結(jié)核性胸膜炎實(shí)驗(yàn)室診斷進(jìn)展

吳春明 綜述，陳興無審校（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241000）

結(jié)核性胸膜炎實(shí)驗(yàn)室診斷進(jìn)展

吳春明 綜述，陳興無△審校
（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241000）

結(jié)核，胸膜；實(shí)驗(yàn)室技術(shù)和方法；胸腔積液；結(jié)核菌素試驗(yàn)；綜述

結(jié)核?。═B）是一個(gè)全球性的健康問題，結(jié)核性胸膜炎（TBPE）是肺外結(jié)核病的常見表現(xiàn)形式，是胸腔積液最常見原因之一［1］。其發(fā)生機(jī)制是由于胸膜下干酪樣灶破潰釋放，其內(nèi)容物進(jìn)入胸膜腔，分枝桿菌抗原與CD4+T淋巴細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)，期間不同的細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞抗分枝桿菌活性，由此產(chǎn)生的毛細(xì)血管通透性增加和減少的淋巴引流引起胸腔積液。流行病學(xué)研究顯示，TBPE在所有年齡組發(fā)生率相似。因此，任何年齡組單側(cè)胸腔積液均應(yīng)考慮TBPE［2］。TBPE的確診依賴于痰、胸腔積液或胸膜活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，胸膜活檢顯示干酪樣肉芽腫或胸腔積液高水平腺苷脫氨酶（ADA）或干擾素-γ（IFN-γ）診斷也可成立?，F(xiàn)有的診斷測試有準(zhǔn)確性不足和報(bào)告時(shí)間長且需要專門技術(shù)采集標(biāo)本和解釋結(jié)果等特點(diǎn)。胸膜組織學(xué)檢查聯(lián)合胸腔積液和組織分枝桿菌培養(yǎng)是目前最敏感的診斷方法，但仍可能出現(xiàn)15%～20%假陰性。此外，胸膜活檢為創(chuàng)傷性，陽性率及并發(fā)癥發(fā)生率依賴于術(shù)者技術(shù)。本文就近年來TBPE實(shí)驗(yàn)室診斷方面的進(jìn)展作一綜述。

1　胸腔積液的一般檢查

細(xì)胞計(jì)數(shù)通常顯示每立方毫米有核（白）細(xì)胞數(shù)在1×103～6×103個(gè)，60%～90%的病例以T淋巴細(xì)胞為主。在對(duì)214例TBPE患者的回顧性分析中，11%的病例多形核細(xì)胞占主導(dǎo)地位。相比淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的胸腔積液患者，以多形核白細(xì)胞（PMNLs）為主要細(xì)胞類型患者的胸腔積液中分枝桿菌培養(yǎng)陽性率更高（50%vs.10%）、癥狀持續(xù)時(shí)間較短［3］。然而，有核細(xì)胞類型隨胸腔積液收集的時(shí)間而變化。初期收集的胸腔積液以中性粒細(xì)胞為主，其后以淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為75%以上淋巴細(xì)胞和（或）淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比例大于0.75。當(dāng)淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比例為0.75或更高時(shí)，結(jié)合ADA，診斷TBPE的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和效率分別為88%、95%、95%、88%和92%。其他類型的細(xì)胞在TBPE少見，嗜酸性粒細(xì)胞罕見，除非伴有氣胸或血胸。

2　病原學(xué)診斷

TBPE傳統(tǒng)病原菌檢查是胸腔積液涂片查找抗酸桿菌和培養(yǎng)抗酸桿菌。普通涂片查找抗酸桿菌簡單、快速、敏感性低。且需細(xì)菌濃度大于1 000mL，陽性率小于10%。而抗酸桿菌培養(yǎng)法有傳統(tǒng)培養(yǎng)法及快速培養(yǎng)法，傳統(tǒng)培養(yǎng)法中以經(jīng)典的羅氏培養(yǎng)基（L-J培養(yǎng)基）臨床用得最多。L-J培養(yǎng)基主要用于分枝桿菌分離培養(yǎng)、菌型鑒定和藥敏試驗(yàn)。細(xì)菌培養(yǎng)最少需10～100個(gè)活菌，該方法敏感性高于細(xì)菌涂片染色法，胸腔積液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率小于30%［4］。該方法雖然操作簡單、經(jīng)濟(jì)，易于推廣，但存在周期長、陽性率低、不易標(biāo)準(zhǔn)化等缺點(diǎn)。故BD公司于1996年研制出熒光增強(qiáng)BACTECMGITTM960全自動(dòng)快速分枝桿菌培養(yǎng)鑒定藥敏系統(tǒng)，該系統(tǒng)檢測分枝桿菌快速、安全，無放射性污染，但存在儀器及培養(yǎng)皿昂貴的缺點(diǎn)。

