半乳凝素-3與膀胱癌的關(guān)系研究進(jìn)展

劉亮華，李慶超，符小寶 綜述，段建敏審校（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州730000）

半乳凝素-3與膀胱癌的關(guān)系研究進(jìn)展

劉亮華，李慶超，符小寶 綜述，段建敏△審校
（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州730000）

半乳糖乳凝素3；膀胱腫瘤；綜述

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，是男性第4種最常見疾病，也是一種高復(fù)發(fā)率腫瘤，而一旦腫瘤浸潤(rùn)到肌層，預(yù)后就會(huì)較差［1］。最新研究表明，每年約有150 000人因膀胱癌死亡［2］，到目前為止，膀胱癌患者血清和尿液中的診斷標(biāo)志物還沒有足夠的敏感度和特異性。因此，尋找一種能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌發(fā)展和預(yù)后的標(biāo)志物具有重要意義，也可對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的治療。半乳凝素是以碳水化合物結(jié)合蛋白為特征的家族，其能與β-半乳糖苷及某些保守的氨基酸序列高親和力結(jié)合［3］。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，半乳凝素分為3種類型：典型類、嵌合體類和串聯(lián)反復(fù)類［4］。目前這3種類型的半乳凝素已被區(qū)分的亞型有：（1）經(jīng)典類9種，分別為半乳凝素-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14、-15；（2）嵌合體類1種，為半乳凝素-3；（3）串聯(lián)反復(fù)類5種，為半乳凝素-4、-6、-8、-9、-12［5］。半乳凝素對(duì)腫瘤生成、增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用［6］。半乳凝素-3是其中唯一的嵌合體類型，也是研究最為廣泛的半乳凝素。現(xiàn)就近幾年，半乳凝素-3在膀胱癌實(shí)驗(yàn)中的研究進(jìn)展作一綜述，探討其作為預(yù)測(cè)和診斷膀胱癌標(biāo)志物的可能性。

1　半乳凝素-3

1.1半乳凝素-3的結(jié)構(gòu)半乳凝素-3是一種嵌合體類型半乳凝素，包含3個(gè)已被認(rèn)知的結(jié)構(gòu)區(qū)域：一個(gè)高度保守的12-氨基酸N-端區(qū)域（ND），一個(gè)富含脯氨酸和甘氨酸的N端區(qū)域和一個(gè)C端碳水化合物識(shí)別區(qū)域（CRD）［7］。其中12-氨基酸ND可能在分泌和凋亡中起作用，因?yàn)閯h除該區(qū)域可阻止半乳凝素-3的分泌［8］，而該區(qū)域上第6位的絲氨酸突變可影響半乳凝素-3的抗腫瘤信號(hào)活性［9］。富含脯氨酸和甘氨酸的ND起著使半乳凝素-3聚集和協(xié)同碳水化合物結(jié)合的作用。C端碳水化合物結(jié)合區(qū)域由約130個(gè)氨基酸組成，形成一個(gè)用以容納碳水化合物結(jié)合位點(diǎn)的球形結(jié)構(gòu)，主要負(fù)責(zé)凝集的活性。C-半乳凝素在體液中一般以單體存在，但是在某些特定的環(huán)境下如高溶度情況下，其也能形成多聚體形式。

1.2半乳凝素-3的功能半乳凝素-3的作用很復(fù)雜，如在細(xì)胞內(nèi)，半乳凝素-3單體主要通過非碳水化合物依賴的機(jī)制保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗凋亡，而在細(xì)胞外，凝集素調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞和細(xì)胞、細(xì)胞和基質(zhì)之間的相互作用，并通過CRD結(jié)合含氨基乳糖苷的細(xì)胞表面糖復(fù)合物來促使細(xì)胞凋亡。

