉(zhuǎn)移灶（如肺）患者，如能實(shí)現(xiàn)肝臟及肝外轉(zhuǎn)移灶的R0切除，其5年生存率與僅有肝轉(zhuǎn)移患者并無(wú)差異［8］。

1.3患者全身因素患者全身情況會(huì)影響治療方式，導(dǎo)致患者預(yù)后出現(xiàn)差異。年齡（≤60歲或大于60歲）作為Norldinger評(píng)分系統(tǒng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明其特殊的預(yù)后價(jià)值［9］。極少數(shù)CRLM患者可發(fā)生腹腔積液，腹腔積液的出現(xiàn)表明腫瘤生物學(xué)行為更具侵襲性，其進(jìn)展也較快，導(dǎo)致患者預(yù)后變差。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查CRLM患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可部分反映患者全身情況及腫瘤特性。癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）作為腸道腫瘤特異性標(biāo)志物被許多預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)列為預(yù)后指標(biāo)，證明其具有預(yù)后價(jià)值，盡管其分層數(shù)值在不同研究中仍存在差異［6］。Haruki等［10］提出，圍術(shù)期外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化明顯影響患者預(yù)后，術(shù)后單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高2倍患者預(yù)后較好，可能的原因是單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化幅度間接說(shuō)明機(jī)體對(duì)應(yīng)激事件的反應(yīng)程度（即機(jī)體內(nèi)在免疫力）。外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）具有預(yù)后價(jià)值，并表示NLR值越高，預(yù)后越差，但具體分層數(shù)值在不同研究中存在差異；其可能的機(jī)制是NLR升高反映了中性粒細(xì)胞相對(duì)增多及淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，中性粒細(xì)胞釋放的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其促使腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)升高，而淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及其產(chǎn)生的腫瘤抑制效應(yīng)相應(yīng)降低［11］。

1.5化療術(shù)后常規(guī)化療可消滅殘余腫瘤細(xì)胞而明顯提高患者預(yù)后，已被納入CRLM診治指南。術(shù)前新輔助化療對(duì)CRLM患者預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。Ayez等［12］研究表明，術(shù)前是否新輔助化療明顯影響患者5年總生存率，尤其在Fong評(píng)分高分組（3～5分）對(duì)預(yù)后的影響更明顯。Pandanaboyana等［5］研究發(fā)現(xiàn)，是否新輔助化療患者總生存率及復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)前腫瘤對(duì)化療的反映間接提示腫瘤生物學(xué)特性的差異，明顯影響患者預(yù)后。

2　組織學(xué)因素

2.1肝轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)模式Vermeulen等［13］將肝轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)模式分為4種：（1）促結(jié)締組織增生型。該型特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞與正常肝細(xì)胞之間有一層纖維組織，纖維組織使二者徹底分開(kāi)。（2）推擠型。肝細(xì)胞受腫瘤細(xì)胞壓迫，二者界限僅有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。（3）替代型。正常一部分肝細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞取代，而肝小葉結(jié)構(gòu)并不受影響。（4）混合型?；旌贤茢D型與替代型2種生長(zhǎng)模式。Van den Eynden等［14］進(jìn)行的回顧性分析表明，4種生長(zhǎng)模式對(duì)應(yīng)患者的術(shù)后2年生存率分別為72.5%、43.8%、70.2%、54.3%。推擠型生長(zhǎng)模式腫瘤患者預(yù)后明顯降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該型腫瘤有更多血管分布，可解釋其內(nèi)在差異。而Eefsen等［15］研究則發(fā)現(xiàn)，替代型生長(zhǎng)模式腫瘤患者似乎有更差的總生存率，而推擠型則提示更早的腫瘤復(fù)發(fā)。也有不同分類：（1）浸潤(rùn)型。腫瘤細(xì)胞穿破外圍組織進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)，且無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。（2）推擠型。腫瘤壓迫正常肝細(xì)胞，周圍界限清楚或有很薄的一層纖維組織包裹。二者術(shù)后5年生存率存在明顯差異，浸潤(rùn)型為20.2%，推擠型為40.5%［16］。

2.2淋巴結(jié)浸潤(rùn)原發(fā)腫瘤的N分期已被證實(shí)其對(duì)預(yù)后的影響。最近日本的一項(xiàng)研究表明，原發(fā)病灶中淋巴結(jié)包膜外轉(zhuǎn)移（extracapsular involvement，ECI）與術(shù)后CRLM患者預(yù)后具有明顯關(guān)系，ECI定義為腫瘤細(xì)胞穿透淋巴結(jié)包膜并浸潤(rùn)結(jié)外脂肪組織，淋巴結(jié)包膜外侵犯反映出腫瘤高度侵襲性［17］。de Ridder等［18］研究表明，CRLM患者存在肝內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其合并肝內(nèi)血管侵犯者平均生存時(shí)間較無(wú)肝內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯降低，分別為28.1、62.2個(gè)月。肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移曾經(jīng)為手術(shù)禁忌證，其轉(zhuǎn)移率達(dá)14.0%～30.0%。有研究發(fā)現(xiàn)，肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CRLM患者術(shù)后5年生存率僅為16.2%［19］。

2.3循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）不可切除CRLM患者CTC陽(yáng)性率為46.0%，可切除者為11.7%。當(dāng)平均CTC≥2時(shí)CLRM患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提高3倍［20］。并非所有CTC均具有預(yù)后價(jià)值，Pilati等［21］研究發(fā)現(xiàn)，只有CD133陽(yáng)性CTC能作為預(yù)后因素。

