高強度聚焦超聲在前列腺癌治療中的應用*

曾林靜綜述，鄒建中審校

（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

高強度聚焦超聲在前列腺癌治療中的應用*

曾林靜綜述，鄒建中△審校

（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

超聲，高強聚焦，經(jīng)腸；前列腺腫瘤；綜述

前列腺癌是常見的老年男性惡性腫瘤，多見于50歲以上男性，平均發(fā)病年齡為72歲，其發(fā)病率隨年齡增加而增加［1］。在我國，前列腺癌的發(fā)病率近年來呈逐年上升趨勢，目前前列腺癌的主要治療方式為前列腺癌根治性切除術(shù)、放射治療及內(nèi)分泌治療。而對于一些不能耐受或拒絕手術(shù)及放療和局部復發(fā)者，高強度聚焦超聲（HIFU）是一種可行、有效的治療方式，特別是對于早期的局限性前列腺癌，可作為替代手術(shù)或放療的無創(chuàng)治療手段［2］。HIFU是一種無創(chuàng)、安全有效的治療實體腫瘤的方法，是通過將超聲聚焦于人體內(nèi)病變組織，以超聲的熱效應、空化效應及機械效應產(chǎn)生的高溫使病變組織發(fā)生凝固性壞死。HIFU治療前列腺癌相對于其他治療方法具有對人體損傷小、并發(fā)癥少、可重復治療的優(yōu)點，現(xiàn)已成為一種安全、有效的治療前列腺癌的手段。本文主要對HIFU的作用機制、治療方法、適應證、治療效果、并發(fā)癥及其局限性等進行系統(tǒng)論述。

1　HIFU治療前列腺癌的原理

超聲波是一種高頻機械振動波，具有可聚焦性、組織穿透性和能量沉積性等特點，其利用超聲組織穿透性和能量沉積性，將體外發(fā)出的超聲波聚焦到生物體內(nèi)病變組織，通過超聲的熱效應、空化效應及機械效應產(chǎn)生的高溫即可導致病灶組織細胞發(fā)生變性，形成凝固性壞死?？栈侵附M織中的微小氣泡在超聲波的作用下被激活，表現(xiàn)為氣泡的震蕩、生長、收縮及崩潰等一系列動力學過程，從而增強了組織的消融。HIFU是將超聲能量聚焦于前列腺癌變組織，使組織在幾秒鐘內(nèi)急劇升溫至60～100℃，導致蛋白變性，從而發(fā)生不可逆的凝固性壞死。其優(yōu)點是對靶區(qū)即癌組織起直接殺傷破壞作用，而不損傷周圍正常組織，從而達到無創(chuàng)治療的目的。

2　設備及方法

根據(jù)發(fā)射方式不同，目前用來治療前列腺癌的HIFU設備主要分成為直腸腔內(nèi)輻照及經(jīng)會陰輻照兩類。2.1經(jīng)直腸腔輻照方式主要介紹法國EDAP公司生產(chǎn)的Ablatherm和美國聚焦外科公司生產(chǎn)的Sonablate。Ablatherm具有成像（7.5 MHz）和治療（3 MHz）2種頻率的換能器，而Sonablate僅有1個頻率為4 MHz換能器，但可同時兼顧成像及治療2種功能，治療中可隨時調(diào)整焦距、超聲能量及功率，在治療上更加靈活［3］。麻醉可選擇蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉、低位硬膜外麻醉或全身麻醉，一般取膀胱截石位，治療時頭應外套球囊，球囊內(nèi)充有持續(xù)循環(huán)流動的脫氣水，以防止患者直腸壁灼傷，直腸內(nèi)及探頭應涂上耦合劑，確保探頭與直腸壁有效接觸以保證超聲圖像清晰。將探頭置入直腸內(nèi)，通過超聲圖像定位前列腺癌病灶進行治療［4］。

2.2經(jīng)會陰輻照方式如FEP-BY系列高能聚焦超聲腫瘤治療機，主要由超聲發(fā)射源、B超定位系統(tǒng)和控制系統(tǒng)3部分組成。由超聲發(fā)射源發(fā)射的超聲波束穿過脫氣水，經(jīng)會陰進入人體聚焦，在超聲監(jiān)控系統(tǒng)下定位前列腺病灶進行治療［5］?；颊呷∽?，治療時根據(jù)前列腺大小分次治療，每次治療1～2 h，每次間隔1～3 d，治療1～2周后對前列腺行多點穿刺，約82.5%［6］的患者治療區(qū)癌灶發(fā)生凝固性壞死而未發(fā)生明顯并發(fā)癥。

