微小RNA與妊娠的研究進(jìn)展

岳寶玲，史建平

(解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

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微小RNA與妊娠的研究進(jìn)展

岳寶玲，史建平

(解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

miRNA；妊娠；胎盤

微小RNA(miRNA)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性非編碼的小分子單鏈RNA，具有調(diào)控基因表達(dá)、穩(wěn)定性好、進(jìn)化高度保守的特點(diǎn)；miRNA普遍存在于動(dòng)植物體內(nèi)，其大小通常為18～25個(gè)核苷酸，可通過(guò)堿基配對(duì)的方式與靶基因上特異的堿基相結(jié)合，從而參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[1]?，F(xiàn)有研究充分表明miRNA在細(xì)胞的增殖與凋亡、早期胚胎發(fā)育、脂肪代謝、神經(jīng)細(xì)胞功能分化及自身免疫調(diào)節(jié)等生物過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用，miRNA已被廣泛應(yīng)用于探討疾病發(fā)病機(jī)制的研究之中[2]。在妊娠過(guò)程中，miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控蛋白基因表達(dá)方面起著重要作用，miRNA數(shù)量和質(zhì)量的異?？赡軈⑴c異常妊娠的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。本文就miRNA與妊娠相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 miRNA簡(jiǎn)介

1.1 miRNA的生物合成 miRNA起源于DNA，首先在細(xì)胞核內(nèi)經(jīng)過(guò)核苷酸聚合酶Ⅱ的作用形成初級(jí)產(chǎn)物(pri-miRNA)，pri-miRNA在核內(nèi)被識(shí)別和切割后去除帽子和尾巴結(jié)構(gòu)，形成前體miRNA(pre-miRNA)[3]，而后在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin-5的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞質(zhì)中，pre-miRNA經(jīng)加工后進(jìn)行降解，可與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)結(jié)合，調(diào)控靶基因的降解或者翻譯抑制[4]，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)基因表達(dá)。

1.2 miRNA的生物學(xué)特性 現(xiàn)有的研究表明miRNA分子具有以下六個(gè)生物學(xué)特性[5-8]：①序列結(jié)構(gòu)的高度保守性，長(zhǎng)度約為18～22個(gè)核苷酸；②表達(dá)的組織特異性；③發(fā)育時(shí)序性：成熟的miRNA在不同發(fā)育階段中其表達(dá)水平存在顯著性差異；④miRNA廣泛存在于真核生物中，在基因組中不是隨機(jī)排列的，常形成基因簇，而且簇生排列的基因通常協(xié)同表達(dá)；⑤miRNA本身不具有開放閱讀框架(ORF)，在Dicer酶的加工下，帶有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈RNA前體被合成為成熟的miRNA。

1.3 miRNA的作用機(jī)制 已有基因研究結(jié)果顯示miRNA通常有三種作用模式[9-11]：①和靶mRNA通過(guò)不完全互補(bǔ)配對(duì)而抑制靶mRNA翻譯調(diào)控基因表達(dá)，這種模式不會(huì)影響靶mRNA的穩(wěn)定性；②與靶mRNA完全互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合，特異性切割靶mRNA，作用方式和功能與siRNA相似，從而引起靶mRNA的降解減少其表達(dá)；③同時(shí)具有以上兩種作用方式，當(dāng)與靶mRNA完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，直接靶向切割mRNA發(fā)揮作用，當(dāng)與靶mRNA不完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，起調(diào)節(jié)靶基因mRNA表達(dá)的作用。

1.4 miRNA的生物學(xué)功能 miRNA在細(xì)胞增殖、分化與凋亡、早期胚胎的發(fā)育及脂肪代謝等重要的生理過(guò)程中均發(fā)揮著重要的作用，參與調(diào)控眾多靶基因?，F(xiàn)有研究主要從六個(gè)方面闡明了部分miRNAs的結(jié)構(gòu)和功能[12-24]：①參與生物體早期胚胎發(fā)育；②參與細(xì)胞分化；③參與細(xì)胞增殖與凋亡；④參與脂類代謝；⑤參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；⑥參與心血管系統(tǒng)發(fā)育。

