美羅培南給藥方案及臨床療效監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

郁 彬，費(fèi)愛華

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

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綜 述

美羅培南給藥方案及臨床療效監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

郁 彬，費(fèi)愛華

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

美羅培南；給藥方案；療效；監(jiān)測(cè)

美羅培南是碳青霉素烯類抗生素，其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶和人體腎脫氫肽酶-1(DHP-1)穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌，特別是對(duì)銅綠假單胞菌，具有很強(qiáng)的抗菌活性[1]。此外，美羅培南對(duì)腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性也較小，使其在臨床應(yīng)用廣泛。但不合理的應(yīng)用會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生多種耐藥菌，臨床可通過監(jiān)測(cè)美羅培南血藥濃度、MIC、β-內(nèi)酰胺酶等方法來(lái)指導(dǎo)給藥方案，以提高臨床療效和降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 美羅培南的藥學(xué)特點(diǎn)

美羅培南在C1位有一甲基，此結(jié)構(gòu)可以增加對(duì)脫氫肽酶的穩(wěn)定性，而不需與酶抑制劑合用，從而減小腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；同時(shí)，在C2位有二甲基胺?；量┩榱蜴I，可增加對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性[2]。

美羅培南是時(shí)間依賴性抗生素，其藥動(dòng)力學(xué)曲線為線性的，它的血漿蛋白的結(jié)合率為2%，容易滲入包括腦脊液在內(nèi)的各種體液及組織。將1 g美羅培南通過靜脈滴注30 min給藥，血漿中藥物峰濃度為54.8～61.6 mg/mL，結(jié)束時(shí)血漿中的藥物濃度為49 mg/mL，消除半衰期的范圍為1.0～1.4 h。經(jīng)過體液循環(huán)后，54%～79%的美羅培南以原形從尿液中排泄，19%～27%以失活的代謝產(chǎn)物形式排泄[3]。由于其主要代謝器官是腎臟，因此肝功能損傷對(duì)美羅培南的藥動(dòng)學(xué)無(wú)顯著影響。其不良反應(yīng)主要包括：胃腸道功能紊亂、藥物熱、肝酶升高、BUN升高、偽膜性結(jié)腸炎、并發(fā)念珠菌病，國(guó)外鮮有急性發(fā)疹性膿皰病[4]、藥物性肌震顫[5]等報(bào)道。

美羅培南是細(xì)菌繁殖期殺菌劑，與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，主要通過與細(xì)胞壁內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白PBP結(jié)合，干擾細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用[6]。美羅培南強(qiáng)大的抗菌作用得益于它大腸桿菌和銅綠假單胞菌的PBP2、PBP3和PBP4有很強(qiáng)的親和力。膜穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，美羅培南對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)、染色體介導(dǎo)和超廣譜的β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定。

2 臨床常用給藥方案

臨床上美羅培南的常用給藥方案，即傳統(tǒng)輸注法，是將0.5～1 g藥物溶解于100 mL以上的液體，經(jīng)15～30 min靜脈滴注給藥。給藥間隔6～12 h，根據(jù)患者肌酐清除率及感染嚴(yán)重程度具體調(diào)整。此種傳統(tǒng)輸注法的優(yōu)點(diǎn)是能夠在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度，但是由于美羅培南的清除半衰期短，血藥濃度很快就低于病原菌MIC，并且由于美羅培南為時(shí)間依賴性藥物，因而傳統(tǒng)輸注法的藥效較差。

3 給藥方案對(duì)美羅培南藥效的影響

3.1 增加給藥劑量 由于美羅培南的腎毒性小，不良反應(yīng)發(fā)生率低，因此在臨床上可根據(jù)患者的具體情況選擇不同的用藥濃度。研究表明，美羅培南為濃度依賴性藥物，增大給藥劑量可以提高血藥濃度大于病原菌最低抑菌濃度的時(shí)間比例，從而提高治療效果[7]。但是，研究數(shù)據(jù)顯示不同個(gè)體存在差異性，危重患者機(jī)體病理生理的改變，使得藥物體內(nèi)代謝過程復(fù)雜化，因而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥尤為重要。對(duì)腎功能正常的患者，美羅培南1 d最大劑量可達(dá)6 g，對(duì)腎功能障礙患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率，謹(jǐn)慎增大給藥劑量。

