2型糖尿病誘發(fā)良性前列腺增生的研究進(jìn)展

徐 歡，陳 其，陳彥博，谷 猛，王 忠

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200011)

?

·綜 述·

2型糖尿病誘發(fā)良性前列腺增生的研究進(jìn)展

徐 歡，陳 其，陳彥博，谷 猛，王 忠

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200011)

良性前列腺增生(BPH)發(fā)病率高，發(fā)病因素至今仍未被徹底了解?，F(xiàn)已確定BPH主要由雌雄激素的代謝紊亂和年齡增長作為必要因素引起。而隨著人們生活水平的不斷提高，越來越多的代謝紊亂性疾病在人群中出現(xiàn)，而臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了前列腺增生與機(jī)體代謝紊亂之間存在著關(guān)聯(lián)。包括高胰島素血癥在內(nèi)的多種由代謝紊亂引起的機(jī)體激素和代謝水平的失衡可導(dǎo)致前列腺的增生，或可增加前列腺增生引起的臨床癥狀。本綜述意在初步探討2型糖尿病中的代謝紊亂和激素水平的失調(diào)與BPH發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)，以期更好地了解BPH的發(fā)病原因、提供臨床預(yù)防和治療措施。

良性前列腺增生；代謝紊亂；2型糖尿??；肥胖；胰島素

良性前列腺增生( benign prostate hyperplasia, BPH) 是一種在中老年男性中普遍存在的前列腺體積的增大。隨著年齡的增長，其發(fā)病率也相應(yīng)地增高。由于其會引起尿頻、尿急、尿不適、夜尿增多、尿線變細(xì)、膀胱余尿量增多等下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)[1]而嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。據(jù)報道，>60歲的BPH患者中約有1/3需要臨床干預(yù)治療來改善其臨床癥狀。

BPH的發(fā)生可能與遺傳、營養(yǎng)和激素因素有關(guān)，雖然有眾多學(xué)說的提出，然而其病因至今仍未被徹底研究。此前大多數(shù)的研究重點(diǎn)集中在雌、雄激素的代謝紊亂導(dǎo)致的前列腺增生方面，但近來大量臨床研究都揭示著代謝性疾病與BPH的發(fā)生有不可分割的關(guān)系。代謝性疾病是伴隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展而發(fā)生的一種復(fù)雜的多因素導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂，在世界范圍內(nèi)廣為流行。其主要包括肥胖、高脂血癥、高血壓、葡萄糖耐量受損、高胰島素血癥等臨床癥狀。有報道稱，胰島素、胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor, IGF)、血中脂質(zhì)和脂蛋白含量等都可以成為BPH發(fā)病的重要因素。無論是實(shí)驗(yàn)室研究還是臨床研究都報道肥胖和胰島素抵抗在BPH的發(fā)生中起著重要的作用[2-4]。而肥胖和胰島素抵抗可導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生和引起相關(guān)的臨床癥狀，因此對于伴隨2型糖尿病的BPH的研究也就顯得尤為重要。本文總結(jié)了2型糖尿病狀態(tài)下機(jī)體代謝和激素紊亂對于BPH發(fā)病的影響。

1 BPH的病理與臨床表現(xiàn)

目前認(rèn)為，前列腺體積的增大在男性一生當(dāng)中大致分為3個階段：出生時，前列腺重量大約發(fā)育至1.5 g；到20歲時，前列腺重量大約至20 g；中老年階段，此階段的發(fā)生與雄激素的代謝紊亂有著密不可分的關(guān)系，而這個階段導(dǎo)致的前列腺體積增大和細(xì)胞數(shù)目的增多便是我們常說的BPH[5]。BPH是一個細(xì)胞數(shù)目增多而引發(fā)的真正的增生過程，其發(fā)生均源自移行帶。病理學(xué)鏡下發(fā)現(xiàn)，BPH是主要由不同數(shù)量的基質(zhì)(由膠原和平滑肌構(gòu)成)和上皮組成的結(jié)節(jié)樣生長。正因?yàn)槿绱耍R床上不同藥物對BPH的治療作用也是針對不同組織類型的增生而展開的，其中，α-腎上腺素能受體抑制劑主要針對以基質(zhì)中平滑肌成分增生為主的BPH展開；而5α-還原酶抑制劑主要針對上皮增生為主的BPH治療效果較好；而對于以膠原成分為主的增生，則尚沒有特別突出的藥物進(jìn)行治療[6]。