3　適應證及療效評價

目前，單獨的HIFU治療主要用于治療早期的局限性前列腺癌，臨床適應證主要為年齡大于70歲、Gleason評分小于或等于7分，前列腺特異性抗原（PSA）≤15μg/L、存在并發(fā)癥不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)，且TNM分期為T1～2Nx～0M0的局限性前列腺癌患者［3］。Uchida等［7］對63例分期為T1c～2bN0M0的早期前列腺癌進行HIFU治療，發(fā)現(xiàn)PSA水平分別小于10、10～20 μg/L和大于20 μg/L的患者其3年無瘤生存率分別為82%、62%和20%。故對血清PSA水平大于20 μg/L的患者，單獨給予HIFU治療的效果并不理想。

但單獨HIFU治療早期局限性前列腺癌可明顯降低血清PSA水平，有效延長生存期。童亮等［8］分析了85例HIFU治療后患者血清PSA的變化，發(fā)現(xiàn)治療后3、6、12個月的PSA水平較治療前明顯下降。Blana等［9］觀察了140例前列腺癌患者的HIFU治療效果，生存率在5、8年者分別為90%和83%。

有研究表明，經(jīng)HIFU治療后，患者免疫功能在近期內(nèi)可得到較明顯改善和提高。陳照陽等［10］發(fā)現(xiàn)，治療后2周患者外周血CD4+T細胞百分比及CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+T細胞百分比明顯下降，而細胞因子IL-2、IFN-γ水平明顯增高，IL-4、IL-10水平明顯降低。這可能是因為HIFU改變了腫瘤的細胞膜結(jié)構(gòu)及免疫原性，促進腫瘤細胞合成熱休克蛋白，從而促進T細胞免疫反應，促進機體產(chǎn)生細胞因子在腫瘤組織中聚集，從而調(diào)節(jié)機體抗腫瘤免疫。HIFU治療后的壞死產(chǎn)物也可刺激免疫系統(tǒng)。

對于首次治療失敗后復發(fā)，以及晚期如T3、T4期的前列腺癌，HIFU聯(lián)合其他手段治療也具有較好療效［4］。

4　HIFU聯(lián)合其他治療方法治療前列腺癌

4.1HIFU聯(lián)合放射治療（放療）放療是治療前列腺癌的一種重要治療手段，其中近距離放療是近年來前列腺癌治療的一個研究熱點。目前，我國近距離放療以低劑量率放射性粒子植入為主，主要用于治療病理分期為T1a～T2a、Gleason評分2～6分、PSA＜10 μg/L的前列腺癌，對較晚期的前列腺癌，可聯(lián)合外放療［11］，但容易造成直腸的放射性損傷。

因為HIFU能在一定程度上激活前列腺癌患者的腫瘤免疫，故放療聯(lián)合HIFU既能消滅癌灶，又能有效激活機體的抗腫瘤免疫反應。Gamarra等［12］報道，局部放療后再聯(lián)合HIFU治療前列腺癌，能夠顯著延緩腫瘤進展，延長生存期，是一種確切有效的綜合治療方法。

4.2HIFU聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌內(nèi)分泌治療是治療晚期前列腺癌的一線治療方法，主要適用于局部進展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即TNM分期的T3N0～3M1期，還用于根治性手術(shù)和放療前后的輔助治療。但在治療過程中，患者可逐漸產(chǎn)生抵抗轉(zhuǎn)變?yōu)榉羌に匾蕾囆郧傲邢侔?，以致?nèi)分泌療法的效果將大大降低。有研究表明，HIFU聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌可有效延長晚期患者生存期，比單純內(nèi)分泌治療療效更佳［13］。

胡曉泉等［13］將53例晚期前列腺癌患者隨機分為HIFU聯(lián)合內(nèi)分泌組及單純內(nèi)分泌治療組，通過對比兩組患者血清PSA、國際前列腺癥狀評分（IPSS）、前列腺體積（PV）和最大尿流率（Qmax）在治療前后的變化，發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合內(nèi)分泌療法組明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌療法組。

4.3HIFU聯(lián)合經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)治療前列腺癌HIFU治療因受其換能器焦距的限制，對于較大體積（如大于50 cm3）的前列腺癌，超聲焦點可能不能到達外周病灶部位，而前列腺癌主要好發(fā)于前列腺外周帶。經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)則可以通過鏡下直視直接切除病灶，且不會受病灶大小的影響，但單獨的電切術(shù)僅適用于較為早期的前列腺癌，若與HIFU聯(lián)合應用則可有效地提高治療效果。

