不同蜂種蜂蟄傷致病及蜂毒毒理特點(diǎn)的研究進(jìn)展

張 萍，宋小煒，楊麗南，張 凌，馬小平

不同蜂種蜂蟄傷致病及蜂毒毒理特點(diǎn)的研究進(jìn)展

張 萍，宋小煒，楊麗南，張 凌，馬小平

蜂種；蜂蟄傷；毒理；特點(diǎn)；研究進(jìn)展

蜂類是膜翅目中除外蟻科的昆蟲總稱，膜翅目又分為細(xì)腰目和廣腰目。蜜蜂和胡蜂均屬于同一門、同一綱的膜翅目，但分屬蜜蜂科和胡蜂科。胡蜂與黃蜂均屬于胡蜂科，但胡蜂屬廣腰亞目，黃蜂屬細(xì)腰亞目，是同一綱、目、科，不同亞目的蜂類。蜂毒是一種透明毒液，貯存毒囊中，由蟄針排出。其化學(xué)成分包括多肽類、酶類和非肽類物質(zhì)。蜂毒對人體的損害機(jī)制包括直接毒性作用和其相關(guān)過敏反應(yīng)引起的間接損傷，前者毒性與中毒劑量相關(guān)，即蜂蟄傷數(shù)目、蜂毒劑量與患者臟器損害程度呈正相關(guān)。不同蜂種蜂毒的半致死劑量不同，不同機(jī)體對同一蜂毒的敏感性也存在一定差異性?？傮w講，蜂蟄傷與蜂毒間具有劑量-效應(yīng)關(guān)系。但是有少數(shù)機(jī)體對蜂毒特別敏感，甚至單個蜂蟄傷即可引起多器官功能衰竭[1]。

筆者對多個權(quán)威數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)蜂蟄傷引起的多器官功能衰竭病例少見，對蜂蟄傷的研究方向集中在蜂毒引起的過敏反應(yīng)、過敏性休克及其治療。而國內(nèi)，重度蜂蟄傷呈地區(qū)性分布 （丘陵山區(qū)地貌省市高發(fā)），有明顯季節(jié)性（每年8～10月是高發(fā)期），故國內(nèi)對蜂蟄傷致器官功能損害的報道研究較多，但主要是個案報道或?qū)我恢委熓侄委熜У难芯?，尚缺乏不同蜂種蜂蟄傷的器官功能損害程度對比及預(yù)后判斷。臨床中存在對不同蜂種蜂蟄傷可能導(dǎo)致的嚴(yán)重?fù)p傷早期病情評估不足、預(yù)后研判過于樂觀等問題[2]。因而筆者就不同蜂種蜂蟄傷臨床診治相關(guān)性與蜂毒毒理進(jìn)行論述。

1 不同蜂種蜂蟄傷致病特點(diǎn)

襲人蜂類主要是社會性極強(qiáng)的蜜蜂科與胡蜂科，胡蜂科體型、毒性均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于蜜蜂科，更易引起重度蜂蟄傷。每年8～10月是為繁殖期，攻擊性最強(qiáng)。蜜蜂科毒液主要為多肽，呈酸性，僅工蜂（雌性）帶蟄刺，刺有倒鉤，僅蟄1次，蟄后毒囊殘留并持續(xù)釋放毒素；胡蜂科毒液以蛋白質(zhì)為主，呈堿性，刺不帶倒鉤，可反復(fù)蟄刺人畜，毒性強(qiáng)于蜜蜂，攻擊性、護(hù)巢欲望強(qiáng)于蜜蜂[3]。

王興華等[4]報道了1項(xiàng)407例大樣本量蜂蟄傷研究，發(fā)現(xiàn)就蜂蟄傷致敏來說，蜜蜂組、胡蜂組和大黃蜂組的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；就多器官功能衰竭（肝腎功能衰竭、心肌損傷）來說，胡蜂組和大黃蜂組的發(fā)生率高于蜜蜂組（P＜0.05和P＜0.01），而同時大黃蜂組又高于胡蜂組（P＜0.05）。另外，該研究就266例有明確蜂蟄針數(shù)記錄的患者對比，發(fā)現(xiàn)就多器官功能衰竭發(fā)生率而言，蟄針＜5針組、5～15針組發(fā)生率僅為蟄針＞15針組的1/2 （P＜0.05）；就心肌損害發(fā)生率而言，＜5針組低于5～15針組（P＜0.05），與其他組別之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

另外，上述報道[4]407例患者中，共死亡15例（3.69%），死因包括喉頭水腫窒息1例，急性肺水腫1例，顱內(nèi)出血1例，過敏性休克2例，中毒性心肌炎、心律失常3例，多器官功能衰竭7例?？梢娺^敏及多器官功能衰竭仍是蜂蟄傷的主要死因。但是，該研究中，重要臟器損害發(fā)生率依次為肝（46.19%）、心（37.59%）、腎（24.08%），這與主流觀點(diǎn)認(rèn)為腎功能不全在蜂蟄傷中最常見的觀點(diǎn)相悖。因此，蜂蟄傷所致重要臟器損害是多樣性的，不同地區(qū)可能存在一定的差異性。

