陰莖鱗癌組織學(xué)亞型與腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析

王進(jìn)有，于德新，謝棟棟，王 毅，畢良寬，張 濤，丁德茂

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽合肥 230601)

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·臨床研究·

陰莖鱗癌組織學(xué)亞型與腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析

王進(jìn)有，于德新，謝棟棟，王 毅，畢良寬，張 濤，丁德茂

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽合肥 230601)

目的 探討不同組織學(xué)亞型陰莖鱗癌和腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率的關(guān)系。方法 回顧183例行腹股溝淋巴結(jié)清掃的陰莖癌患者資料，按照WHO 2016年陰莖癌分型標(biāo)準(zhǔn)復(fù)習(xí)病理切片并重新分型，同時(shí)收集患者年齡、腫瘤分期、臨床區(qū)域淋巴結(jié)分期、脈管栓塞以及是否神經(jīng)侵犯。對(duì)可能影響腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因子進(jìn)行單因素和Logistic多因素回歸分析。結(jié)果 9例乳頭狀癌中1例(11.1%)、20例疣狀癌中1例(5.0%)出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，22例疣性癌中7例(31.8%)及63例(54.3%)經(jīng)典鱗癌被證實(shí)淋巴結(jié)受累；所有腺鱗癌、肉瘤樣癌及75%的基底細(xì)胞癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)。然而多因素分析顯示組織學(xué)亞型并非腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 結(jié)論 陰莖鱗癌不同亞型與區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，病理分型為低危險(xiǎn)組建議觀察隨訪；高危險(xiǎn)組患者最好行預(yù)防性雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)；疣性鱗癌和經(jīng)典型鱗癌患者需結(jié)合其他預(yù)測(cè)因子和臨床檢查制定合適的診療計(jì)劃。

陰莖腫瘤；組織病理學(xué)分型；分期；浸潤(rùn)深度；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

陰莖癌是一種較為少見的男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者最重要的預(yù)后因子[1-2]。目前，陰莖癌治療的關(guān)鍵在于準(zhǔn)確判斷是否存在腹股溝淋巴結(jié)受累并給予根治性治療。既往許多研究探討了臨床病理指標(biāo)與陰莖癌患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，比如腫瘤分期越高、組織學(xué)分化越差的患者發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越高[3]。其中，陰莖鱗癌組織學(xué)亞型是一個(gè)重要且有待進(jìn)一步探討的因素。本研究回顧性收集183例行腹股溝淋巴結(jié)清掃的陰莖癌患者資料，分析不同組織學(xué)亞型陰莖癌腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究的研究對(duì)象為2002年1月至2016年4月間我院行腹股溝淋巴結(jié)清掃且資料齊全的183例陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者。所有患者通過體格檢查、腹部B超和胸部CT等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。

1.2 研究方法 根據(jù)我院的診療常規(guī)，陰莖癌患者I期行原發(fā)灶切除術(shù)，II期對(duì)腹股溝觸及腫大淋巴結(jié)(cN+)的患者均行標(biāo)準(zhǔn)的腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。所有臨床淋巴結(jié)陰性(cNo)的患者均接受了預(yù)防性的腹股溝淋巴結(jié)清掃，清掃的范圍為：上界為腹股溝韌帶上2 cm，外界為縫匠肌外緣，內(nèi)界為長(zhǎng)收肌內(nèi)緣，下界為股三角尖端，該范圍內(nèi)的深淺腹股溝淋巴結(jié)均被完整切除[4]。按照WHO 2016年陰莖癌分型標(biāo)準(zhǔn)復(fù)習(xí)病理切片后，對(duì)原發(fā)灶重新分型[5]。所有腫瘤均依據(jù)2009年的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分期，收集的其他臨床病理學(xué)信息包括患者年齡、腫瘤分期、臨床區(qū)域淋巴結(jié)分期、脈管栓塞以及是否神經(jīng)侵犯。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將年齡按<40歲，40～60歲和>60歲分為3組[6]，腫瘤分期以T2為節(jié)點(diǎn)分為兩組，并采用多因素Logistic回歸模型分析變量與腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及單因素分析 本組183例患者的中位年齡為53歲(20～84歲)，116例(63.4%)患者病理亞型為經(jīng)典鱗癌，其他亞型包括乳頭狀癌、疣狀癌、疣性癌、基底細(xì)胞癌以及較為少見的腺鱗癌和肉瘤樣癌。術(shù)前57例患者可觸及腫大淋巴結(jié)，術(shù)后85例患者腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。9例乳頭狀癌中1例(11.1%)、20例疣狀癌中1例(5.0%)出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；22例疣性癌中7例(31.8%)及63例(54.3%)經(jīng)典鱗癌被證實(shí)淋巴結(jié)受累；所有腺鱗癌、肉瘤樣癌及75%的基底細(xì)胞癌患者術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)。若按不同組織學(xué)亞型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)將患者分成3組，其中低危組包括乳頭狀癌和疣狀癌，中危組包括疣性癌和經(jīng)典鱗癌，其余歸入高危組，3組間比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)。其他因子除年齡(P=0.831)和神經(jīng)侵犯(P=0.848)外，腫瘤分期(P<0.000)、臨床淋巴結(jié)分期(P=0.001)、脈管栓塞(P=0.008)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 多因素分析 多因素分析顯示，中危組和高危組患者出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別是低危組患者的1.57和3.96倍，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤分期(HR:4.24，P=0.013)、臨床淋巴結(jié)分期(HR:24.43，P=0.000)及原發(fā)灶脈管栓塞(HR:8.66，P=0.009)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 本組患者臨床病理學(xué)特征分布及其對(duì)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素影響