3.2 縮短給藥間隔 對(duì)腎功能正?；颊撸懒_培南的給藥間隔一般為8 h。為了提高血藥濃度大于病原菌最低抑菌濃度的時(shí)間比例，可以考慮縮短給藥間隔。假定病原菌的最低抑菌濃度為4 mg/L，蒙特卡羅模擬計(jì)算表明，每6 h給藥0.5 g與每8 h給藥1 g的情況下，血藥濃度大于病原菌最低抑菌濃度的時(shí)間比例分別為41.91%與45.77%，兩種給藥方案無(wú)顯著性差異，療效相當(dāng)[8]。低劑量高頻給藥可以減少藥物的總用量，有減少治療期間的藥物花費(fèi)的優(yōu)點(diǎn)。

3.3 延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間 有文獻(xiàn)提出連續(xù)美羅培南靜脈輸注給藥相比高劑量間斷給藥更加安全，并保證美羅培南的臨床療效[9]。延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以提高藥物濃度大于病原菌最低抑菌濃度的維持時(shí)間，從而提高療效。有文獻(xiàn)觀察相同劑量美羅培南通過不同輸注時(shí)間治療膿毒癥患者，采用延長(zhǎng)給藥時(shí)間的方法可以提高美羅培南的治療效果。24 h持續(xù)輸注法是過去給藥方案之一，而美羅培南在室溫下穩(wěn)定性較差，延長(zhǎng)輸注時(shí)間的情況下，需要藥物配置低溫保溫設(shè)施，使其效價(jià)下降，不良反應(yīng)增多，還限制了患者的行動(dòng)及增加與其他藥物反應(yīng)的可能性，故24 h的延長(zhǎng)輸注法在臨床應(yīng)用受到限制[10-11]。在此基礎(chǔ)上提出了3 h延長(zhǎng)輸注法，其增加了 T>MIC的時(shí)間，但剛開始的殺菌效果不佳，可能是因?yàn)榻档土怂幬锓鍧舛?CMAX) 及延緩了達(dá)峰時(shí)間(TMAX)，這對(duì)重癥感染，尤其是ICU的患者來(lái)說(shuō)是不利的，此外也同樣不能規(guī)避保溫的問題[12-14]。雖然延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以提高美羅培南的治療效果，但是單純延長(zhǎng)輸注時(shí)間會(huì)使血藥濃度達(dá)到峰值的時(shí)間推遲，不能使治療效果達(dá)到最佳。為了解決這些矛盾，目前的改進(jìn)方法為：將給藥過程分為兩個(gè)階段，第一階段恒速給藥，在30 min內(nèi)把單次劑量中的一部分藥物(0.25 g)快速滴注完，讓血藥濃度快速達(dá)到峰值，盡早產(chǎn)生殺菌效果；第二階段在2.5 h內(nèi)將剩余藥物(0.75 g)恒速緩慢滴注，從而使血藥濃度在病原菌最低抑菌濃度上維持盡可能長(zhǎng)的時(shí)間，從而最大限度發(fā)揮藥效。有研究分別以傳統(tǒng)輸注法、普通延長(zhǎng)輸注法與兩步法輸注法給重癥肺炎患者給予美羅培南，給藥72 h后，經(jīng)兩步法給藥的患者細(xì)菌清除率顯著高于另外2組，表明兩步法給藥方案顯著由于傳統(tǒng)輸注法與普通延時(shí)輸注[15]。

