射血分數保留型心力衰竭的研究進展

董海翠 綜述 汪祥海 審校

(皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內科，安徽 蕪湖 241000)

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射血分數保留型心力衰竭的研究進展

董海翠 綜述 汪祥海 審校

(皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內科，安徽 蕪湖 241000)

射血分數保留型心力衰竭是最具挑戰(zhàn)性的臨床綜合征之一，并逐漸在心力衰竭中占主導地位，其發(fā)病率和病死率已與射血分數減少型心力衰竭相當，因此，急需對其臨床特點與發(fā)病機理等進行系統(tǒng)的研究。然而，目前有關的研究仍無明確且統(tǒng)一的結論。在此，對近幾年射血分數保留型心力衰竭的臨床特征、病理生理機制、診斷以及治療方法進行綜述，將有助于臨床醫(yī)生對射血分數保留型心力衰竭的診斷與治療。

心力衰竭；射血分數保留型；臨床特征；病理生理機制；診斷；治療

心力衰竭是一種高發(fā)病率、高住院率以及高病死率的臨床綜合征，但其診斷與治療率相對較低。根據射血分數的多少，心力衰竭可分為射血分數保留型和射血分數減少型兩種類型。心力衰竭癥狀，比如安靜或活動后的呼吸困難、乏力與浮腫等，傳統(tǒng)認為是由心臟泵血功能障礙與射血分數降低引起的。然而，最近研究發(fā)現在具有心力衰竭癥狀的患者中，近一半患者的射血分數>50%[1]，其被稱為射血分數保留型心力衰竭(以前被稱為舒張性心力衰竭或射血分數正常型心力衰竭)。目前，射血分數保留型心力衰竭患者越來越多，并且隨年齡的增長而不斷增加，其發(fā)病率、病死率以及診療費用與射血分數減少型心力衰竭已十分接近。近年來，大量的基礎與臨床研究表明，射血分數保留型心力衰竭的機制涉及到多器官功能障礙，但其診斷與治療方法尚不明確。因此，現就目前射血分數保留型心力衰竭的臨床特征、病理生理機制、診斷與治療方法做以下概述。

1 臨床特征

在過去20年來，射血分數減少型心力衰竭的發(fā)病率和病死率都有了很大改善。然而，射血分數保留型心力衰竭的診斷與治療在臨床上尚未取得明顯進展，其病死率、再次住院率以及醫(yī)療費用可以與射血分數減少型心力衰竭相抗衡。研究表明男性、有冠心病史、較高的心臟疾病住院率、左束支傳導阻滯、心電圖缺血性改變等因素可明顯增加射血分數減少型心力衰竭的患病率，然而女性、心房顫動患者可以增加射血分數保留型心力衰竭的患病率[2]。在心血管死亡事件中(如猝死、心力衰竭死亡)，射血分數保留型心力衰竭所占比例低于射血分數減少型心力衰竭。相反，在非心血管因素的病死率中，射血分數保留型心力衰竭所占比例高于射血分數減少型心力衰竭。最近研究表明，射血分數保留型心力衰竭患者中血清膽固醇水平明顯高于射血分數減少型心力衰竭患者，而血漿中腦鈉肽水平明顯低于射血分數減少型心力衰竭患者[3]。

2 病理生理機制

射血分數保留型心力衰竭的病理生理機制十分復雜，雖然相關的研究越來越多，但由于缺乏理想的動物模型，目前尚不完全清楚，研究發(fā)現其主要與心臟結構和功能異常、肺動脈高壓、腎臟功能受損以及炎癥等因素有關。

2.1 左心功能不全

2.1.1 左心室舒張功能不全

Butler等[4]研究發(fā)現在射血分數保留型心力衰竭患者中，大部分患者左心室的大小正?；蚪咏?，左心室質量或相對室壁厚度增加，可能伴有向心性肥厚或左心室重塑。射血分數保留型心力衰竭的患者，由于其左心室肥大、間質纖維化以及鈣離子循環(huán)障礙導致左心室充盈異常，因此造成左心室舒張功能異常。左心室舒張功能不全導致左心房泵血及左心室充盈異常，并且減少運動時的心排血量，增加肺動脈高壓，進而引起心力衰竭的癥狀和體征。