總體來說，胡蜂科蜂蟄傷比蜜蜂科更易造成多器官功能衰竭，因?yàn)楹?、大黃蜂毒液的毒性比蜜蜂強(qiáng)。大黃蜂組器官損害發(fā)生率稍高于胡蜂組，可能表明大黃蜂毒液的毒性比胡蜂毒液的毒性更強(qiáng)。但就蜂蟄傷致敏特點(diǎn)來說，胡蜂科與蜜蜂科無明顯差異；同時，蜂毒引起多器官功能衰竭發(fā)生率與蜂蟄針數(shù)目正相關(guān)。

目前尚無不同蜂種毒液的毒性強(qiáng)弱比較的文獻(xiàn)報道，王興華等[4]認(rèn)為，器官損害差異性可能與不同蜂種毒液的毒性成分的差異有關(guān)。但張素方等[5]研究發(fā)現(xiàn)，屬于不同科的蜂種，它們的肥大細(xì)胞脫粒肽卻完全相同。筆者認(rèn)為不同蜂種蟄傷導(dǎo)致?lián)p害差異性，還有待進(jìn)一步對不同蜂種蜂毒成分進(jìn)行分析研究。

2 蜂毒

2.1 毒理 蜂毒主要成分包括生物胺類，即組胺、乙酰膽堿等；肽類，即蜂毒肽（多肽溶血毒）、蜂毒明肽（多肽神經(jīng)毒）、MCD肽等；酶類，有磷脂酶A2、磷脂酶B等。目前已知胡蜂科蜂毒肽含量較高，而蜜蜂科蜂毒的磷脂酶A2含量較高。國外有研究報道，小鼠靜脈注射蜂毒明肽的半數(shù)致死量（LD50）為4 mg/kg；國內(nèi)有研究報道，小鼠腹腔注射蜂毒生理鹽水溶液和蜂毒肽的LD50為7.4 mg/kg和7.9 mg/kg。由于蜜蜂科、胡蜂科蜂類數(shù)量達(dá)數(shù)萬種，難以量化各蜂種蜂毒成分及含量對比。

2.1.1 蜂毒肽（melittin）[6]占蜂毒干重50%，其溶血機(jī)制為協(xié)同磷脂酶A2引起紅細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層形成小孔，致通透性改變。蜂毒肽是一種選擇性煙堿型膽堿能受體抑制劑，為蜂毒中分離的第一個廣譜殺菌的陽離子抗菌肽，可破壞代謝旺盛的微生物胞膜，致胞內(nèi)溶物泄露，殺死致病細(xì)胞。

2.1.2 蜂毒明肽（apamin）[7]占蜂毒干重1%～2%，可通過血腦屏障，直接作用于神經(jīng)中樞，興奮中樞，一方面介導(dǎo)免疫反應(yīng)攻擊神經(jīng)系統(tǒng)，另一方面直接破壞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外膜的磷脂膜，直接損傷神經(jīng)，引起腦炎等疾病。

2.1.3 磷脂酶A2（phospholipase A）[8]占蜂毒干重12%，促進(jìn)卵磷脂轉(zhuǎn)化為溶血卵磷脂，破壞血腦屏障，引起溶血。磷脂酶A2只有在蜂毒肽的協(xié)同作用下才能發(fā)揮溶血作用，促進(jìn)紅細(xì)胞的溶解，故被稱為“間接的溶血毒素”。

2.1.4 透明質(zhì)酸酶 (hyaluronidase)[9]占蜂毒干重2%～3%，是蜂毒的主要過敏原，也為蜂毒進(jìn)入動物組織后滲透和擴(kuò)散打開通道，具有很強(qiáng)的生物活性，被稱為蜂毒的“擴(kuò)散因子”。

2.1.5 MCD肽 (mast cell degranulating peptide) 肥大細(xì)胞脫顆粒肽，占蜂毒干重1%～2%，可引起組胺釋放，低濃度MCD肽促進(jìn)肥大細(xì)胞脫粒，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)。

2.2 病理生理 普通成人對蜂毒的敏感性波動于9.3%～28.7%[10]。蜂毒進(jìn)入機(jī)體內(nèi)后可通過血液和淋巴液吸收，主要分布于腎、肺、心、肝、小腸、關(guān)節(jié)、脾、肌肉忠，腦組織亦有少量分布。代謝后主要通過腎臟排泄，少量經(jīng)糞便排出[2]。