1.2.1在正常機(jī)體中的功能半乳凝素-3通過結(jié)合交聯(lián)在細(xì)胞表面的多聚糖受體來調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。如半乳凝素-3提升通過交聯(lián)整合素上的N聚糖復(fù)合物和激活α3β1整合素-Rac1信號(hào)通路來誘導(dǎo)偽足形成，促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞遷移［10］。半乳凝素-3通過CRD與整合素avb3上的N-聚糖結(jié)合來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管形成［11］。同時(shí)，半乳凝素-3也調(diào)節(jié)嗜酸性趨化因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體的功能。半乳凝素-3還可通過與角膜上皮細(xì)胞的頂端膜的黏蛋白O-聚糖的相互作用形成一個(gè)細(xì)胞表面格架，這個(gè)格架對(duì)眼睛表面的屏障功能有重要作用［12］。除了角膜，半乳凝素-3已經(jīng)在結(jié)膜、小粱網(wǎng)、視網(wǎng)膜及晶狀體中被檢測(cè)到，其在這些細(xì)胞中起不同的作用。

1.2.2半乳凝素-3與免疫反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，半乳凝素-3在炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中均有表達(dá)，表明其在炎性反應(yīng)中也起著重要作用，而且半乳凝素-3的功能結(jié)構(gòu)特性也提示其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)中的重要性［13］。半乳凝素-3是一個(gè)主導(dǎo)促炎性反應(yīng)的指示劑［14］，特別在對(duì)各種刺激產(chǎn)生反應(yīng)而釋放大量的半乳凝素-3細(xì)胞。當(dāng)分泌或外化時(shí)，半乳凝素-3能夠通過細(xì)胞自分泌或旁分泌的方式影響炎癥細(xì)胞［15］；其誘發(fā)或促進(jìn)在中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞中的呼吸暴發(fā)和誘發(fā)肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)［8，16］。半乳凝素-3也提升人類中性粒細(xì)胞對(duì)層粘連蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，扮演著對(duì)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的化學(xué)引誘物的作用［17］。

1.2.3半乳凝素-3與腫瘤半乳凝素-3在許多腫瘤細(xì)胞類型中表達(dá)增高，如在膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、甲狀腺癌中高表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)［18］。此外，半乳凝素-3還可能與腫瘤發(fā)展及惡性表型的腫瘤相關(guān)［19］。細(xì)胞內(nèi)的半乳凝素-3為腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和生存提供支持［20］。這可能與腫瘤分泌的高溶度半乳凝素-3促使反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡及形成腫瘤耐受有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，半乳凝素-3在人類黑色素瘤組織學(xué)活檢中的表達(dá)與T細(xì)胞凋亡相關(guān)［21］，并且對(duì)小鼠用半乳凝素-3抑制劑治療后可減少體內(nèi)癌細(xì)胞進(jìn)程［22］。半乳凝素-3能夠在原位腫瘤環(huán)境中積累，創(chuàng)造高溶度以滿足上述結(jié)果的要求。在原位腫瘤中超高的半乳凝素-3溶度可最終驅(qū)動(dòng)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡，使其喪失抗腫瘤反應(yīng)的功能。

半乳凝素-3在腫瘤中的角色與腫瘤類型有關(guān)。在結(jié)腸癌、腦癌和急性骨髓白血病中，提升半乳凝素-3的表達(dá)是總體生存較差的一個(gè)跡象。半乳凝素-3在腫瘤組織和血清中的高表達(dá)可能對(duì)腫瘤患者來說是一個(gè)有用的靶點(diǎn)［23］，但因?yàn)榻Y(jié)果不一致，不能達(dá)成關(guān)于腫瘤中半乳凝素-3一般性結(jié)論。這些結(jié)果的不一致可能與腫瘤的不同試驗(yàn)方法及不同類型腫瘤的高度特異性有關(guān)。盡管半乳凝素-3在所有腫瘤中表現(xiàn)共同的特性，如干擾黏附和凋亡抵抗。但是凝集素在腫瘤發(fā)病機(jī)制、增殖和轉(zhuǎn)移中扮演了多種角色，所以不能一概而論。如在前列腺癌細(xì)胞核中表達(dá)的半乳凝素-3主要與抗腫瘤效果相關(guān)，而在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)的半乳凝素-3主要與腫瘤進(jìn)展相關(guān)［24］。

