難治性高血壓治療研究進(jìn)展

毛興惠 綜述，江鳳審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州646000）

難治性高血壓治療研究進(jìn)展

毛興惠 綜述，江鳳△審校
（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州646000）

難治性高血壓；慢性??；治療；綜述

高血壓是全球最常見(jiàn)的慢性病，是心臟病、腦血管病、腎臟病發(fā)生和死亡的最主要危險(xiǎn)因素，積極有效地控制血壓是治療高血壓的基石，是減少病死率、心血管事件、腦卒中、腎功能損害等的重要環(huán)節(jié)。難治性高血壓（resistanthypertension，RH）是高血壓治療的難點(diǎn)，占高血壓患者的20%～30%。隨著人口老齡化及慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肥胖等疾病增多，RH成為常見(jiàn)的臨床問(wèn)題。RH作為高血壓的一種特殊類型，血壓長(zhǎng)期居于較高水平，更易導(dǎo)致心血管事件及靶器官損害，針對(duì)RH患者有效的降壓措施受到廣泛關(guān)注。RH病因復(fù)雜，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。本文對(duì)RH的治療研究熱點(diǎn)作一綜述。

1　RH的定義

RH是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用足量的可耐受的3種或3種以上降壓藥物（包括利尿劑在內(nèi)），1個(gè)月以上血壓仍未控制達(dá)標(biāo)［收縮壓大于140mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓大于90mm Hg；合并糖尿病、慢性腎臟病及合并其他高危因素患者收縮壓大于130mm Hg或舒張壓大于80mm Hg］，或者使用4種以上降壓藥物才能有效控制血壓［1］。

2　RH的病理生理基礎(chǔ)

肥胖、高鹽飲食、頸動(dòng)脈壓力反射功能減退是RH的基本原因。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制［2］，血管緊張素Ⅱ刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，調(diào)節(jié)各種鈉鹽攝入和容量負(fù)荷，并且血管緊張素Ⅱ直接起著收縮血管的作用，從而導(dǎo)致血壓的升高及維持。研究表明，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)及持續(xù)會(huì)啟動(dòng)炎癥因子、氧化應(yīng)激等過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，使血管重構(gòu)和功能改變，使血壓難以控制，而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗、低氧血癥、水鈉潴留等多重因素影響交感神經(jīng)激活［2］。另外，腎臟被認(rèn)為在RH中有重要作用，特別是腎臟局部交感神經(jīng)激活引起全身交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，從而導(dǎo)致心臟、腎臟、血管等靶器官功能和結(jié)構(gòu)改變，引起難以控制的高血壓［3-4］。

3　RH的治療

3.1螺內(nèi)酯Ubaid-Girioli等［5］研究發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或者血管緊張Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的患者體內(nèi)醛固酮（aldosterone，Ald）水平短期降低，以后反而會(huì)升高，甚至超出之前水平，從而導(dǎo)致血壓難以控制，再次證實(shí)了Ald逃逸現(xiàn)象，并且考慮與RH相關(guān)。Ald通過(guò)激活RASS致水鈉潴留及血管結(jié)構(gòu)改變、血管纖維化，同時(shí)Ald可以降低血管壁順應(yīng)性，損害內(nèi)皮功能，減少NO合成，使氧自由基增加［6］。胰島素抵抗［7］是RH的重要原因，而Ald可以通過(guò)阻斷胰島素信號(hào)通路、降低胰島素敏感性等途徑增加胰島素抵抗［8-9］。Bauersachs等［10］在研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯能改善血管內(nèi)皮功能，增加NO合成，并且抑制血管緊張素Ⅱ的縮血管作用。以上研究結(jié)果提示Ald受體拮抗劑可能有效治療RH。

螺內(nèi)酯是一種低效利尿劑，結(jié)構(gòu)與Ald類似，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制Ald。在螺內(nèi)酯治療RH的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了其對(duì)RH的降壓效果。在一項(xiàng)針對(duì)慢性腎功能不全合并RH患者的研究中，通過(guò)安慰劑組及螺內(nèi)酯組6、12周的隨訪，發(fā)現(xiàn)收縮壓下降了（33±8）、（35±2）mm Hg，舒張壓下降了（13±2）、（12±2）mm Hg［11］。而在另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并RH患者通過(guò)螺內(nèi)酯顯著降低了血壓［12］。PATHYWAY-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)，旨在尋求最佳治療RH藥物的研究，335例患者隨機(jī)分配到兩組，研究結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組的收縮壓下降-8.70 mm Hg［95%CI-9.72～-7.69；P＜0.01］，與多沙唑嗪組及比索洛爾也顯示出較好的降壓效果，整個(gè)研究中患者耐受良好，在285例接受螺內(nèi)酯治療的患者中，有6例患者一次血鉀超過(guò)了6.0mmol/L，顯示出較高的安全性［13］。