2.4原發(fā)灶腫瘤芽及低分化群（poorly differentiatedclusters，PDC）細(xì)胞腫瘤芽為單個(gè)腫瘤細(xì)胞或由小于或等于5個(gè)細(xì)胞組成的癌細(xì)胞群，而PDC細(xì)胞表示位于結(jié)直腸基底層中由大于或等于5個(gè)癌細(xì)胞組成的低分化細(xì)胞群，并根據(jù)癌細(xì)胞群數(shù)量分為3個(gè)等級(jí)（＜5、5～10、＞10）。有研究證實(shí)，腫瘤芽或PDC細(xì)胞等級(jí)越高（癌細(xì)胞群數(shù)量越多），預(yù)后越差［22］。

3　分子生物學(xué)因素

腫瘤基因，如鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌基因同源體B1的預(yù)后價(jià)值已納入臨床指南，其中KRAS基因突變可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的抗性而導(dǎo)致CRLM患者預(yù)后差，最近日本的一項(xiàng)研究表明，這種抗性的增加可能由KRAS基因中密碼子12的突變所致［23］。Goos等［24］發(fā)現(xiàn)了2種基因，即葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（glucose transporter type 1，GLUT1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth A，VEGFA），GLUT1低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞由于長(zhǎng)期缺乏糖類物質(zhì)所造成的低氧環(huán)境可促使該類腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力及細(xì)胞存活能力增強(qiáng)，導(dǎo)致該類CRLM患者預(yù)后更差；VEGFA高水平表達(dá)的腫瘤血管豐富，導(dǎo)致其侵襲性更高，預(yù)后越差。最近有研究發(fā)現(xiàn)，極光激酶A相關(guān)基因高表達(dá)可導(dǎo)致CRLM患者生存率降低；這是一種存在細(xì)胞增殖過(guò)程中的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)酶，與紡錘體的形成及染色體分離有關(guān)［25］。

4　預(yù)后評(píng)分

預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)將獨(dú)立的預(yù)后因素綜合并賦予每種因素相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，對(duì)評(píng)估CRLM患者的預(yù)后具有很好的指導(dǎo)作用。常用于預(yù)后評(píng)分的因素包括CEA、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、最大轉(zhuǎn)移灶直徑、原發(fā)腫瘤的診斷至轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的間歇期、原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移等。馮氏評(píng)分作為最常用的評(píng)分系統(tǒng)，其預(yù)后因素包括原發(fā)淋巴結(jié)特征（是否轉(zhuǎn)移）、原發(fā)腫瘤的診斷至肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的間歇期（＜12個(gè)月）、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（＞1）、術(shù)前CEA水平（＞200 ng/mL）、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑（≥5 cm）等，每種因素各占1分，由此分為高危組（3～5分）和低危組（0～2分）。該評(píng)分系統(tǒng)已被證實(shí)其臨床價(jià)值［8］。一部分學(xué)者對(duì)經(jīng)典評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了修正，摒棄了單純?cè)u(píng)分方法，而是根據(jù)不同預(yù)后因素的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行評(píng)分（按權(quán)重評(píng)分），且其一致性指數(shù)較馮氏評(píng)分更高，分別為0.688、0.648［26］。也有學(xué)者根據(jù)C反應(yīng)蛋白及清蛋白水平提出Glasgow評(píng)分，有研究已證明其預(yù)后價(jià)值［27］。而對(duì)接受化療的CRLM患者預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)似乎不再適用。Ayez等［12］提出，對(duì)新輔助化療患者進(jìn)行Konopke評(píng)分、Fong評(píng)分、Nordlinger評(píng)分、Nagashima評(píng)分均沒(méi)有指導(dǎo)預(yù)后的作用。

而對(duì)于假定生存時(shí)間的推斷，預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)也失去了預(yù)后價(jià)值。假定生存時(shí)間是指通過(guò)累積生存時(shí)間推斷出的患者將來(lái)可能的生存時(shí)間，對(duì)生存期大于1年的CRLM患者生存至5年的可能性為70.0%，生存至10年的可能性為56.0%；而對(duì)生存至3年的患者生存至5年的可能性為80.0%，生存至10年的可能性為65.0%。CRLM患者累積生存期限越長(zhǎng)，預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)價(jià)值越低。對(duì)總生存時(shí)間超過(guò)3年的CRLM患者預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)完全失去預(yù)測(cè)價(jià)值，此時(shí)唯一的預(yù)后因素為CEA（＞200 ng/mL）［7，28］。

5　小結(jié)

隨著目前診療技術(shù)的提高，CRLM患者的預(yù)后較前明顯改善，而如何避免過(guò)度醫(yī)療的發(fā)生及減少不必要的醫(yī)療耗費(fèi)則有賴于對(duì)患者預(yù)后的正確評(píng)估。合格的預(yù)后因素應(yīng)具備準(zhǔn)確性與普適性。

目前，最常用的預(yù)后因素多來(lái)源于臨床，而關(guān)于腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物的預(yù)后作用卻知之甚少，腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物更能反映腫瘤的特異性及侵襲性，對(duì)評(píng)估CRLM患者的預(yù)后指導(dǎo)作用更加準(zhǔn)確，但其復(fù)雜的檢測(cè)方法卻嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。目前的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)納入的標(biāo)準(zhǔn)多來(lái)源于臨床因素，更多的關(guān)于腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物的預(yù)后因素應(yīng)被納入，以保證其準(zhǔn)確性?？傊?，關(guān)于腫瘤特異性標(biāo)志物的預(yù)后作用尚有待于更多的研究。

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（2016-02-01）