BPH的臨床癥狀主要可分為梗阻癥狀和刺激癥狀。前者包括尿線變細(xì)、排尿困難、尿等待、膀胱未完全排空的感覺等；后者主要是指尿急、尿頻、夜尿增多等。BPH引起梗阻的原因主要包括機(jī)械性梗阻和動力性梗阻兩個因素，機(jī)械性梗阻主要是由于前列腺體積增大而引起的，動力性因素主要是因?yàn)槠交『湍z原富于腎上腺素能神經(jīng)支配而引起。此外，其尿路刺激癥狀主要是由膀胱對出口阻力增加而繼發(fā)產(chǎn)生的，膀胱出口的梗阻可引起逼尿肌肥大、增生以及膠原的沉積等現(xiàn)象從而發(fā)生尿路的刺激癥狀。除臨床的表現(xiàn)外，患者經(jīng)直腸指診可觸及增大的平滑的增生前列腺，而尿檢、血肌酐、血PSA、上尿路造影以及膀胱造影等檢查可幫助診斷BPH的發(fā)生情況[6]。

2 BPH與2型糖尿病

2型糖尿病是常見的機(jī)體糖脂代謝紊亂引起的代謝性疾病，其發(fā)生主要伴隨著血糖、血脂的升高、糖耐量下降，高胰島素血癥，胰島素抵抗等臨床表現(xiàn)[7]。各種可能的致病因素相互作用，而不是單獨(dú)對其發(fā)病進(jìn)行影響。2型糖尿病引起的外周神經(jīng)病變，增加了BPH膀胱癥狀的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致下尿路癥狀的出現(xiàn)。此外，2型糖尿病和肥胖使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)下，而炎癥狀態(tài)也是加速BPH的重要因素[5]。經(jīng)過大規(guī)模的臨床分析，現(xiàn)已基本肯定了肥胖和2型糖尿病對BPH發(fā)生的作用，而這些代謝紊亂性疾病對BPH的影響也是近來學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)[5]。同時不可否認(rèn)，臨床上存在大量的非肥胖或2型糖尿病的BPH患者，因此在臨床診斷和治療時，應(yīng)該進(jìn)行個體化分析。

2.1 性腺激素與BPH 性腺激素對成年后前列腺細(xì)胞的增殖和分化起著極為重要的作用。現(xiàn)已明確，雄激素受體在前列腺上皮與間質(zhì)中均有著豐富的表達(dá)。而臨床調(diào)查也充分證明了雄激素過高分泌可以導(dǎo)致BPH在中老年男性患者中發(fā)生率增高。而雌激素在BPH的發(fā)病中同樣起著重要的作用，其中的17β-雌二醇是下尿道癥狀和BPH的發(fā)病因素，而且睪酮的部分活性是通過雌激素受體而發(fā)揮的。循環(huán)血液中的睪酮經(jīng)脂肪組織和尿道中的P450酶作用后，可分解為雌激素從而發(fā)揮作用。有報道稱，雄激素/雌激素比值在大量BPH患者血漿中含量顯著下降，而且在人和大鼠的膀胱中，是雌激素而不是雄激素可增高RhoA/Rho-kinase介導(dǎo)的鈣離子敏感通路，從而可能導(dǎo)致代謝相關(guān)性的BPH[5]。值得注意的是，2型糖尿病患者性激素的合成和分泌紊亂：血漿雄激素水平顯著低于正常人，雌激素水平變化與之相反，在血漿中含量顯著升高[8]。據(jù)此，有學(xué)者推斷2型糖尿病誘發(fā)BPH發(fā)生的重要原因之一可能在于雌激素的生理作用，而非雄激素對前列腺細(xì)胞的促增值效用。因此，有學(xué)者提出，限制代謝綜合征引起的雌激素活性或成為治療BPH與下尿路癥狀的重要方法[9]。但不可否認(rèn)，多種加劇BPH的因素仍然依賴雄激素的作用，如胰島素發(fā)揮其促前列腺增生作用在沒有雄激素的前提下是不能發(fā)生的。關(guān)于雌激素和雄激素對于BPH方面的研究仍需深入進(jìn)行。