[例(%)]

表2 影響陰莖癌腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

項(xiàng)目HR(95%CI)P值腫瘤分期(≥T2vs.

3 討 論

陰莖鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率極低，2000年我國(guó)發(fā)病率為0.9/10萬。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是陰莖癌的主要播散方式，區(qū)域淋巴結(jié)受累與患者的預(yù)后密切相關(guān)。目前，陰莖癌治療的關(guān)鍵在于準(zhǔn)確判斷是否存在腹股溝淋巴結(jié)受累并給予根治性治療。既往文獻(xiàn)研究了大量能預(yù)測(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床、病理及分子學(xué)指標(biāo)，然而原發(fā)腫瘤的組織學(xué)亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性有待進(jìn)一步明確[1-3,7]。

根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，陰莖鱗癌可分為疣狀癌、基底樣鱗癌、疣性癌、乳頭樣癌、肉瘤樣癌、混合型癌等特殊亞型，無特殊表現(xiàn)者歸為經(jīng)典型鱗癌[5]。本組183例患者中116例為經(jīng)典型鱗癌，其余者歸入特殊亞型，不同亞型的鱗癌其鏡下特征及生物學(xué)行為大相徑庭。疣狀癌是一種少見的陰莖惡性腫瘤，僅占陰莖癌的7%，大體呈外生型乳頭狀，可表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)鵝卵石樣外觀或呈乳頭狀長(zhǎng)條釘樣突起。疣狀癌生長(zhǎng)表淺，極少穿透固有膜或海綿體，顯微鏡下腫瘤細(xì)胞分化好，異形性小，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核染色質(zhì)變粗，可見核仁。細(xì)胞多呈現(xiàn)過度鱗化，腫瘤與間質(zhì)之間存在廣泛的接觸面[8]。該型以局部侵襲性生長(zhǎng)為主，很少發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本組患者中疣狀癌僅占10.9%，其中1例(5.0%)患者出現(xiàn)腹股溝轉(zhuǎn)移。GUIMARAES等[9]回顧375例陰莖癌，僅25例為疣狀癌且無1例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

乳頭狀癌是一種低級(jí)別的疣狀腫瘤，腫瘤大體呈外生性，大而不規(guī)則，鏡下為分化良好的乳頭狀鱗癌，呈過度角化和多發(fā)性乳頭瘤樣改變。乳頭狀癌生長(zhǎng)緩慢，本組9例患者中僅1例發(fā)生淋巴結(jié)受累，GUIMARAES等[9-10]研究顯示11%的乳頭狀癌患者出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移。

陰莖疣性鱗癌鏡下主要表現(xiàn)為呈乳頭狀生長(zhǎng)的腫瘤，最顯著的特點(diǎn)是有大量腫瘤性非典型性凹空細(xì)胞，癌細(xì)胞核仁大，染色質(zhì)濃集，并見雙核細(xì)胞。此類型癌是一種生長(zhǎng)緩慢的、低-中度惡性的HPV相關(guān)性疣樣腫瘤。CUBILLA等[11]報(bào)道，疣性鱗癌可浸潤(rùn)深層的海綿體組織并發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本組資料顯示疣性鱗癌為22例，其中7例(31.8%)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

經(jīng)典鱗狀細(xì)胞癌占所有陰莖癌的50%～69%。經(jīng)典型鱗癌的生物學(xué)行為從低分級(jí)到高分級(jí)有明顯的變化，一般分級(jí)低者浸潤(rùn)較淺，分級(jí)高者浸潤(rùn)較深[12]。本組患者經(jīng)典鱗癌占63.4%，其中54.3%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