螺內(nèi)酯是最早用于降壓的Ald受體拮抗劑，有靶器官保護(hù)作用，并且價(jià)格低廉，安全性高，患者依從性較好，是一種前景較好的藥物。

3.2內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種血管活性多肽，分為ET1、ET2、ET3，其中ET1是人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的收縮血管物質(zhì)。ET主要通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，主要包括內(nèi)皮素受體A（ETA）及內(nèi)皮素受體B（ETB）。ETA主要發(fā)揮收縮血管效應(yīng)，ETB在NO或前列腺素的刺激下發(fā)揮舒張血管作用，同時(shí)可以影響腎臟水鹽代謝［14-17］。ETA介導(dǎo)的收縮血管作用長(zhǎng)期存在會(huì)引起腎血流量下降，腎小球?yàn)V過(guò)率降低及腎小球?yàn)V過(guò)分?jǐn)?shù)升高，水鈉重吸收增加，最后導(dǎo)致容量負(fù)荷增加及血壓上升。在腎臟中，ET1通過(guò)ETB受體發(fā)揮較強(qiáng)的排尿、排鈉效果，并且可以對(duì)抗血管緊張素Ⅱ及抗利尿激素的作用，而在ETB受體基因敲除小鼠中則發(fā)現(xiàn)鹽敏感性高血壓的發(fā)生［18］。血管緊張素Ⅱ、胰島素、抗利尿激素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可以刺激ET產(chǎn)生從而升高血壓，而NO和腦鈉肽可以抑制ET合成。ET1與合并胰島素抵抗相關(guān)高血壓發(fā)病相關(guān)［19］。

內(nèi)皮素受體拮抗劑分為選擇性內(nèi)皮受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，主要代表藥物有波生坦和達(dá)盧生坦，研究發(fā)現(xiàn)達(dá)盧生坦及波生坦能降低RH患者血壓［20-21］。達(dá)盧生坦是一種選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，并且有腎臟保護(hù)作用，Weber等［22］通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心的研究表明，達(dá)盧生坦與安慰劑相比可以明顯降低血壓，并且血壓下降程度與劑量相關(guān)，研究中將379例RH設(shè)為安慰劑組及達(dá)盧生坦組，分別予以安慰劑及不同劑量達(dá)盧生坦治療，14周后與基線血壓比較，安慰劑組的收縮壓下降（9±14）mm Hg，舒張壓下降（5±8）mm Hg；而在達(dá)盧生坦組，不同劑量的藥物50、100、300mg，收縮壓下降為（17±15）、（18±16）、（18± 11）mm Hg，舒張壓下降為（10±9）、（10±9）、（11±10）mm Hg。在達(dá)盧生坦組的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，達(dá)盧生坦組（n=76）較安慰劑組（n=39）血壓明顯降低，出現(xiàn)的不良事件包括外周性水腫、頭痛、鼻竇炎、頭暈、鼻咽炎等。水腫是各項(xiàng)研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，限制了達(dá)盧生坦的應(yīng)用，并且其導(dǎo)致水鈉潴留的機(jī)制尚不明確，如何應(yīng)對(duì)水鈉潴留及藥物的遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)，需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.3壓力激活療法（baroreflex activation therapy，BAT）交感-迷走神經(jīng)平衡在高血壓、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要意義，交感神經(jīng)激活使增加外周血管阻力、腎血流量減少、水鈉潴留加重、糖代謝紊亂、導(dǎo)致心肌及血管重塑。BAT是通過(guò)Rheos系統(tǒng)向大腦傳遞升血壓的脈沖信號(hào)，通過(guò)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)向心臟、腎臟、血管等傳遞信號(hào)，以抵制這種升血壓效應(yīng)，從而達(dá)到降壓效果。有研究表明，BAT可以明顯抑制肌肉神經(jīng)的交感活動(dòng)，并且可以增加副交感神經(jīng)活動(dòng)［23-24］。在Bisognano等［25］的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，所有患者均安裝了Rheos系統(tǒng)，試驗(yàn)組開(kāi)啟Rheos系統(tǒng)，而對(duì)照組關(guān)閉Rheos系統(tǒng)，6個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組收縮壓明顯下降，6個(gè)月后對(duì)照組啟動(dòng)Rheos系統(tǒng)，12個(gè)月的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組較對(duì)照組收縮壓明顯下降，但是對(duì)照組收縮壓較6個(gè)月前收縮壓明顯下降，經(jīng)過(guò)1年的隨訪，隨訪結(jié)束時(shí)的收縮壓較安置Rheos系統(tǒng)前的血壓降低了35mm Hg，一半以上患者血壓可以控制在140 mm Hg以下；并且在6個(gè)月的隨訪結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組較對(duì)照組而言，減少了40%的嚴(yán)重高血壓事件。值得注意的是，頸動(dòng)脈竇區(qū)域的神經(jīng)支配豐富，顱神經(jīng)損傷是主要的不良反應(yīng)，但主要表現(xiàn)為局部麻木、語(yǔ)言障礙、吞咽困難等，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同術(shù)式可能減少神經(jīng)損傷，但需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.4腎交感神經(jīng)消融術(shù)（renal sympathetic nervous denervation，RDN）腎交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致腎臟血管收縮，降低腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)濾，血管緊張素分泌增加，腎小管鈉離子重吸收增加，同時(shí)伴隨氯離子及水分子重吸收，從而導(dǎo)致水鈉潴留。2009年，Krum等［26］通過(guò)一項(xiàng)研究表明經(jīng)皮RDN的可行性及安全性，并且隨訪1年后血壓下降約27/17mm Hg，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。不同的研究發(fā)現(xiàn)，RDN對(duì)合并心力衰竭、左心室肥厚、胰島素抵抗、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征的高血壓患者有效［27］。2014年，Bhatt等［28］的3期臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪未能達(dá)到其預(yù)期結(jié)果，給RDN的研究帶來(lái)了沖擊。Fadl等［29］在2015年的一項(xiàng)薈萃分析納入了自2009年以來(lái)的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括985例患者，其中588例進(jìn)行了RDN，該研究對(duì)985例患者的基線信息、血壓變化、腎小球?yàn)V過(guò)率等進(jìn)行了系統(tǒng)分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，辦公室血壓及24 h動(dòng)態(tài)血壓收縮壓綜合效應(yīng)為-4.89mm Hg（95%CI-20.9～11.1mm Hg；P= 0.47）及-2.81mm Hg（95%CI-6.46～0.83mm Hg；P=0.11）；舒張壓綜合效應(yīng)為-3.5mm Hg（95%CI-8.9～1.9mm Hg；P=0.32）及-1.5mm Hg（95%CI-3.3～0.4mm Hg；P=0.1）。目前相關(guān)領(lǐng)域的專家認(rèn)為，只有少部分高選擇性的患者能夠通過(guò)手術(shù)獲得較滿意的血壓水平。RDN的治療效果還要通過(guò)Ⅰ～Ⅱ期從未經(jīng)過(guò)治療高血壓患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期獲益證據(jù)來(lái)支持。