2 miRNA與妊娠

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)在妊娠過(guò)程的不同時(shí)期miRNA的表達(dá)種類及水平呈現(xiàn)相應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化，并且隨著妊娠的結(jié)束由胎盤產(chǎn)生的這些miRNA即隨之降低或消失[25]，提示miRNA與妊娠過(guò)程密切相關(guān)。

2.1 miRNA與生理妊娠 胚胎著床是決定妊娠成功與否的關(guān)鍵，子宮內(nèi)膜容受性與胚胎著床密切相關(guān)。Li等[26]發(fā)現(xiàn)，與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的4種miRNAs的低表達(dá)可導(dǎo)致低妊娠率。Gu等[27]通過(guò)對(duì)懷孕早期和晚期的胎盤miRNA進(jìn)行芯片檢測(cè)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)血管生成和抗凋亡特性的miRNA在孕早期胎盤顯性表達(dá)；而促進(jìn)細(xì)胞分化的miRNA在孕晚期的胎盤強(qiáng)烈表達(dá)，這表明miRNA在胎盤發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-17、miRNA-20a和miRNA-20b這3種miRNA可調(diào)控EPHB4和phrin-B2在滋養(yǎng)層細(xì)胞中的表達(dá)，從而在早期胎盤發(fā)育中發(fā)揮其作用。還有研究結(jié)果顯示，在胚胎期Ago2和Dicer1調(diào)節(jié)GW182蛋白的表達(dá)與miRNA的生物合成及囊胚期分化緊密相關(guān)[29]。某些miRNA對(duì)胚胎的神經(jīng)發(fā)育也有著重要影響，如miRNA-9通過(guò)作用不同靶基因分別在負(fù)性調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和加速神經(jīng)分化及指揮腦部活動(dòng)等方面發(fā)揮著不同的作用[30]。Gu等[31]則在孕婦血漿中發(fā)現(xiàn)了對(duì)神經(jīng)管缺陷具有診斷價(jià)值的6種miRNA。

2.2 miRNA與妊娠期疾病

2.2.1 miRNA與自然流產(chǎn) 自然流產(chǎn)是指自然狀態(tài)發(fā)生的流產(chǎn)，臨床發(fā)病率在10%～15%?，F(xiàn)有研究表明，絨毛組織中miRNA的表達(dá)異常可能與自然流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)。2010年胡建剛等[32]利用miRNAs芯片技術(shù)檢測(cè)出原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者絨毛組織中有43個(gè)miRNAs存在明顯表達(dá)差異，提示其特有的基因調(diào)控功能可能與其發(fā)病有關(guān)。譚斌等[33]研究發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)絨毛組織中miR-26a的表達(dá)上調(diào)，并可能通過(guò)下調(diào)其靶基因白血病抑制因子(LIF)的表達(dá)而參與流產(chǎn)的發(fā)生，而LIF已被證實(shí)是重要的胚胎種植相關(guān)因子[34]。Wang等[35]通過(guò)采用芯片和RT-PCR技術(shù)研究分析自然流產(chǎn)患者絨毛組織，結(jié)果表明在Jeg-3細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miRNA-133a可引起人類白細(xì)胞抗原(HLA-G)蛋白的表達(dá)下調(diào)，目前已證實(shí)HLA-G在確保妊娠成功的過(guò)程中有非常重要的作用，進(jìn)而推測(cè)miRNA-133a與自然流產(chǎn)的關(guān)系可能是通過(guò)抑制HLA-G的表達(dá)而產(chǎn)生。Joen等[36-37]關(guān)于韓國(guó)婦女原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-196a2CC、miRNA-499AG+GG、miRNA-196a2CC/miRNA-499AG+GG、miRNA- 146a CC/ miRNA- 196a2CC和miRNA-149TT/miRNA-196a2CC的結(jié)合體在韓國(guó)女性特發(fā)性自然流產(chǎn)患者絨毛組織的表達(dá)存在顯著性差異，提示其差異表達(dá)可能是導(dǎo)致發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。李怡等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上調(diào)miRNA-10b的表達(dá)水平后，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力顯著提高，miRNA-10b在早期自然流產(chǎn)絨毛組織中表達(dá)上調(diào)，由此可以推測(cè)在早期絨毛組織中過(guò)表達(dá)miRNA-10b可能增強(qiáng)了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，過(guò)度降解了蛻膜外基質(zhì)，從而參與早期自然流產(chǎn)的病理過(guò)程。陳冰[39]發(fā)現(xiàn)miRNA-144在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者絨毛組織中的表達(dá)降低，并且推測(cè)可能是通過(guò)調(diào)節(jié)miR-144靶基因的表達(dá)進(jìn)而影響滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和凋亡導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