腺鱗癌較少見，來源于具有粘液腺分化的鱗狀上皮細(xì)胞，大多原發(fā)于龜頭，常為巨大瘤體，浸潤(rùn)深度多達(dá)陰莖海綿體。其出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，本組患者中2例均出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，GUIMARAES等[9]研究50%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。另一種少見亞型為肉瘤樣癌，以梭形細(xì)胞為主的浸潤(rùn)性腫瘤，占所有陰莖癌的1%～4%，局部轉(zhuǎn)移率高達(dá)85%，病死率也較高。一項(xiàng)5例肉瘤樣癌病例的研究中，80%的患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[13]，本組患者中2例有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

陰莖基底樣鱗癌分級(jí)高、分化極差、常浸潤(rùn)深層組織甚至尿道海綿體，鏡下特征性表現(xiàn)為：腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)廣泛、呈灶狀分布、癌巢中央常有粉刺樣壞死，周邊呈柵欄狀排列，癌細(xì)胞核濃染、胞質(zhì)稀少、核分裂像多見。生物學(xué)行為以浸潤(rùn)性生長(zhǎng)為主，區(qū)域性淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見。本組12例患者中75%發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。GUIMARAES等[9]研究也顯示50%的基地樣癌患者出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移。

本研究中單因素分析顯示陰莖鱗癌原發(fā)灶的病理分型與區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間關(guān)系密切。若按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)將患者分成3組，其中低危組包括乳頭狀癌和疣狀癌，中危組包括疣性癌和經(jīng)典鱗癌，其余歸入高危組，3組間比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)。這也同既往的研究結(jié)果相符。多因素分析顯示腫瘤分期、臨床淋巴結(jié)分期及脈管栓塞均為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而病理亞型卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡艿脑蛑话ú±龜?shù)較少。另外我們發(fā)現(xiàn)，病理亞型高危組的患者腫瘤分期多為T3或T2期，且多可觸及腹股溝腫大淋巴結(jié)，而低危組患者腫瘤分期多為Ta或者T1期。即腫瘤分期與病理分型危險(xiǎn)性存在一定的線性關(guān)系，且前者的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高于后者。雖然多因素分析中病理分型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有研究表明不同的鱗癌組織學(xué)亞型與局部或全身播散的幾率具有相關(guān)性[14]。

總之，單因素分析顯示陰莖鱗癌不同亞型與區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。病理分型為低危險(xiǎn)組包括乳頭狀癌和疣狀癌建議選擇觀察隨訪；高危險(xiǎn)組如腺鱗癌、肉瘤樣癌及基底細(xì)胞癌患者最好行預(yù)防性雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)；疣性鱗癌和經(jīng)典型鱗癌患者需結(jié)合其他預(yù)測(cè)因子和臨床檢查制定合適的診療計(jì)劃。

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(編輯 王 瑋)

The relationship between histopathological classification and probability of inguinal lymph node metastases in penile cancer

WANG Jin-you, YU De-xin, XIE Dong-dong, WANG Yi, BI Liang-kuan, ZHANG Tao, DING De-mao

(Department of Urology, the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230601, China)

Objective To investigate the relationship between histopathological classification and the probability of inguinal lymph node metastases (LNM) in patients with penile cancer. Methods Clinical data of 183 patients who underwent inguinal lymph node dissection for penile cancer were retrospectively assessed. Primary lesions were re-evaluated according to the 2016 WHO histopathological clissification. The clinicopathological factors in the medical records were retrieved, including age, pathological T stage, clinical stage, lymphovascular invasion and so on. A multivariate Cox proportional hazards model was used to explore the risk factors of inguinal lymph node metastases. Results LNM occurred in 1 (11.1%) of 9 cases of papillary carcinoma and in 1 (5.0%) of 20 cases of verrucous carcinoma. Seven (31.8%) of 22 cases of condylomatous warty carcinoma and 63 (54.3%) cases of typical squamous cell carcinoma developed LNM. All sarcomatoid andadenousquamous carcinomas and 75% of basaloid carcinoma cases developed LNM. The difierences among these groups were significant (P<0.000). However, in multivariate analysis, the histological subtypes were not significantly associated with LNM. Conclusions The histopathological classification was significant predictor for LNM in univariate analysis, and it can be used to guide clinical practise. Follow-up observation is recommended for the low risk group, and prophylactic inguinal lymphadenectomy is recommended for the high-risk group, while the intermediate group requires a combination of other predictors to work out a plan.

penile neoplasm; histopathological classification; lymph node metastases

2016-08-18

2016-09-03

安徽省自然科學(xué)基金(No. 1608085QH173)

于德新，教授，主任醫(yī)師.E-mail：yudx_urology@126.com

王進(jìn)有(1985-)，男(漢族)，主治醫(yī)師，博士.研究方向：泌尿系腫瘤外科.E-mail：jinyouwang@126.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.11.004