3.4 連續(xù)腎臟替代療法中的給藥方案 在應(yīng)用連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy,CRRT)治療時(shí)，為降低危重患者嚴(yán)重?cái)⊙Y或感染性休克的病死率，有效的抗生素濃度被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵的干預(yù)措施[16-17]。而美羅培南是一種用于危重病患者感染的常用經(jīng)驗(yàn)性治療抗生素[18]。ICU在使用CRRT時(shí)，應(yīng)用比較新的抗菌藥物時(shí)，設(shè)置其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)上目前只有相當(dāng)有限的數(shù)據(jù)。美羅培南在膿毒癥及膿毒癥休克接受CRRT治療的常用給藥方案：每次0.5～1 g，每8～12 h 1次[19]。Priya等[20]研究表明在應(yīng)用持續(xù)低效血液透析模式時(shí)(SLED)時(shí)，應(yīng)用美羅培南1 g q12 h靜脈滴注的給藥方案，發(fā)現(xiàn)所有的患者美羅培南血藥濃度水平在整個(gè)SLED期間仍高于MIC(至少12 h)。而Bilgrami等[21]在應(yīng)用連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)高超濾液流量的血液透析模式時(shí)，每次1 g、每8小時(shí)1次靜脈輸注的給藥方案能夠在治療期間始終高于MIC(至少8 h)。此外，有研究提出在應(yīng)用CRRT時(shí)，在首個(gè)48 h之內(nèi)能夠應(yīng)用常規(guī)的β-內(nèi)酰胺酶類抗生素的給藥方案，而之后為避免藥物蓄積的作用，應(yīng)監(jiān)測(cè)β-內(nèi)酰胺酶來(lái)優(yōu)化抗生素治療[22-23]。除需考慮劑量及給藥間隔等相關(guān)問題，有研究提出在CRRT中應(yīng)用連續(xù)靜脈輸注較間斷靜脈推注的給藥方式，能夠更快地達(dá)到目標(biāo)濃度，并且能更穩(wěn)定地保持美羅培南有效血藥濃度[24]。最近也有研究表明殘余尿是調(diào)節(jié)美羅培南總清除率的一項(xiàng)指標(biāo)，給予特定的MIC，監(jiān)測(cè)殘余尿?qū)γ懒_培南劑量進(jìn)行滴定，方便達(dá)到PD的目標(biāo)ut(游離分?jǐn)?shù))>MIC 100%。如果經(jīng)典的PD指標(biāo)為ut>MIC 40%，則無(wú)論尿量多少，0.5 g q8 h 30 min靜脈滴注的給藥方案能夠達(dá)到其標(biāo)準(zhǔn)[25]。

4 美羅培南臨床療效的監(jiān)測(cè)

4.1 MIC的監(jiān)測(cè) MIC是指體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24 h后，能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。有研究表明：研究相關(guān)碳青霉烯類的MIC價(jià)值對(duì)于臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值或許高于對(duì)相關(guān)病原菌的耐藥機(jī)制。按碳青霉烯類MIC對(duì)腸桿菌科細(xì)菌感染患者預(yù)后進(jìn)行分組(MIC=1 mg/L組與MIC=2～8 mg/L組)發(fā)現(xiàn)MIC=2～8 mg/L組患者總住院時(shí)間(57.6∶34.4，P=0.06)及ICU住院時(shí)間更長(zhǎng)(56.6∶21.7，P<0.01)病死率更高(38.9%∶5.6%，P=0.04)。多表明高M(jìn)IC值與病情風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[26]。對(duì)MIC進(jìn)行監(jiān)測(cè)，能夠?qū)颊邔?shí)施有效的整體病情評(píng)估，幫助臨床醫(yī)生針對(duì)性的選擇后續(xù)給藥方案。近年來(lái)也有研究表明，由于耐碳青霉烯類病原菌的出現(xiàn)，對(duì)MIC的監(jiān)測(cè)尤為重要。