2.1.2 左心室收縮功能不全

Borlaug等[5]研究發(fā)現在部分射血分數保留型心力衰竭患者中，左心室收縮功能異常，比如收縮末期倒電容增加，增加的收縮末期倒電容可導致運動耐量降低。

2.1.3 左心房功能異常

Butler等[4]研究表明射血分數保留型心力衰竭患者的左心房增大及功能異常。Melenovsky等[6]研究發(fā)現射血分數保留型心力衰竭患者的左心房收縮功能在應激狀態(tài)下減弱并可能使患者從無癥狀狀態(tài)轉向明顯的射血分數保留型心力衰竭的癥狀。

2.2 右心功能不全

Morris等[7]研究發(fā)現射血分數保留型心力衰竭患者因左心室充盈壓的增加導致肺動脈壓增高，從而引起右心室功能不全。右心室收縮功能不全引起三尖瓣反流，心排血量減少，進而出現一系列心力衰竭癥狀。

2.3 腎功能不全

慢性腎功能不全在射血分數保留型心力衰竭患者中的發(fā)生率為26%～53%。Rusinaru 等[8]研究發(fā)現射血分數保留型心力衰竭患者若在住院期間出現腎功能惡化，則6個月的病死率將增加，7年的生存率為9%。Liu等[9]研究發(fā)現腎功能不全引起的低蛋白血癥可導致肺水腫、心肌水腫、體液潴留、氧化應激以及炎癥，進而加重對心臟的損害，并且還發(fā)現低蛋白血癥可作為射血分數保留型心力衰竭患者預后的一個獨立因素。

2.4 炎癥作用

在射血分數保留型心力衰竭患者中，血液循環(huán)中的炎癥細胞因子如白介素-6、腫瘤壞死因子-α、可溶性白介素-1受體家族成員、穿孔素-3有所升高。Edelmann 等[10]研究發(fā)現射血分數保留型患者的許多并發(fā)癥可使機體處于促炎狀態(tài)。Westermann 等[11]發(fā)現當機體處于炎癥狀態(tài)時，血管細胞黏附分子、E-選擇素、活性氧等高表達會導致內皮功能障礙?；钚匝蹩山档蚇O的生物活性，從而抑制環(huán)磷酸鳥苷與蛋白激酶G的活化，可導致心肌細胞僵硬度增加、心肌纖維化以及肥厚性疾病，最終引起心室充盈受損。

3 診斷

相對于射血分數減少型心力衰竭，射血分數保留型心力衰竭的診斷較困難，目前無普遍被認可的統(tǒng)一標準。由于射血分數保留型心力衰竭的臨床癥狀和體征(如靜息或勞力性呼吸困難、乏力、水鈉潴留、肺部濕啰音等)與射血分數減少型心力衰竭無明顯差異，因此兩者很難鑒別。診斷射血分數保留型心力衰竭時，為了提高診斷的特異性，在滿足勞力性呼吸困難和左心室射血分數正常的基礎上，需再加上左心室舒張功能障礙、左心室肥大、左心室擴大、血漿利鈉肽水平升高等這些客觀指標。2013年美國心臟病學會有關射血分數保留型心力衰竭的診斷標準為：(1)典型的心力衰竭癥狀和體征；(2)左心室射血分數正常；(3)心臟彩超未見明顯瓣膜異常。歐洲心臟病學會關于射血分數保留型心力衰竭的診斷需滿足左心室功能正常或輕度異常、左心室舒張及充盈異常、心臟舒張性膨脹、舒張期室壁僵硬度增加。需注意的是，射血分數保留型心力衰竭患者常伴有舒張功能不全，但舒張功能不全并不是其診斷所必需的。此外，利用生物標志物診斷的方法逐漸發(fā)展起來，這些生物標志物能夠精確地反映在機體運動過程中左心室充盈壓的增高。Meluzín等[12]研究發(fā)現心肌營養(yǎng)素-1、可溶性內皮因子、白介素-1受體家庭成員、生長分化因子-15以及半乳糖凝集素-3等生物標志物在機體運動狀態(tài)下對于射血分數保留型心力衰竭的早期診斷非常有價值。