2.2.2 miRNA與胎兒生長(zhǎng)受限 胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指胎兒體質(zhì)量低于同孕齡胎兒平均體質(zhì)量的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于同孕齡胎兒正常體質(zhì)量的第10百分位數(shù)。Mouillet等[40]研究發(fā)現(xiàn)，合并FGR孕婦血漿中部分miRNAs(miR-27a、miR-30 d、miR-141、miR-200 c、miR-205、miR-424、miR-451、miR-491、miR-517a、miR-518b、miR-518e、miR-524)的總體表達(dá)水平是正常妊娠組的1.8倍，表明血漿中miRNAs的升高和FGR的發(fā)生可能存在關(guān)聯(lián)，提示血漿中miRNAs可作為生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行胎盤功能檢測(cè)；而FGR孕婦胎盤中相應(yīng)miRNAs的總體表達(dá)水平比正常妊娠組低24%，可能機(jī)制是miRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)其靶基因參與胎盤組織特別是滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、遷移、入侵和凋亡等功能參與FGR的發(fā)生。Maccani等[41]在對(duì)人類胎盤中的107種miRNA研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，有6種miRNA與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)，其中miRNA-16和miRNA-21在低出生體質(zhì)量?jī)褐械谋磉_(dá)明顯降低。Mouillet等[42]通過(guò)RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)，相比較正常妊娠組，miRNA-424在FGR組胎盤組織中高表達(dá)，分析其作用機(jī)制可能是miRNA-424可抑制胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘發(fā)血管形成異常，最終導(dǎo)致FGR。

2.2.3 miRNA與妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期首次出現(xiàn)或發(fā)生的不同程度的糖耐量異常。GDM是常見的妊娠并發(fā)癥，我國(guó)發(fā)生率在1%～5%，近年有增高趨勢(shì)；GDM可對(duì)母嬰造成巨大危害，增加圍生兒的病死率。Shi等[43]通過(guò)研究2型糖尿病大鼠模型發(fā)現(xiàn)miRNA-518 d可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平參與胰腺功能的調(diào)解。常玉華等[44]通過(guò)real-time PCR方法檢測(cè)和生物信息學(xué)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)：GDM孕婦組血清及胎盤中miRNA-518 d表達(dá)水平均明顯高于正常妊娠組，miRNA-518 d可能是通過(guò)調(diào)控PPARa基因影響機(jī)體糖代謝過(guò)程參與了GDM的發(fā)生發(fā)展。孫天虹等[45]的研究認(rèn)為GDM患者中miR-29、miR-375的異常表達(dá)與GDM易感性有一定相關(guān)性，miR-375的高表達(dá)可促進(jìn)胰島β細(xì)胞發(fā)生凋亡、miR-29的低表達(dá)可影響胰島素分泌功能，兩者共同作用引發(fā)GDM。