2.1痰自然痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性率低（0%～30%），依賴于是否有肺實(shí)質(zhì)病變。但痰收集的方法至關(guān)重要。由于TBPE患者很少產(chǎn)生自然痰，目前提出常規(guī)收集誘導(dǎo)痰診斷TBPE。Conde等［5］報(bào)告單個(gè)誘導(dǎo)痰標(biāo)本結(jié)核菌培養(yǎng)率可達(dá)52%，即使胸部X線片檢查正?；颊?，誘導(dǎo)痰培養(yǎng)的收益率接近55%。因此，對(duì)疑似TBPE患者，即使沒有明顯的肺實(shí)質(zhì)累及，獲得誘導(dǎo)痰仍然重要。

2.2胸腔積液除人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者和結(jié)核性膿胸外，顯微鏡下胸腔積液抗酸桿菌陽性TBPE病例不到5%，胸腔積液分枝桿菌培養(yǎng)靈敏度也低（24% ～58%），而且獲得結(jié)果周期長。

3　結(jié)核菌素試驗(yàn)

結(jié)核菌素試驗(yàn)已廣泛應(yīng)用于檢查結(jié)核分枝桿菌感染，而非檢出結(jié)核菌。結(jié)核菌素試驗(yàn)對(duì)兒童、少年和青年TB的診斷有參考意義。由于許多國家和地區(qū)廣泛推行卡介苗接種，結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性不能區(qū)分是結(jié)核分枝桿菌自然感染還是卡介苗接種的免疫反應(yīng)。因此，在卡介苗接種地區(qū)，結(jié)核菌素試驗(yàn)使結(jié)核分枝桿菌感染的檢出受到很多限制。結(jié)核分枝桿菌感染后需4～8周才有充分的變態(tài)反應(yīng)，在此之前，結(jié)核菌素試驗(yàn)可呈陰性；營養(yǎng)不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌癥、嚴(yán)重細(xì)菌感染包括重癥TB，如粟粒性TB和結(jié)核性腦膜炎等，結(jié)核菌素試驗(yàn)多為陰性和弱陽性。

4　分子生物學(xué)技術(shù)

4.1核酸擴(kuò)增試驗(yàn)（NAATs）一項(xiàng)針對(duì)HIV陰性患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NAATs診斷TB的靈敏度相對(duì)較低（62%），但特異性高（98%）。從20項(xiàng)研究評(píng)估利用胸腔積液NAATs數(shù)據(jù)的匯總分析得出的結(jié)論是，NAATs表現(xiàn)出相當(dāng)高的特異性（91%～97%），但靈敏度（62%～76.5%）普遍較差、易變。因此，陰性預(yù)測值低。低靈敏度主要是由于核酸提取技術(shù)、胸腔積液存在抑制劑及疾病少菌性質(zhì)的結(jié)果［6］。

4.2XpertMTB/RIF試驗(yàn)全自動(dòng)實(shí)時(shí)定量半巢式PCR XpertMTB/RIF測定能夠在2 h內(nèi)檢測結(jié)核分枝桿菌并提供有關(guān)利福平敏感性信息，對(duì)TB的快速診斷顯示出巨大潛力，平均靈敏度和特異性分別為90.4%和98.4%；其提高了肺結(jié)核涂片陰性患者的快速診斷（敏感性為68%）［7］，WHO批準(zhǔn)該法作為涂片陽性和陰性呼吸道樣本的一種快速檢測方法，但是，有關(guān)Xpert對(duì)胸腔積液診斷效率的數(shù)據(jù)很少。最近，在HIV/TB高發(fā)地區(qū)進(jìn)行了Xpert試驗(yàn)，XpertMTB/RIF敏感性和特異性分別為28.7%和96.6%，而相應(yīng)的陽性和陰性預(yù)測值分別為96.1%和31.1%［8］?？偟膩碚f，XpertMTB/RIF對(duì)胸腔積液靈敏度較低（15%～44%），準(zhǔn)確度有限。此外，近來應(yīng)用XpertMTB/RIF檢測胸膜組織樣本發(fā)現(xiàn)，Xpert未能檢測出任何已確定的TB病例［9］?？傊?，胸腔積液Xpert MTB/RIF試驗(yàn)不能準(zhǔn)確診斷胸膜結(jié)核，不推薦用作疑似胸膜結(jié)核患者的初始評(píng)價(jià)試驗(yàn)。