4.2 治療藥物濃度監(jiān)測(cè) 由于美羅培南的半衰期較短，臨床上常在第5-7劑的給藥前0.5 h和給藥后10 min，于不同靜滴的靜脈抽取血液樣本。采用高效液相色譜或高效液相色譜/質(zhì)譜法來(lái)測(cè)定血藥濃度。目前主要以 PK /PD 的理論來(lái)指導(dǎo)抗菌藥物的使用，其中血藥濃度大于MIC的時(shí)間即為T>MIC，是評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗生素殺菌效果的主要指標(biāo),碳青霉烯類抗生素要求T>MIC的比值大于等于40%[27-28]。同時(shí)，時(shí)間依賴性抗菌藥物又有一定的濃度依賴性，其要求CMAX達(dá)到4～6倍MIC，當(dāng)抗菌藥峰濃度達(dá)到(4～6倍MIC)后，藥物與細(xì)菌受體達(dá)到飽和，繼續(xù)增加藥物濃度，其殺菌率與殺菌程度保持相對(duì)不變[29]。臨床醫(yī)師應(yīng)注意其特性，調(diào)整給藥方案。

4.3 β-內(nèi)酰胺酶的監(jiān)測(cè) 在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株中，碳青霉烯類仍保持良好的殺菌活性，具有較高的敏感性。這主要得益于其特殊的空間結(jié)構(gòu)，即羥基側(cè)鏈與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合成反式結(jié)構(gòu)，使其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶具有較高的穩(wěn)定性。而碳青霉烯酶是指能夠分解包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的一大類β-內(nèi)酰胺酶[30]，是耐碳青霉烯類抗菌藥物最主要的原因[31]。目前為止已發(fā)現(xiàn)的碳青霉烯酶約70種，可分為非金屬碳青霉烯酶和金屬碳青霉烯酶[32]。有研究提示隨著近年來(lái)隨著碳青霉烯類的濫用，產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株有所增多，使其耐藥率不斷升高，做到β-內(nèi)酰胺酶的監(jiān)測(cè)，調(diào)整用藥方案，可以確保療效的同時(shí)，降低耐藥率。然而臨床上仍沒有一種快速、準(zhǔn)確、定量的監(jiān)測(cè)方法，故其監(jiān)測(cè)在未來(lái)是個(gè)值得深入研究的課題。

綜上所述，美羅培南在臨床上應(yīng)用范圍廣泛，對(duì)各個(gè)部位的感染有較高的臨床治療價(jià)值。綜合其藥理學(xué)機(jī)制，其特點(diǎn)可概括為抗菌譜廣泛、耐藥率低、不良反應(yīng)發(fā)生率較低、同時(shí)它不需與其他酶抑制劑聯(lián)用，可單劑使用，除此以外還有經(jīng)濟(jì)成本低的優(yōu)點(diǎn)。但是考慮到不同患者的機(jī)體差異，尤其是應(yīng)用CRRT的患者以及最低抑菌濃度各不相同，常規(guī)用藥方案可能不能達(dá)到預(yù)期治療目的。不僅如此，各個(gè)醫(yī)療中心的技術(shù)支持存在差異(例如MIC的監(jiān)測(cè)、美羅培南血藥濃度的監(jiān)測(cè)、β-內(nèi)酰胺酶的監(jiān)測(cè))，給用藥有效性和安全性帶來(lái)了諸多疑問。如何根據(jù)患者個(gè)體資料與臨床藥效學(xué)參數(shù)模型，加強(qiáng)藥物療效監(jiān)測(cè)，確定給藥方案，以保證治療效果與降低耐藥率，減少不良反應(yīng)發(fā)生，是一個(gè)值得深入研究的問題。

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上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)基金項(xiàng)目(ZXYQ-1529);2013—2014年度國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.039

R969

A

1008-8849(2016)32-3639-04

2016-05-31