Aliaev等［14］隨訪71例前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)聯(lián)合HIFU治療后的患者，前列腺穿刺活檢陰性率為74.0%～77.7%，高于單獨行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)患者。故經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)聯(lián)合HIFU可提高前列腺穿刺活檢陰性率，而且HIFU術(shù)前1個月行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)可降低術(shù)后膀胱出口梗阻的發(fā)生率［15］。

5　HIFU治療后的并發(fā)癥

在目前已有的文獻報道中，HIFU治療前列腺癌后的并發(fā)癥主要有尿頻、尿急、尿失禁等在短期內(nèi)可自愈的泌尿道癥狀，以及膀胱出口梗阻導致的尿潴留、泌尿道感染、附睪炎、勃起功能障礙等，更嚴重的并發(fā)癥則有尿道直腸瘺、急性心血管事件等［3］。最常見的并發(fā)癥為膀胱出口梗阻，其發(fā)生率為12.0%～25.6%，并且年齡較大者更容易發(fā)生［16］。其余并發(fā)癥如尿失禁、附睪炎的發(fā)生率約為12.0%和7.6%［17］，泌尿道感染發(fā)生率為16.0%～23.8%［18］，尿道直腸瘺發(fā)生率約為4.0%［17］，治療后即刻出現(xiàn)急性心血管事件的案例尚未見報道，但有極少數(shù)在隨訪中死于急性心肌梗死的案例報道［17］。Limani等［18］隨訪了110例行HIFU治療后患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后約30.8%患者出現(xiàn)了勃起功能障礙。

6　HIFU治療前列腺癌的優(yōu)點及局限性

綜合上述內(nèi)容來看，HIFU是一種非侵入性且能使實體腫瘤細胞壞死的治療方法，對人體創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，具有可重復多次治療的優(yōu)點。相較于前列腺癌的內(nèi)分泌治療，HIFU對非雄激素依賴性前列腺癌可從根本上消融病灶，具有更好的療效。與經(jīng)直腸前列腺切除術(shù)相比，HIFU則具有不出血、創(chuàng)傷小、可多次重復治療的優(yōu)勢；相比于局部放射治療，HIFU則具有無放射性、毒性反應小的優(yōu)點。HIFU與其他治療方法聯(lián)合應用則對晚期前列腺癌具有更好的療效。

但是，由于超聲波本身的特性、設備的限制及前列腺癌的特點等各方面的限制，HIFU不可避免地存在某些方面的不足：（1）由于惡性腫瘤本身的侵襲與轉(zhuǎn)移特性，較晚期的前列腺癌僅通過HIFU治療尚不能完全消融病灶，僅能起到局部消融病灶、減輕腫瘤負荷、改善癥狀的作用，仍需聯(lián)合其他治療手段以達到延長生存期的目的。（2）由于超聲換能器本身焦距的限制，個別體積較大的前列腺癌，超聲可能無法抵達前列腺癌好發(fā)的外周帶，且不能進行有效消融，此時仍需手術(shù)進行切除。且因為超聲本身的折射、反射等物理效應，前列腺體中若有直徑大于10 mm的鈣化灶則會阻擋超聲能量的傳送，影響治療效果。（3）HIFU治療中雖有超聲實時監(jiān)控，但定位病灶后仍需非全身麻醉患者高度配合，避免在治療中因微小位移造成位置偏差，屆時不僅需要重新定位延長手術(shù)時間，更可能誤傷病灶周圍正常組織。而且治療中病灶出現(xiàn)凝固性壞死的范圍不能如同手術(shù)直視下精確控制，也容易損傷周圍正常腺體。

綜上所述，雖然HIFU治療前列腺癌尚具有諸多不足之處，但憑借其能在低風險的情況下有效治療前列腺癌，在短期內(nèi)降低血清PSA，提高前列腺穿刺活檢陰性率，延長生存期，并且可在近期內(nèi)增強和改善機體免疫功能，因此，HIFU是一種極具潛力的治療前列腺癌的新手段，通過不斷地改善其設備、培訓更多專業(yè)人才，HIFU定能在治療前列腺癌的臨床實踐中發(fā)揮更大的優(yōu)勢。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.019

A

1009-5519（2016）09-1335-03

國家自然科學基金資助項目（81127901）；國家重點基礎研究發(fā)展計劃（2011CB707900）。

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（2016-01-24）