5　胸腔積液生物標(biāo)志物

隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究不斷取得進(jìn)展，多種生物學(xué)指標(biāo)被用于輔助診斷TBPE，其中ADA、IFN-γ、白介素（IL）、淋巴細(xì)胞亞群等被廣泛使用。ADA 和IFN-γ為診斷TBPE的2個(gè)最可靠的生物標(biāo)記物。

5.1ADA ADA是一種分布廣泛的酶，催化腺苷轉(zhuǎn)化為肌苷和脫氧腺苷為脫氧肌苷，在T淋巴細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)納入63項(xiàng)研究、8 000例胸膜炎（PE）（其中2 796例為TBPE）患者的薈萃分析顯示，敏感性、特異性、陽性和陰性概率比（PPR和NPR）、相對(duì)危險(xiǎn)度比值分別為92%、90%、9、0.10、110［10］。由于檢測方法多樣，結(jié)果和截?cái)嘀悼杀刃圆?，而其他因素如患者的免疫狀況、種族、地區(qū)TB流行情況也可影響ADA水平和結(jié)果判斷。因此，應(yīng)在各地和（或）至少相似人口特征使用相同檢測方法的基礎(chǔ)上確定截?cái)嘀?。最廣泛接受的胸腔積液ADA截?cái)嘀凳?0 U/L。ADA水平越高，TBPE的可能性越大，而反復(fù)胸腔穿刺持續(xù)低水平ADA，則TBPE可能性很小。綜合目前多項(xiàng)研究，臨床實(shí)踐過程中可以根據(jù)ADA水平及患者臨床情況采取相應(yīng)的處理措施：如果胸腔積液ADA超過70U/L，基本可確定TBPE的診斷，可啟動(dòng)抗結(jié)核治療；如果胸腔積液ADA介于40～70U/L，可初步診斷TBPE。在此情況下，如果患者臨床表現(xiàn)不符合典型的TBPE，應(yīng)進(jìn)一步考慮診斷程序，如針吸活檢或胸腔鏡。如果胸腔積液ADA水平低于40U/L，TBPE的可能性較小，不必開展TBPE的進(jìn)一步診斷程序。然而，如果患者有TBPE的典型臨床表現(xiàn)，可行胸膜穿刺活檢或胸腔鏡進(jìn)一步評(píng)估TBPE的可能性。

解釋ADA結(jié)果還應(yīng)考慮假陰性和假陽性的問題。在疾病早期胸腔積液中ADA水平低，可產(chǎn)生假陰性結(jié)果，但重復(fù)胸腔穿刺ADA水平升高。老年患者和（或）吸煙者胸腔積液ADA水平也可能較低。免疫缺陷患者ADA可能是TBPE較不敏感的標(biāo)記。然而，有研究表明，ADA為HIV陽性患者和腎移植受者TBPE的一個(gè)可靠標(biāo)志［11］。有些非TBPE也可呈現(xiàn)假陽性結(jié)果。主要包括肺炎旁積液和膿胸。大約1/3肺炎旁積液、2/3膿胸ADA水平高于40 U/L。惡性腫瘤（如支氣管肺泡癌、間皮瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤）、感染性疾?。ㄈ缰гw和肺炎衣原體肺炎、鸚鵡熱、肺吸蟲、傳染性單核細(xì)胞增多癥、布魯菌病、地中海熱、組織胞漿菌病、球孢子菌?。┖徒Y(jié)締組織疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）胸腔積液中ADA水平也高。

有2種方法可增加ADA試驗(yàn)的特異性［12］。第1種是檢測ADA同工酶ADA1和ADA2，前者見于所有細(xì)胞，后者主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)這些細(xì)胞被活微生物刺激時(shí)增高。TBPE胸腔積液中ADA2增加，而ADA1在其他細(xì)菌性膿胸中增加。2項(xiàng)研究顯示，測定ADA同工酶分別將TBPE診斷的特異性從91.0%、92.1%增加至96.0%、98.6%。但由于檢測費(fèi)用高，其使用迄今僅限于研究階段。第2種方法是結(jié)合ADA與其他臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)綜合判斷。