4 治療

有關射血分數保留型心力衰竭的治療，在傳統(tǒng)的治療方法[血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、他汀類藥物、醛固酮受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑]的基礎上，新的治療方法(比如5-磷酸二酯酶抑制劑、可溶的鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、腦啡肽酶抑制劑、雷諾嗪、四氫生物碟呤)以及運動成為最近研究的焦點。

4.1 傳統(tǒng)治療方法

4.1.1 ACEI/ARB

在ACEI類藥物中，培哚普利是第一個用于研究其在射血分數保留型老年心力衰竭患者中療效的藥物，其可改善射血分數保留型心力衰竭患者的心力衰竭癥狀，增加運動耐量，減少住院率。Yusuf 等[13]研究發(fā)現在ARB類藥物中坎地沙坦也可減少射血分數保留型心力衰竭患者的住院率(P=0.017)，但在減少病死率上并無統(tǒng)計學意義(P=0.118)。最近，Rogers等[14]研究發(fā)現坎地沙坦可顯著減少重度心力衰竭的住院率和心血管死亡事件。

4.1.2 β受體阻滯劑

傳統(tǒng)認為β受體阻滯劑通過降低心率來增加舒張期充盈時間，從而用于射血分數保留型心力衰竭患者的治療。Liu等[15]和Bavishi等[16]均通過meta分析研究表明β受體阻滯劑能顯著地降低射血分數保留型心力衰竭患者的全因死亡率，但不能降低住院率。

4.1.3 他汀類藥物

目前認為，他汀類藥物治療射血分數保留型心力衰竭的機制可能與心室重塑、交感神經的激活、炎癥以及內皮功能有關。Fukuta等[17]通過meta分析研究表明他汀類藥物可顯著降低射血分數保留型心力衰竭患者的病死率。Paulus等[18]研究發(fā)現他汀類藥物可改善射血分數保留型心力衰竭患者的預后。

4.1.4 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑通過減少水鈉潴留可改善心力衰竭中的水腫癥狀。Chen等[19]采用meta分析研究了醛固酮受體拮抗劑對射血分數保留型心力衰竭患者的影響，發(fā)現其可降低心力衰竭患者的住院率，提高患者的生活質量，改善心肌舒張功能，逆轉心肌重塑，但對全因死亡率并無影響。Pitt等[20]最近研究發(fā)現醛固酮受體拮抗劑對于降低射血分數保留型心力衰竭患者的病死率無統(tǒng)計學意義(P=0.14)，但可降低住院率(P=0.04)。

4.1.5 鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑可通過減慢心率、改善心肌松弛從而改善舒張期心室充盈。Kosmala等[21]研究發(fā)現鈣通道阻滯劑伊伐布雷定對射血分數保留型心力衰竭患者有短期治療效果，可提高運動耐量和攝氧量高峰，但鈣通道阻滯劑對于射血分數保留型心力衰竭的遠期效果尚不明確。

4.2 新的治療方法

4.2.1 5-磷酸二酯酶抑制劑

在Relax實驗中，Redfield等[22]采用多中心隨機對照實驗，針對216例老年射血分數保留型心力衰竭患者使用5-磷酸二酯酶抑制劑西地那非治療24周后，發(fā)現患者的最大運動耐量、6分鐘步行距離、生活質量、左心室重塑以及舒張功能均未見明顯改善。然而，Zhang等[23]研究發(fā)現西地那非可抑制磷酸二酯酶抑制劑的降解，避免5-磷酸二酯酶抑制劑過度表達時引起的心肌細胞肥大。Guazzi等[24]研究發(fā)現西地那非在病程>1年且伴有肺動脈高壓的射血分數保留型心力衰竭患者的治療中，可降低其肺動脈高壓，改善左心室舒張功能及心室肥大。