2　半乳凝素-3和膀胱癌

Francois等［25］發(fā)現(xiàn)，半乳凝素-3參與尿路膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)展和進(jìn)程很少被報(bào)道。Cindolo等［26］通過對(duì)38個(gè)不同組織學(xué)分級(jí)和分期的人類膀胱移行細(xì)胞癌樣本及5個(gè)正常尿路組織樣本的RNA印跡分析，檢測(cè)不同分級(jí)、分期的膀胱移行細(xì)胞癌中半乳凝素-3的mRNA表達(dá)量，以及與正常組織對(duì)比的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常的尿路上皮比較，在膀胱移行細(xì)胞癌尿路上皮樣本中半乳凝素-3的表達(dá)增高，mRNA表達(dá)水平和進(jìn)一步的腫瘤特征如分期和分級(jí)之間的關(guān)系并不明顯；而與低級(jí)別膀胱癌組織比較，半乳凝素-3在高分級(jí)的腫瘤組織中（G2和G3）有著更高的表達(dá)。Gendy等［27］將70例患者分成正常膀胱對(duì)照組、膀胱炎組、膀胱移行細(xì)胞癌組和膀胱鱗狀細(xì)胞癌組，通過檢測(cè)患者血液中和組織中的半乳凝素-3表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與膀胱炎組和正常膀胱組患者比較，膀胱癌組患者的血清和組織中的半乳凝素-3表達(dá)均增高。在膀胱癌患者中，半乳凝素-3的表達(dá)水平隨著級(jí)別的增高，表達(dá)量逐漸增加，并且在肌肉浸潤(rùn)膀胱癌和非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌之間的表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。之后，該團(tuán)隊(duì)選用不同患者再次做了類似研究，結(jié)果表明，血清中半乳凝素-3的水平在高分級(jí)膀胱移行細(xì)胞癌中比低級(jí)別的要顯著增高，再次確認(rèn)了該結(jié)果，因此推定半乳凝素-3能夠成為膀胱癌的一個(gè)血清診斷標(biāo)志物［28］。Kramer等［29］檢測(cè)了半乳凝素-3在非肌肉浸潤(rùn)侵襲（pTa，pT1）移行細(xì)胞癌發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)半乳凝素-3與腫瘤分期無關(guān)，但其增高對(duì)診斷復(fù)發(fā)性疾病的發(fā)展有價(jià)值。Sakaki等［30］報(bào)道，相對(duì)于健康對(duì)照組，膀胱癌患者血清中半乳凝素-3的水平提升，但另一方面，血清中半乳凝素-3水平和臨床病理學(xué)參數(shù)之間沒有顯著的相關(guān)性，包括分期和分級(jí)；對(duì)比正常對(duì)照組織，半乳凝素-3在腫瘤組織中的表達(dá)也是增高的，故建議血清半乳凝素-3可作為膀胱癌診斷的一個(gè)標(biāo)志物。

在多種腫瘤中，臨床病理因素和半乳凝素-3的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，這可能與腫瘤類型、腫瘤發(fā)展的亞群、技術(shù)或抗體的應(yīng)用及半乳凝素-3促進(jìn)或抑制凋亡活性有關(guān)［31］。半乳凝素是一個(gè)潛在的創(chuàng)新的對(duì)抗不同腫瘤的治療靶點(diǎn)，取決于其參與腫瘤的進(jìn)展。而抗-半乳凝素化合物具有減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及提升細(xì)胞毒性藥物效果的作用。因此，抗半乳凝素化合物如siRNA、肽類、抗體和化學(xué)抑制劑可作為治療干預(yù)膀胱癌的新型策略［32］。

總之，半乳凝素-3在腫瘤中的研究已經(jīng)相當(dāng)廣泛，其在腫瘤中的作用機(jī)制也日漸明確，技術(shù)也基本成熟，已經(jīng)具備臨床應(yīng)用的條件，在膀胱癌多發(fā)且腫瘤預(yù)后與早期診斷有很大關(guān)系時(shí)，找到一種可以高敏感性檢測(cè)膀胱癌的標(biāo)志物，對(duì)膀胱癌的治療和防治具有重要意義，而半乳凝素-3作為一種應(yīng)用于臨床診斷膀胱癌的非侵入性檢查的標(biāo)志物，具有早期診斷價(jià)值，為膀胱癌的治療與診斷提供了新的思路和方法。

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（2015-12-21）