2.2.4 miRNA與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種在妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢和黃疸為特征的疾病，是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，其早產(chǎn)發(fā)生率和圍生兒死亡率高。伍菲菲等[46]采用qRT-PCR方法檢測(cè)ICP孕婦和正常妊娠孕婦外周血中miR-200 c表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICP患者血清中miR-200 c表達(dá)水平明顯升高，并發(fā)現(xiàn)其升高與患者的年齡、孕周及胎數(shù)無(wú)關(guān)；圍生兒正常的ICP患者miR-200 c的表達(dá)水平明顯高于圍生兒早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的ICP患者。王淑芬[47]采用qRT-PCR方法檢測(cè)ICP孕婦和正常妊娠孕婦外周血中miR-185表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICP患者血清中miR-185表達(dá)水平明顯降低，并發(fā)現(xiàn)其降低與患者的年齡、孕周及胎數(shù)無(wú)關(guān)；圍生兒正常的ICP患者miR-185的表達(dá)水平明顯低于圍生兒早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的ICP患者。饒明禮[48]的研究顯示，ICP孕婦胎盤中miRNA-155的表達(dá)增高，miRNA-155可能通過(guò)影響母體免疫系統(tǒng)Th1/Th2分化平衡，參與ICP 的發(fā)病及妊娠不良結(jié)局的發(fā)生和發(fā)展。

2.2.5 miRNA與子癇前期 子癇前期(Preeclampsia,PE)是一種原因不明的妊娠期特有疾病，以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣?，是孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。Zhu等[49]通過(guò)miRNA芯片和PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦的胎盤中有34個(gè)miRNAs表達(dá)存在差異，其中11個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào)、另外23個(gè)表達(dá)量下降。Zhang等[50]發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠的發(fā)展miR-210在PE患者血漿中的含量呈現(xiàn)由低到高的趨勢(shì)，提示miR-210與PE的發(fā)生、發(fā)展存在某種關(guān)聯(lián)性。Zhang等[51]采用qRT-PCR方法發(fā)現(xiàn)，miR-155在PE患者胎盤中表達(dá)顯著升高；采用Western blots方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CYR61蛋白含量明顯下降；通過(guò)wound-healing試驗(yàn)驗(yàn)證miR-155通過(guò)下調(diào)CYR61造成血管生成紊亂和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)參與PE的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，PE胎盤中miR-182與正常妊娠胎盤相比，表達(dá)顯著增加[52]；其高表達(dá)可能造成Th細(xì)胞克隆增殖引起免疫反應(yīng)增強(qiáng)引發(fā)PE的發(fā)生[53]。王桂鋒等[54]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在重度子癇前期孕婦胎盤中miRNA-19a表達(dá)增加，可能是通過(guò)miRNA-19a與HLA-G 編碼區(qū)結(jié)合抑制HLA-G的表達(dá)從而導(dǎo)致PE的發(fā)生。

2.2.6 miRNA與早產(chǎn)(pretermbirth,PTB) PTB是指在妊娠滿28周至不足37周之間分娩者，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病率和死亡率升高的最主要因素。miRNAs的表達(dá)變化可以引發(fā)PTB，Montenegro等[55]通過(guò)芯片陣列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在早產(chǎn)胎盤中有31個(gè)miRNAs表達(dá)升高。另有研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破患者中miR-223和miR-338的表達(dá)量增加，這些miRNAs的表達(dá)差異與絨毛膜羊膜炎密切相關(guān)，從而引發(fā)PTB的發(fā)生[56]。

3 臨床應(yīng)用前景與展望

miRNA參與生命過(guò)程的一系列重要進(jìn)程，包括細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖與凋亡、參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等。miRNA在妊娠過(guò)程中通過(guò)差異性表達(dá)調(diào)控各個(gè)器官的形成、增殖、分化，其作用機(jī)制已日益成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。相信隨著對(duì)miRNA研究的不斷深入、miRNA功能的逐步揭示，進(jìn)一步探究miRNA在妊娠發(fā)生、發(fā)展中的作用，明確miRNA在妊娠中的作用機(jī)制，能夠?yàn)榕咛グl(fā)育、妊娠調(diào)控及預(yù)防和治療妊娠期疾病提供新的靶點(diǎn)、新的思路。

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史建平，E-mail：1055379623@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.040

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1008-8849(2016)32-3642-04

2016-04-25