5.2IFN-γIFN-γ是CD4+T淋巴細(xì)胞釋放的一種細(xì)胞因子，應(yīng)用IFN-γ作為TBPE標(biāo)記的概念是基于該細(xì)胞因子在結(jié)核分枝桿菌感染免疫應(yīng)答中的重要作用。通過市售酶聯(lián)免疫測定試劑盒測量未刺激的胸腔積液中IFN-γ濃度被認(rèn)為是診斷TBPE的一種可靠診斷工具。IFN-γ比IL-12p40、IL-18、免疫抑制酸性蛋白或可溶性IL-2受體診斷TBPE更敏感和特異。一項(xiàng)匯集22項(xiàng)研究的薈萃分析表明，平均敏感性和特異性分別為89% 和97%［13］，IFN-γ的準(zhǔn)確度也優(yōu)于ADA。比較TB高發(fā)地區(qū)人群IFN-γ和ADA水平顯示，IFN-γ較ADA敏感性更高（IFN-γ臨界值：107.7 pg/mL）［14］。因此，在TB流行地區(qū)，IFN-γ與ADA可具有類似的潛在效用。但是，IFN-γ測量相對(duì)昂貴，即使在高患病地區(qū)特異性也相對(duì)較低，而且沒有公認(rèn)的截?cái)嘀?。類似于ADA，血液系統(tǒng)惡性腫瘤和膿胸胸腔積液IFN-γ水平也增加。IFN-γ釋放試驗(yàn)（IGRAs）主要用于檢測潛伏性TB，可能有助于TBPE的診斷，李津等［15］報(bào)道，通過IGRAs檢測胸腔積液診斷TBPE的敏感性為90.1%，特異性為88.0%。在一項(xiàng)包括7項(xiàng)研究、366例患者（其中TBPE 213例）的薈萃分析中，胸膜IGRAs診斷結(jié)核的敏感性和特異性分別為75%和82%［16］。但根據(jù)目前情況，不建議IGRAs作為TBPE的診斷依據(jù)。

5.3其他生物標(biāo)志物可能輔助診斷TBPE的標(biāo)志物包括透明質(zhì)酸、新蝶呤、瘦素、溶菌酶、纖維連接蛋白、IL-2、IL-27、腫瘤壞死因子-α、IL-1β、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、補(bǔ)體活化和血清抗體等。但診斷的準(zhǔn)確性大多有限。這些標(biāo)志物均不優(yōu)于胸腔積液ADA或IFN-γ。最近，評(píng)估尿脂阿拉伯甘露聚糖ELISA診斷HIV感染痰菌陰性TB患者的價(jià)值，也可能對(duì)診斷TBPE有用［17］。

6　胸膜組織活檢

胸膜組織活檢和培養(yǎng)是TBPE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可通過閉式胸膜活檢、胸腔鏡或手術(shù)活檢獲得胸膜組織。肉芽腫見于50%～97%的病例［18］，但10%～20%的病例仍可能出現(xiàn)假陰性。雖然肉芽腫胸膜炎可發(fā)生在其他疾病（包括真菌病、結(jié)節(jié)病、土拉菌病和類風(fēng)濕性胸膜炎），95%以上是由結(jié)核引起的肉芽腫。

6.1經(jīng)皮胸膜活檢術(shù)該活檢術(shù)是確定胸腔積液的病因重要手段之一。Michaud等［19］報(bào)道，79%的TBPE病例能通過閉式胸膜活檢得到診斷。常規(guī)胸膜活檢術(shù)不能直視下進(jìn)行胸膜活檢，而借助于超聲、CT引導(dǎo)胸膜活檢成功率高。Koegelenberg等［20］綜合文獻(xiàn)后認(rèn)為，影像學(xué)引導(dǎo)下胸膜活檢是一種更安全、經(jīng)濟(jì)的診斷手段，避免了常規(guī)胸膜活檢術(shù)的盲目性，具有操作簡單、創(chuàng)傷小、花費(fèi)低、危險(xiǎn)度低、并發(fā)癥少，具有很高的推廣價(jià)值。

6.2內(nèi)科胸腔鏡下胸膜活檢術(shù)胸腔鏡檢查及治療對(duì)TBPE的診治具有以下優(yōu)勢(shì)：可以直接觀察胸腔內(nèi)的胸膜、肺組織、縱隔、膈肌等病變，可以對(duì)胸腔內(nèi)病變?nèi)』顧z。Agarwal等［21］對(duì)內(nèi)科胸腔鏡檢查進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，內(nèi)科胸腔鏡檢查對(duì)未確診的滲出性胸腔積液是一種安全有效的診斷方法。Sakuraba等［22］對(duì)138例胸腔積液患者行內(nèi)科胸腔鏡檢查，總診斷率為97.1%（134/138），TBPE確診率為93.8%（30/32）。內(nèi)科胸腔鏡不僅可以診斷，而且可以抽吸胸腔積液、消除粘連帶、改善呼吸、防止胸膜增厚粘連，促進(jìn)肺復(fù)張。內(nèi)科胸腔鏡具有安全、有效、損傷小、患者易接受等優(yōu)點(diǎn)。