2.2.1 對血液系統(tǒng)的影響 蜂毒肽與磷脂酶A2協(xié)同作用，引起紅細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層形成小孔致通透性改變；同時MCD肽引起肥大細(xì)胞釋放組胺、肝素、5-HT，使血管通透性增加，紅細(xì)胞壁通透性增加，胞內(nèi)膠體滲出，致紅細(xì)胞處于低滲狀態(tài)而破裂，引起膠體滲出性溶血[11]。蜂毒導(dǎo)致溶血非常明顯，在極低濃度（1/10 000）下，即可發(fā)生溶血[8]。

2.2.2 對心血管系統(tǒng)影響 治療劑量下蜂毒有正性頻率和負(fù)性肌力作用，促進(jìn)自律細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，抑制心室肌細(xì)胞 Ca2+內(nèi)流[6，12]，導(dǎo)致心率增加，而血壓不同時升高。Yang等[13]發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽會抑制豬心肌細(xì)胞Na+，K+-ATP酶活性。同時，蜂毒會通過誘導(dǎo)炎性介質(zhì)產(chǎn)生而促使外周血管擴(kuò)張，引起血壓降低。中毒劑量下會直接抑制心臟活動。

2.2.3 對免疫系統(tǒng)的影響 蜂毒可顯著提高白介素和免疫球蛋白的含量，同時蜂毒可以刺激垂體-腎上腺素系統(tǒng)，引起糖皮質(zhì)激素分泌增加，直接作用于細(xì)胞免疫，產(chǎn)生抗炎活性。

2.2.4 對泌尿系統(tǒng)的影響 在蜂毒引起的人體器官功能衰竭中，腎臟損傷排首位。一方面，蜂毒會直接攻擊損傷腎組織[14]；另一方面，在上述溶血機(jī)制下，紅細(xì)胞、橫紋肌細(xì)胞大量被破壞，血紅蛋白、肌紅蛋白外漏，在腎臟形成管型，致腎小管堵塞、缺血壞死。同時，蜂蜇傷后釋放組胺等生物活性物質(zhì)導(dǎo)致血壓下降，一定程度上使腎臟血流灌注減少。臨床表現(xiàn)為早期血紅蛋白尿，隨病情進(jìn)展發(fā)展為少尿、無尿，肌酐、尿素氮水平飆升[15]，若無及時對癥處理，腎功能將不可逆下降。

2.2.5 對消化系統(tǒng)的影響 主要表現(xiàn)為對肝臟的損傷[16]，蜂毒素及其代謝產(chǎn)物作為抗原沉積在肝小葉中央?yún)^(qū)，與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞參與，引起肝細(xì)胞出血性壞死，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝功能衰竭。臨床上常見總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝功能衰竭。

2.2.6 過敏反應(yīng) 初次接觸蜂毒，體內(nèi)產(chǎn)生IgE；再次接觸抗原，則機(jī)體迅速致敏，抗原與肥大細(xì)胞膜上的IgE結(jié)合，導(dǎo)致組胺、趨化因子等釋放，引起平滑肌痙攣，血管擴(kuò)張，重者引起呼吸道肌群痙攣，喉頭水腫致死。

值得一提的是，蜂毒在治療劑量下對一些慢性疾病的治療也非常有意義。張啟明等[17]發(fā)現(xiàn)胡蜂毒對小鼠腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用和一定的治療作用。有研究[18]也證明蜂毒對多種體外實(shí)驗(yàn)性腫瘤有殺傷作用。Hood等[19]報道了一種基于蜂毒的艾滋病療法，發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒會被蜂毒肽有效摧毀。故對蜂毒的進(jìn)一步研究會非常有前景。

3 小結(jié)

綜上，蜂毒主要成分包括生物胺類、肽類及酶類，其對人體的損傷主要是直接毒性作用和過敏反應(yīng)引起的間接損傷，對人體腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)等損害非常嚴(yán)重，合并多器官功能衰竭患者死亡率高。因此，需要在蜂蟄傷早期準(zhǔn)確預(yù)判，超前保護(hù)各臟器功能，避免或延緩發(fā)展至多器官功能損傷。就致敏反應(yīng)來說，蜜蜂科與胡蜂科蜂蟄傷無明顯差異；而在同樣蜇刺數(shù)目的胡蜂科蜂蟄傷比蜜蜂科蜂蟄傷更易造成人體器官功能嚴(yán)重?fù)p傷，同時多器官功能衰竭與蜂蜇針數(shù)目呈正相關(guān)。

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R 994.5

A

1004-0188（2016）04-0447-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.039

2015-12-30）

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81400746）

610021成都，解放軍 452醫(yī)院腎病內(nèi)科（張 萍，宋小煒，楊麗南，馬小平）；四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院腎病內(nèi)科（張 凌）

馬小平，E-mail:mxp5612@sina.com