2.2 胰島素信號通路對BPH的作用 2型糖尿病患者發(fā)病前體內(nèi)代謝紊亂，血糖、血脂水平明顯升高，導(dǎo)致胰島分泌胰島素來代償性地降低血糖而產(chǎn)生血漿胰島素增高。在機(jī)體失代償后，血漿胰島素持續(xù)增高，導(dǎo)致高胰島素血癥。而且2型糖尿病患者體內(nèi)的脂毒性也可進(jìn)一步加重胰島素的高水平分泌，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。研究證實(shí)，血漿中的高胰島素水平是導(dǎo)致BPH的重要因素之一。胰島素的信號通路主要分為兩條：PI3K-AKT通路和MEK-ERK1/2通路。前者主要參與代謝的調(diào)節(jié)，胰島素作用于其受體后，激活胰島素作用底物IRS-1，此后導(dǎo)致PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)和AKT的激活，磷酸化Foxo-1，而Foxo-1磷酸化后也就解除了對雄激素受體的抑制作用，從而使得雄激素受體活性增高而加強(qiáng)了前列腺的增生作用；通路MEK-ERK1/2主要參與增生信號的激活，從而直接導(dǎo)致前列腺細(xì)胞的良性增殖[3]。同樣， IGF也有類似的通路作用。此外，胰島素和IGF可能對5-α還原酶有促進(jìn)作用，而進(jìn)一步使睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮而增加雄激素本身的活性。這也可以解釋為什么胰島素對前列腺增生的作用必須通過雄激素依賴途徑才能發(fā)揮[3,10]。胰島素抵抗同樣可通過成纖維細(xì)胞生長因子-2(fibroblast growth factors，F(xiàn)GF-2)的作用，而導(dǎo)致大鼠腹側(cè)前列腺的間質(zhì)增生[11]。

2.3 PPARγ與BPH PPARγ (過氧化物酶體增殖劑激活受體γ)是屬于核表面受體家族，可對DNA的復(fù)制過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。PPARγ在多種組織中都有表達(dá)，而就脂肪組織中表達(dá)最高。PPARγ可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和調(diào)節(jié)脂質(zhì)的儲存和代謝，而且可以增加胰島素受體的敏感性，而降低2型糖尿病患者的胰島素抵抗。此外，PPARγ還是細(xì)胞增生、凋亡、分化的重要調(diào)節(jié)因子。同樣，PPARγ是MEK/ERK通路的下游信號，其通過此通路可以被磷酸化而獲得活性。而近年來有研究證明，PPARγ的激動劑匹格列酮對處于2型糖尿病胰島素抵抗情況下的大鼠的前列腺良性增生有治療作用[12]。此作用通過增強(qiáng)胰島素的敏感性和將非脂肪組織中的脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪組織中而實(shí)現(xiàn)。因此，PPARγ激動劑也作為新興的治療2型糖尿病狀況下的BPH的藥物引起了人們的極大關(guān)注。

2.4 催產(chǎn)素與前列腺 催產(chǎn)素作為神經(jīng)內(nèi)分泌因子可對全身代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，降低2型糖尿病小鼠的攝食量，改善2型糖尿病的糖脂代謝紊亂，降低胰島素抵抗[13]。催產(chǎn)素除垂體分泌外，前列腺也可分泌催產(chǎn)素且表達(dá)催產(chǎn)素受體，且其受體與雄激素結(jié)合蛋白共表達(dá)。有報道稱，催產(chǎn)素可引起前列腺平滑肌的收縮和前列腺細(xì)胞的良性增生，從而導(dǎo)致BPH的發(fā)生[14]。有趣的是催產(chǎn)素的這一作用同胰島素一樣也具有雄激素依賴性，即在沒有雄激素的情況下，不存在此促增生作用[15]。此外，前列腺的催產(chǎn)素分泌也受雌激素和雄激素水平調(diào)控[8]。因此，催產(chǎn)素對于BPH的發(fā)病也有重要影響。