3.5心理干預(yù)高血壓是需要終身服藥的慢性疾病，隨著病程的進(jìn)展，出現(xiàn)并發(fā)癥和心血管事件，容易導(dǎo)致患者焦慮、緊張及抑郁等情緒，而負(fù)面情緒也會(huì)導(dǎo)致血壓難控制。研究顯示25%～40%的高血壓患者兒茶酚胺濃度升高，焦慮或憤怒情緒外露時(shí)，去甲腎上腺素水平升高，當(dāng)對(duì)焦慮或憤怒情緒加以抑制，腎上腺素水平會(huì)升高［30］。這些因素引起患者血管收縮，從而導(dǎo)致血壓升高。一項(xiàng)對(duì)78例RH患者的研究中［31］，通過(guò)漢密爾頓抑郁焦慮量表監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)37例表現(xiàn)為抑郁，28例表現(xiàn)為焦慮，13例同時(shí)表現(xiàn)出抑郁和焦慮，給予氟哌噻噸美利曲辛治療8周后血壓達(dá)到正常水平，并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，通過(guò)6～12個(gè)月的心理干預(yù)后，患者焦慮、抑郁情緒較對(duì)照組減輕，并且血壓得到較好的控制；另外，心理干預(yù)后患者在飲食、改變生活方式、服藥等方面的依從性明顯改善。對(duì)存在焦慮、抑郁情緒的患者，可予以心理干預(yù)，必要時(shí)聯(lián)用抗焦慮、抑郁藥物進(jìn)行治療。

4　小結(jié)與展望

RH是臨床常見(jiàn)問(wèn)題，病因復(fù)雜，明確的診斷及有效的治療措施顯得尤為重要。需要仔細(xì)研究患者血壓難控制的原因，比如患者生活方式、藥物依從性，降壓方案的合理性，是否使用影響血壓的藥物，是否存在繼發(fā)因素等。通過(guò)個(gè)性化治療方案，改善生活方式，指導(dǎo)正確的用藥方式，合理的心理干預(yù)等措施，以期能使RH患者血壓達(dá)標(biāo)，同時(shí)，對(duì)降壓治療的抵抗機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究，明確病因。而各種藥物聯(lián)合治療的有效評(píng)價(jià)及安全性需要更多合理的臨床研究來(lái)證實(shí)。

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（2016-01-09）