6.3支氣管鏡代替內(nèi)科胸腔鏡內(nèi)科胸腔鏡對(duì)TBPE的診斷率高，但存在費(fèi)用較高、技術(shù)要求高、基層醫(yī)院不易開展等缺點(diǎn)，故支氣管鏡代替內(nèi)科胸腔鏡檢查胸膜疾病仍是一種可選的檢查方法。電子支氣管鏡代替內(nèi)科胸腔鏡檢查時(shí)由于可對(duì)胸膜進(jìn)行較全面的探查，不僅能直接窺視病灶，發(fā)現(xiàn)微小病灶，還能多部位直視活檢，避開大血管，清除糜爛壞死組織，明顯提高胸膜疾病診斷的陽性率。支氣管鏡代替內(nèi)科胸腔鏡檢查費(fèi)用低、創(chuàng)傷小、視野清晰、確診率高，操作安全、簡單，可以在臨床中推廣使用。

7　多項(xiàng)指標(biāo)綜合或評(píng)分系統(tǒng)

由于單項(xiàng)指標(biāo)的局限性，基于多項(xiàng)測試結(jié)果的組合或評(píng)分系統(tǒng)已被開發(fā)。聯(lián)合檢測特別是包括ADA的測試組合，似乎比任何單一指標(biāo)更好［23］。綜合升高的ADA和胸腔積液淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比例大于0.75，比單純ADA升高特異性更高。包含簡單的臨床（年齡、發(fā)熱）和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)（胸腔積液ADA）的決策與分析，允許高精度鑒別結(jié)核性和惡性胸腔積液。Porcel等［24］利用簡單的臨床和胸腔積液數(shù)據(jù)設(shè)立一種評(píng)分系統(tǒng)，可區(qū)分結(jié)核性和惡性胸腔積液?；谑欠駵y定ADA活性開發(fā)了2種模型，第1種模型，4個(gè)變量預(yù)測結(jié)核性病因：ADA ≥40 U/L（5分）、年齡小于35歲（2分）、體溫大于或等于37.8℃（2分）及胸腔積液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)小于5×109L-1（1分）；在第2種模型中，預(yù)測TB通過：年齡小于35歲（2分）、體溫大于或等于37.8℃（2分）、胸腔積液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)小于5×109L-1加沒有惡性腫瘤史（3分），胸腔積液蛋白大于或等于50 g/L（1分）和胸腔積液/血清乳酸脫氫酶比值大于或等于2.2（1分）。在模型1中累加分?jǐn)?shù)大于或等于5分、模型2≥6分，鑒別結(jié)核性和惡性胸腔積液的靈敏度分別為95%和97%，特異性分別為94%和91%。

其他根據(jù)預(yù)測概率提出的診斷實(shí)用方法如：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)以淋巴細(xì)胞為主、ADA＞40 U/L，且為TB高發(fā)地區(qū)，可開始抗結(jié)核治療。但在低流行人群，需要行胸膜活檢進(jìn)一步確認(rèn)。TB高發(fā)地區(qū)和資源受限地區(qū)重復(fù)超聲引導(dǎo)胸膜活檢是必要的［25］。一種影像輔助的再次胸腔穿刺聯(lián)合影像輔助的胸膜活檢可替代胸腔鏡。

8　小結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)TBPE的診斷有了更多的選擇，但對(duì)TBPE的診斷仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。在胸腔積液生物標(biāo)志物中，ADA和IFN-γ具有最佳的靈敏度和特異性，但它們是胸膜腔炎癥過程的生物標(biāo)志物，不能證實(shí)病原學(xué)。NAATs和XpertMTB/RIF提高了TBPE的診斷率，但需要進(jìn)一步發(fā)展、提高靈敏度。多指標(biāo)綜合似乎比任何單一指標(biāo)更好，特別是包括ADA的組合，但只有少數(shù)研究評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)。確定最佳、最實(shí)用的（也是最簡單）的綜合或評(píng)分系統(tǒng)是必要的。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.022

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1009-5519（2016）10-1499-04

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（2015-12-24）