4.2.2 可溶的鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

Bonderman等[25]研究發(fā)現可溶的鳥苷酸環(huán)化酶激動劑奧利西呱可增加射血分數保留型心力衰竭患者的每搏量，降低收縮壓，但肺循環(huán)阻力不變。

4.2.3 腦啡肽酶抑制劑

LCZ696可同時抑制血管緊張素及腦啡肽酶受體，腦啡肽可降解具有生物活性的利鈉肽。Solomon等[26]研究發(fā)現LCZ696通過抑制腦啡肽酶的受體增加細胞內環(huán)磷酸鳥苷的含量，從而改善心肌細胞的松弛和抑制心肌細胞肥大。與采用纈沙坦治療效果相比，LCZ696可減小左心房的容積和體積，但包括舒張功能在內的其他超聲相關參數并未見明顯改善。

4.2.4 雷諾嗪

雷諾嗪是一種選擇性晚鈉電流抑制劑，心力衰竭患者中晚鈉電流被激活，導致鈣離子超載、舒張功能不全及去極化后的心律失常。Maier等[27]研究發(fā)現雷諾嗪注射治療24 h后可輕度改善血流動力學參數，但不能改善舒張功能。急性期之后，給予雷諾嗪口服治療13 d后發(fā)現患者的腦鈉肽水平、血流動力學參數及運動耐量均未得到明顯改善。

4.2.5 四氫生物蝶呤

Silberman等[28]利用動物心力衰竭模型研究發(fā)現一氧化氮合酶(NOS)解偶聯后可引起內皮功能受損、心室重塑以及舒張功能不全。NOS的解偶聯一部分是由于其輔因子四氫生物蝶呤氧化受損引起的。他們的前期臨床研究還發(fā)現四氫生物蝶呤可減少超負荷性心肌肥大、纖維化、NOS解偶聯、氧化應激，并改善心肌的收縮與舒張功能。

4.3 運動

Pandey等[29]通過meta分析研究發(fā)現運動可使心肺功能提高3倍，生活質量提高4倍，但左心室的收縮與舒張功能未見明顯改善。Powers等[30]研究發(fā)現運動可抑制缺血-再灌注損傷、抑制活性氧對細胞的損傷、降低細胞內游離鈣、減輕炎癥和線粒體的損傷來保護心肌功能。

5 結語

綜上所述，射血分數保留型心力衰竭已逐漸成為心力衰竭的主要類型，但其臨床特征、病理生理機制 、診斷及治療等方面目前尚無統(tǒng)一的認識，仍需大量的臨床及基礎實驗進一步研究其病理生理機制，從病理生理機制上尋找有效的治療方法，使射血分數保留型心力衰竭的治療取得較大進展。

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Research Progress of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

DONG Haicui，WANG Xianghai

(CardiologyDepartment，YijishanHospitalAffiliatedwithWannanMedicalCollege，Wuhu241000，Anhui，China)

Heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF) is one of the most challenging clinical syndromes，and has been the main form of heart failure.Importantly，its morbidity and mortality were comparative with the heart failure with reduced ejection fraction，so HFpEF is greatly in need of the systematic research on its clinical feature，pathophysiology，and more.However，there is still no clear and consistent conclusion.Here we reviewed the research progress of HFpEF in terms of the clinical feature，pathophysiology，diagnosis，and treatment in recent years，which will be beneficial to the clinical diagnosis and treatment of HFpEF for the clinician.

Heart failure;Reduced ejection fraction;Clinical feature;Pathophysiology;Diagnosis;Treatment

董海翠(1990—)，在讀碩士，主要從事心血管內科研究。Email:zstulbl@163.com

汪祥海(1969—)，教授、主任醫(yī)師，博士，主要從事心律失常和心力衰竭的基礎與臨床研究。Email:wangxianghai6901@163.com

R541.6+1

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.021

2016-04-30

2016-05-31