2.5 炎癥因子與BPH 近十幾年來，人們越來越關(guān)注炎癥因子與前列腺疾病之間的關(guān)系。研究顯示炎癥是BPH發(fā)病的重要促進(jìn)因素。前列腺本身表達(dá)著多種免疫活性細(xì)胞(如：淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等)，它們可激活人類前列腺相關(guān)的淋巴組織，進(jìn)而激活其他免疫活性細(xì)胞，而導(dǎo)致致炎因子的釋放。這些致炎因子中，有的可以作用于抗原提呈細(xì)胞；部分可通過TRL(toll樣受體)作用于前列腺間質(zhì)而使其產(chǎn)生白介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、趨化因子10(chemotactic factor-10,CF-10)等炎癥因子，從而導(dǎo)致前列腺的炎性增生。其中IL-8是前列腺炎癥的重要標(biāo)志物，而其可直接作用于前列腺發(fā)揮其促增生作用。值得一提的是，這些炎癥因子也與低密度脂蛋白、代謝綜合征以及胰島素的過量釋放有關(guān)[5]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是極為常見的致炎因子，它是一種26 ku的跨膜蛋白，通過兩種不同的TNF受體分解為一種具有生物活性的蛋白17 ku而發(fā)揮作用；有報道稱，其對胰島素抵抗有誘導(dǎo)作用，肥胖可導(dǎo)致體內(nèi)游離脂肪酸含量增高，進(jìn)而導(dǎo)致TNF增加而降低胰島素的敏感性。炎癥因子可能是通過TRAF-2 (TNF受體相關(guān)因子-2)、ASK-1(幅移鍵控-1)、MEK-4(絲裂原活化蛋白激酶激酶-4)和AP-1 (激活子蛋白-1)等信號通路促前列腺增生[16]。同樣，也有實(shí)驗(yàn)證明IL-6的產(chǎn)生也與胰島素敏感性降低有關(guān)[17]。同時，在臨床研究中，代謝綜合征可導(dǎo)致前列腺的CD45增高[5]、炎癥評分上升等依據(jù)，也揭示了炎癥因子與BPH之間具有重要的關(guān)系。

2.6 神經(jīng)內(nèi)分泌因子與BPH 當(dāng)今，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者將研究集中在中樞與外周的相互作用方面。其中，諸多攝食調(diào)控因子在下丘腦不僅僅可調(diào)節(jié)攝食，而且也可以通過中樞與外周的神經(jīng)聯(lián)系和信號調(diào)劑來調(diào)節(jié)外周的糖脂代謝。然而，實(shí)驗(yàn)證明這些因子對于BPH的影響并不顯著，抑制攝食激素leptin(瘦素)并不可以對前列腺的良性增生進(jìn)行改善[18];而與之相對的起促進(jìn)飲食作用的ghrelin受體只是在前列腺癌中有表達(dá)而在BPH中并無顯著表達(dá)，因此也有學(xué)者提出將ghrelin作為診斷前列腺癌的分子靶向之一[19]。除此之外，仍有多種神經(jīng)攝食調(diào)節(jié)因子并未得到有效的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其與前列腺增生之間的關(guān)系，如nesfatin-1作為厭食肽2006年與日本群馬大學(xué)被發(fā)現(xiàn)，而中樞與外周血液中的nesfatin-1可對2型糖尿病的糖脂代謝都有著調(diào)節(jié)作用[20]，而且有實(shí)驗(yàn)證明了其與PPARγ之間的關(guān)系[21]?；蛟S在未來的研究中，nesfatin-1也可作為一種對BPH的調(diào)節(jié)肽登上歷史舞臺。

3 展望

2型糖尿病的代謝紊亂是造成BPH發(fā)病的重要誘因，糖尿病患者體內(nèi)的多種代謝因素，如胰島素、胰島素樣生長因子、PPARγ、性激素、炎癥因子等，均參與了此過程的發(fā)生。雖然如此，2型糖尿病與BPH的關(guān)系仍然未完全明了，在今后的研究中，仍需大量的實(shí)驗(yàn)揭示糖尿病以及肥胖的代謝紊亂與BPH發(fā)病之間的關(guān)系。

[1] JIANG M, STRAND DW, FRANCO OE, et al. PPARgamma:a molecular link between systemic metabolic disease and benign prostate hyperplasia[J]. Differentiation, 2011, 82(4-5):220-236.

[2] DE NUNZIO C, ARONSON W, FREEDLAND SJ, et al. The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases[J]. Eur Urol, 2012, 61(3):560-570.

[3] VIKRAM A, JENA G, RAMARAO P. Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia:the connection[J]. Eur J Pharmacol, 2010, 641(2-3):75-81.

[4] KIM WT, YUN SJ, CHOI YD, et al. Prostate size correlates with fasting blood glucose in non-diabetic benign prostatic hyperplasia patients with normal testosterone levels[J]. J Korean Med Sci, 2011, 26(9):1214-1218.

[5] CORONA G, VIGNOZZI L, RASTRELLI G, et al. Benign prostatic hyperplasia:a new metabolic disease of the aging male and its correlation with sexual dysfunctions[J]. Int J Endocrinol, 2014, 2014:329456.

[6] MCNICHOLAS T, MITCHELL S. Benign prostatic hyperplasia[J]. Surgery, 2006, 24(5):169-172.

[7] GIBB F W, STRACHAN M W J. Androgen deficiency and type 2 diabetes mellitus[J]. Clin Biochem,2014,47(s10-11):940-949.

[8] ASSINDER SJ, NICHOLSON HD. Effects of steroids on oxytocin secretion by the human prostate in vitro[J]. Int J Androl, 2004, 27(1):12-18.

[9] GARG M, DALELA D, DALELA D, et al. Selective estrogen receptor modulators for BPH:new factors on the ground[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2013, 16(3):226-232.

[10] VIKRAM A, JENA GB, RAMARAO P. Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats:linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia[J]. Prostate, 2010, 70(1):79-89.[11] RIBEIRO DL, PINTO ME, MAEDA SY, et al. High fat-induced obesity associated with insulin-resistance increases FGF-2 content and causes stromal hyperplasia in rat ventral prostate[J]. Cell Tissue Res, 2012, 349(2):577-588.

[12] VIKRAM A, JENA G, RAMARAO P. Pioglitazone attenuates prostatic enlargement in diet-induced insulin-resistant rats by altering lipid distribution and hyperinsulinaemia[J]. Br J Pharmacol, 2010, 161(8):1708-1721.

[13] ZHANG H, WU C, CHEN Q, et al. Treatment of obesity and diabetes using oxytocin or analogs in patients and mouse models[J]. PLoS One, 2013, 8(5):e61477.

[14] SANIGER MA, RAMIREZ-EXPOSITO MJ, DE LA CHICA S, et al. Alpha-1-adrenergic receptor blockade modifies insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) activity in rat prostate and modulates oxytocin functions[J]. Drug Metab Lett, 2011, 5(3):192-196.

[15] LEUNER B, CAPONITI JM, GOULD E. Oxytocin stimulates adult neurogenesis even under conditions of stress and elevated glucocorticoids[J]. Hippocampus, 2012, 22(4):861-868.

[16] RODRIGUEZ-BERRIGUETE G, PRIETO A, FRAILE B, et al. Relationship between IL-6/ERK and NF-kappaB:a study in normal and pathological human prostate gland[J]. Eur Cytokine Netw, 2010, 21(4):241-250.

[17] ELLINGSGAARD H, HAUSELMANN I, SCHULER B, et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells[J]. Nat Med, 2011, 17(11):1481-1489.

[18] GROSMAN H, FABRE B, LOPEZ M, et al. Complex relationship between sex hormones, insulin resistance and leptin in men with and without prostatic disease[J]. Aging Male, 2015:1-6.

[19] LU C, MCFARLAND MS, NESBITT RL, et al. Ghrelin receptor as a novel imaging target for prostatic neoplasms[J]. Prostate, 2012, 72(8):825-833.

[20] DONG J, XU H, XU H, et al. Nesfatin-1 stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase in STZ-induced type 2 diabetic mice[J]. PLoS One, 2013, 8(12):e83397.

[21] MIRZAEI K, HOSSEIN-NEZHAD A, KESHAVARZ SA, et al. Association of nesfatin-1 level with body composition, dietary intake and resting metabolic rate in obese and morbid obese subjects[J]. Diabetes Metab Syndr, 2015, 9(4):292-298.

(編輯 何宏靈)

2015-08-14

2016-04-12

王忠，教授. E-mail：zhongwang2010@sina.com

徐歡(1990-)，男(漢族)，住院醫(yī)師，碩士，研究方向：泌尿外科前列腺增生. E-mail：xuhuaneric@hotmail.com

R697.32

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.11.020